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20/11/2019 Riesgo: de la enfermedad a la exposición | Epidemiología clínica: Lo esencial, 5e | Educación médica | Biblioteca de salud

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Capítulo 6: Riesgo: de la enfermedad a la exposición


Palabras clave


“…tomar dos grupos que se presume son representativos de personas que tienen y no tienen la enfermedad y determinar el
porcentaje de cada grupo que tiene la característica…. Esto no produce una tasa real, sino más bien lo que normalmente se conoce como
frecuencia relativa”.

—Jerome Corneld
1952

Periodo de latencia

Estudio de casos y controles

Control

Estudio de casos y controles de base poblacional.

Estudio de casos y controles anidado

Pareo

Paraguas a juego

superación

Sesgo de recuerdo

Razón de probabilidades

Riesgo relativo estimado

Odds ratio de prevalencia

Odds ratio bruto

Razón de probabilidades ajustada

Curva epidémica

Introducción

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Los estudios de cohortes son una forma maravillosamente lógica y directa de estudiar el riesgo, pero tienen limitaciones prácticas.
La mayoría de las enfermedades crónicas tardan mucho en desarrollarse. El período de latencia, el período de tiempo entre la exposición.
a un factor de riesgo y la expresión de sus efectos patológicos, se mide en décadas para la mayoría de las enfermedades crónicas.
enfermedades. Por ejemplo, fumar precede en 20 años a las enfermedades coronarias, el cáncer de pulmón y la bronquitis crónica.
años o más, y la osteoporosis con fracturas ocurre en los ancianos debido a los patrones de dieta y ejercicio.
durante toda la vida. Además, relativamente pocas personas en una cohorte desarrollan el resultado de interés, aunque sea
necesario medir la exposición y realizar un seguimiento de todos los miembros de la cohorte. El resultado es que la cohorte
Los estudios de riesgo requieren mucho tiempo y esfuerzo, por no hablar de dinero, para obtener una respuesta. La ineficiencia es
especialmente limitante para enfermedades muy raras.

Algunas de estas limitaciones pueden superarse mediante modificaciones de los métodos de cohorte, como la cohorte retrospectiva.
o diseños de cohortes de casos, descritos en el capítulo anterior. Este capítulo describe otra forma de estudiar
la relación entre un factor de riesgo potencial (o protector) y una enfermedad de manera más eficiente: casos y controles
estudios. Este enfoque tiene dos ventajas principales sobre los estudios de cohortes. Primero, evita la necesidad de recolectar
datos sobre un gran número de personas, la mayoría de las cuales no contraen la enfermedad y, por lo tanto, contribuyen poco a los resultados.
En segundo lugar, es más rápido porque no es necesario esperar desde la medición de la exposición hasta que se produzcan los efectos.

Pero la eficiencia y la puntualidad tienen un costo: gestionar los prejuicios es una tarea más difícil y a veces incierta.
en estudios de casos y controles. Además, estos estudios producen sólo una estimación del riesgo relativo y ningún riesgo directo.
información sobre otras medidas del efecto, como el riesgo absoluto, el riesgo atribuible y los riesgos poblacionales, todos

descrito en el Capítulo 5.

Las respectivas ventajas y desventajas de los estudios de cohortes y de casos y controles se resumen en la Tabla
6.1.

TABLA 6.1.
Resumen de las características de los estudios de cohortes y de casos y controles

Estudio de cohorte Estudio de casos y controles

Comienza con una cohorte definida Comienza con casos y controles muestreados.

Exposición medida en miembros de la cohorte Exposición medida en casos y controles,


a veces después de los resultados

Los casos surgen en la cohorte durante el seguimiento. La exposición ocurre antes de que las muestras se conviertan en casos y
control S

Incidencia medida para expuestos y no expuestos Exposición medida para casos y controles
miembros de la cohorte

Puede calcular valores absolutos, relativos, atribuibles y Se puede estimar el riesgo relativo pero no hay información.
la población corre riesgos directamente sobre incidencia

A pesar de los inconvenientes de los estudios de casos y controles, el equilibrio entre solidez científica y viabilidad es difícil.
muchas veces vale la pena. De hecho, los estudios de casos y controles son indispensables para estudiar el riesgo de enfermedades muy poco comunes.

enfermedades, como se muestra en el siguiente ejemplo.

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Ejemplo
A mediados de la década de 2000, los médicos comenzaron a informar casos de una forma inusual de fractura femoral en mujeres. Se
sospechaba de los bifosfonatos, medicamentos que se toman para prevenir la osteoporosis, porque se habían introducido en las décadas
anteriores y actúan reduciendo la remodelación ósea. Las series de casos informaron una asociación entre los bifosfonatos y las fracturas
atípicas, pero las mujeres en estos estudios tomaron otros medicamentos y tenían otras enfermedades que también podrían haber estado
relacionadas con su riesgo de fracturas. Para proporcionar una respuesta más definitiva sobre si los bifosfonatos estaban asociados de
forma independiente con las fracturas atípicas, investigadores en Suecia realizaron un estudio de casos y controles 1. A partir del Registro
Nacional Sueco de Pacientes, identificaron a las 59 mujeres de 55 años o más con fracturas femorales atípicas en 2008. También identificaron
263 controles, mujeres en el mismo registro que habían tenido fracturas femorales ordinarias (para compararlas según la vulnerabilidad subyacente a las fractu
Se registraron otras variables que podrían estar relacionadas tanto con el uso de bifosfonatos como con las fracturas atípicas, incluida la
edad, el uso de fármacos modificadores óseos como corticosteroides o estrógenos, y enfermedades como la osteoporosis y fracturas
previas. Después de tener en cuenta estos otros factores, las mujeres que tomaban bifosfonatos tenían 33 veces más probabilidades de
desarrollar fracturas atípicas.

Al agregar un grupo de comparación y tener en cuenta otras variables que podrían estar relacionadas con el uso de bifosfonatos y las
fracturas atípicas, los investigadores pudieron inferir que los bifosfonatos podrían ser una causa de fracturas atípicas mucho más allá de lo que
era posible solo con series de casos.

Este capítulo, el tercero sobre el riesgo, se titula “De la enfermedad a la exposición” porque los estudios de casos y controles implican mirar
hacia atrás, desde la enfermedad hasta la exposición, en contraste con los estudios de cohortes, que miran hacia adelante, desde la exposición
a la enfermedad.

Estudios de casos y controles

El diseño básico de un estudio de casos y controles se diagrama en la Figura 6.1. Se seleccionan dos muestras: pacientes que han
desarrollado la enfermedad en cuestión y un grupo similar de personas que no han desarrollado la enfermedad. Luego, los
investigadores retroceden en el tiempo para medir la frecuencia de exposición a un posible factor de riesgo en los dos grupos. Los datos
resultantes se pueden utilizar para estimar el riesgo relativo de enfermedad relacionada con un factor de riesgo.

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FIGURA 6.1.
Diseño de estudios de casos y controles.

Ejemplo

Las lesiones en la cabeza son relativamente comunes entre los esquiadores alpinos y practicantes de snowboard. Parece plausible que los cascos
prevengan estas lesiones, pero los críticos señalan que los cascos también podrían aumentar las lesiones en la cabeza al reducir el campo de
visión, perjudicar la audición y dar a los atletas una falsa sensación de seguridad. Para obtener pruebas más definitivas de los efectos reales de los
cascos, investigadores en Noruega realizaron un estudio de casos y controles (Fig. 6.2) 2. Los casos y controles se eligieron entre visitantes de ocho
importantes estaciones de esquí alpino noruego durante la temporada de invierno de 2002. Los casos fueron 578 personas con lesiones en la cabeza
reportadas por la patrulla de esquí. Los controles fueron una muestra de personas que esperaban en la fila al pie del remonte principal en cada una
de las ocho estaciones. Tanto para los casos como para los controles, los investigadores registraron otros factores que podrían confundir la relación
entre el uso del casco y las lesiones en la cabeza, incluida la edad, el sexo, la nacionalidad, el tipo de equipo, la asistencia previa a una escuela de
esquí, el equipo alquilado o propio y la capacidad para esquiar. Después de tener en cuenta los factores de confusión, el uso del casco se asoció con
una reducción del 60 % en el riesgo de lesión en la cabeza.

FIGURA 6.2.
Un estudio de casos y controles sobre el uso de casco y las lesiones en la cabeza entre esquiadores y practicantes de snowboard.

(Resumen de Sulheim S, Holme I, Ekeland A, et al. Uso del casco y riesgo de lesiones en la cabeza en esquiadores alpinos y practicantes de GENTE
snowboard. 2006; 295: 919–924).

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La palabra control también aparece en otras situaciones. Se utiliza en estudios experimentales para referirse a personas,
animales o materiales biológicos que no hayan estado expuestos a la intervención del estudio. En diagnostico
En los laboratorios, los “controles” se refieren a muestras que tienen una cantidad conocida del material que se está analizando. Como un
El verbo control se utiliza para describir el proceso de tener en cuenta, neutralizar o restar los efectos de
variables ajenas a la pregunta principal de investigación. Aquí, el término se utiliza en el contexto de estudios de casos y controles para referirse a
personas que no tienen la enfermedad o el resultado en estudio.

Diseño de estudios de casos y controles

La validez de los estudios de casos y controles depende del cuidado con el que se seleccionan los casos y los controles, de cómo
cómo se mide la exposición y hasta qué punto se controlan por completo las variables potencialmente confusas.

Seleccionar casos

Los casos en la investigación de casos y controles deben ser casos nuevos (incidentes), no casos existentes (prevalentes). El

Las razones se basan en los conceptos discutidos en el Capítulo. 2. La prevalencia de una enfermedad en un momento dado es

una función tanto de la incidencia como de la duración de esa enfermedad. La duración, a su vez, está determinada por el tipo de cambio
qué pacientes abandonan el estado de la enfermedad (debido a la recuperación o la muerte) o persisten en él (debido a una lenta
curso o paliación exitosa). De estas relaciones se deduce que los factores de riesgo de enfermedades prevalentes pueden
ser factores de riesgo por incidencia, duración o ambos; las contribuciones relativas de los dos no se pueden determinar.

Por ejemplo, si se estudiaran los casos prevalentes, una exposición que provocara una forma rápidamente letal de la enfermedad
daría como resultado un menor número de casos expuestos, lo que reduciría el riesgo relativo y, por lo tanto, sugeriría que la exposición
es menos dañino de lo que realmente es o incluso que es protector.

En el mejor de los casos, un estudio de casos y controles debería incluir todos los casos o una muestra representativa de todos los casos que surjan en
una población definida. Por ejemplo, el estudio sobre bifosfonatos incluyó a todos los residentes de Suecia en 2008 y
Los cascos estudian a todos los esquiadores y practicantes de snowboard en ocho estaciones importantes de Noruega (que representan el 55% de todas las actividades de esquí).

corre en el país).

Algunos estudios de casos y controles, especialmente los más antiguos, han identificado casos en hospitales y centros de referencia.
donde es más probable encontrar enfermedades poco comunes. Esta forma de elegir los casos es conveniente, pero
plantea problemas de validez. Estos centros pueden atraer casos particularmente graves o atípicos o aquellos con
exposiciones inusuales: la muestra equivocada si la pregunta de investigación subyacente en los estudios de casos y controles es sobre
ocurrencias ordinarias de enfermedades y exposiciones.

Además, en esta situación es difícil confiar en que los controles, independientemente de cómo se elijan, sean realmente similares a los
casos en todas las formas distintas a la exposición, lo cual es fundamental para la validez de este tipo de estudio (consulte la sección Selección
sección de controles). Afortunadamente, rara vez es necesario correr este riesgo científico porque hay muchos
bases de datos que hacen posible un verdadero muestreo poblacional.

Independientemente de cómo se identifiquen los casos, debería ser posible que tanto ellos como los controles estén expuestos a la
factor de riesgo y experimentar el resultado. Por ejemplo, en un estudio de casos y controles sobre ejercicio y cambios repentinos
muerte, casos y control tendrían que ser igualmente capaces de ejercer (si así lo desean) para ser elegibles.

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No hace falta decir que el diagnóstico debe confirmarse rigurosamente en los casos (y excluirse en los controles),
y los criterios se hacen explícitos. En el estudio de bifosfonatos, los investigadores acordaron criterios explícitos para
fracturas atípicas del fémur y revisó todas las radiografías, no solo los informes de ellas, para clasificar las fracturas.
tipo. Luego, un investigador revisó una muestra aleatoria de radiografías por segunda vez sin saberlo.
cómo se había clasificado cada uno, y había total acuerdo entre el original y el segundo
clasificaciones.

Seleccionar controles

Sobre todo, la validez de los estudios de casos y controles depende de la comparabilidad de los casos y los controles. Ser
comparables, los casos y los controles deben ser miembros de la misma población base y tener la misma
oportunidad de quedar expuesto. El mejor enfoque para cumplir con estos requisitos es garantizar que los controles
son una muestra aleatoria de todos los no casos en la misma población o cohorte que produjo los casos.

El enfoque poblacional

Los estudios en los que los casos y controles son una muestra completa o aleatoria de una población definida se denominan
estudios de casos y controles basados en la población. En la práctica, la mayoría de estas poblaciones son dinámicas, es decir,

Cambia continuamente, con personas entrando y saliendo de la población, como se describe en el Capítulo 2. [3]. Este

podría sesgar el resultado, especialmente si los casos y controles se muestrean durante un largo período de tiempo y la exposición es
cambiando rápidamente durante este tiempo. Esta preocupación puede disiparse si hay evidencia de que la población
De hecho, la rotación es tan pequeña que tiene poco efecto en los resultados del estudio o si los casos y los controles se emparejan en
tiempo calendario, es decir, los controles se seleccionan en la misma fecha que el inicio de la enfermedad en los casos.

El enfoque de cohorte

Otra forma de garantizar que los casos y los controles sean comparables es extraerlos de la misma cohorte. En
En esta situación, se dice que el estudio es un estudio de casos y controles anidado (está “anidado” en la cohorte).

En la era de las grandes bases de datos y las computadoras potentes, ¿por qué no analizar los datos de cohortes simplemente como un estudio de cohortes?

en lugar de un estudio de casos y controles? Después de todo, la ineficiencia de incluir a muchos miembros expuestos del
cohorte, aunque pocos de ellos experimentarán el resultado, podrían superarse con la potencia informática. El
La razón habitual para los análisis de casos y controles de datos de cohortes es que algunas de las variables del estudio, especialmente algunas
covariables, pueden no estar disponibles en la base de datos de cohortes y, por lo tanto, deben recopilarse de otras
fuentes para cada paciente en el estudio. Obtener la información faltante de los registros médicos,
Los cuestionarios, los análisis genéticos y la vinculación a otras bases de datos pueden resultar muy costosos y llevar mucho tiempo.
Por lo tanto, existe una ventaja práctica en tener que reunir esta información sólo para los casos
y una muestra de no casos en la cohorte, no todos los miembros de la cohorte.

Con los estudios de casos y controles anidados, existe la oportunidad de obtener medidas crudas de incidencia de
un análisis de cohorte y una estimación sólida del riesgo relativo, que tiene en cuenta un rico conjunto de covariables, desde
un análisis de casos y controles. Con esta información se tiene el conjunto completo de riesgos descritos en el Capítulo 5—absoluto
riesgo para personas expuestas y no expuestas, riesgo relativo, riesgo atribuible y riesgos poblacionales.

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El ejemplo de los bisfosfonatos ilustra las ventajas de la cohorte complementaria y el control de casos.
análisis. Un análisis de cohorte, teniendo en cuenta sólo la edad, mostró que el aumento del riesgo absoluto de
las fracturas atípicas relacionadas con el uso de bifosfonatos fue de cinco casos por 10.000 pacientes­año. Conjunto de datos
sobre covariables se realizó mediante enlaces a otras bases de datos y presumiblemente requirió demasiados recursos para ser utilizado.
realizado en toda la muestra nacional. Con estos datos de casos y controles, una estimación mucho más creíble
del riesgo relativo fue posible en el análisis de casos y controles. La estimación del riesgo relativo de 33 del análisis de casos y controles fue
consistente con el riesgo relativo bruto del análisis de cohorte (sin tener en cuenta
posibles factores de confusión distintos de la edad), que fue 47. Debido a los dos análisis, tanto de cohorte como de casos y controles, los
autores pudieron señalar que el riesgo relativo de fractura atípica era grande pero el riesgo absoluto
Era pequeño.

Controles hospitalarios y comunitarios

Si no es posible realizar un muestreo basado en poblaciones o cohortes, una opción alternativa es seleccionar los controles de tal manera
que la selección parece producir controles que son comparables a los casos. Por ejemplo, si los casos son
seleccionados de una sala de hospital, los controles podrían seleccionarse de pacientes con diferentes enfermedades,
aparentemente sin relación con la exposición y la enfermedad de interés, en el mismo hospital. Como se señaló anteriormente, para
Para la mayoría de los factores de riesgo y enfermedades, los estudios de casos y controles en entornos de atención médica son más falibles que
el muestreo basado en poblaciones o cohortes porque los pacientes hospitalizados suelen ser una muestra sesgada de todas las personas en el
comunidad, las personas a quienes se deben aplicar los resultados.

Otro enfoque es obtener controles de la comunidad atendida por el hospital. Sin embargo, muchos hospitales
no atraer pacientes exclusivamente de la comunidad circundante; algunas personas en la comunidad van a otras
hospitales, y algunas personas en otras comunidades dejan pasar el hospital de su propio vecindario para ir al estudio.
hospital. Como resultado, los casos y los controles pueden ser sistemáticamente diferentes de maneras que distorsionan la relación exposición­
enfermedad.

Múltiples grupos de control

Si ninguno de los grupos de control disponibles parece ideal, se puede ver cómo la elección de los controles afecta los resultados al
seleccionar varios grupos de control con fortalezas y debilidades científicas aparentemente complementarias.
Estimaciones similares del riesgo relativo obtenidas utilizando diferentes grupos de control son evidencia contra el sesgo porque
Es poco probable que los mismos sesgos afecten a grupos que de otro modo serían diferentes en la misma dirección y en el mismo sentido.
misma medida. Si las estimaciones de los riesgos relativos son diferentes, es una señal de que uno o más están sesgados y el
Es necesario investigar las razones.

Ejemplo

En el ejemplo 2 de cascos y lesiones en la cabeza, el grupo de control principal estaba formado por personas ilesas que esquiaban o practicaban snowboard en la pista.

mismas colinas en los mismos días, pero uno podría imaginar desventajas de estos controles, como que no tienen similares

comportamiento de riesgo a los casos. Para examinar el efecto de la elección del grupo de control sobre los resultados, los investigadores repitieron el

analiza con un grupo de control diferente: esquiadores con otras lesiones. El riesgo relativo estimado fue similar: una reducción

en riesgo del 55% en lugar del 60% con el grupo de control original, lo que sugiere que la elección del grupo de control no

afectar sustancialmente los resultados.

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Múltiples controles por caso

No se debe confundir tener varios grupos de control por grupo de casos con tener varios controles para cada caso. Si el número
de casos es limitado, como suele ocurrir con las enfermedades raras, el estudio puede aportar más información si hay
más de un control por caso. Más controles producen una ganancia en la capacidad de detectar un aumento o una disminución del
riesgo, si existe, una propiedad de un estudio llamada "poder estadístico" (ver Capítulo 11). En la práctica, la ganancia vale la pena
hasta aproximadamente tres o cuatro controles por caso, después de lo cual se gana poco al incluir aún más controles.

Pareo
Si algunas características parecen estar especialmente relacionadas con la exposición o la enfermedad, de modo que uno quisiera
estar seguro de que ocurren de manera similar en los casos y los controles, se pueden comparar. Con el emparejamiento, para
cada caso con un conjunto de características, el estudio incluye uno o más controles que poseen las mismas características.
Los investigadores suelen emparejar por edad y sexo, porque a menudo están fuertemente relacionados tanto con la exposición
como con la enfermedad, pero el emparejamiento puede extenderse más allá de estas características demográficas (por
ejemplo, el perfil de riesgo o la gravedad de la enfermedad) cuando se sabe que otros factores están fuertemente asociados con
una exposición. o resultado. El emparejamiento aumenta la información útil que se puede obtener de un conjunto de casos y
controles al reducir las diferencias entre grupos en determinantes de enfermedad distintos del que se está considerando,
permitiendo así una medida de asociación más potente (sensible).

A veces, los casos y los controles se hacen comparables mediante el emparejamiento general, el emparejamiento en una variable
como el hospital o la comunidad que es un sustituto de muchas otras variables que podrían confundir la relación exposición­
enfermedad y que serían difíciles de medir una a la vez, si eso fuera así. eran posibles en absoluto. Ejemplos de variables
que podrían incluirse bajo un mismo paraguas incluyen la desventaja social relacionada con los ingresos, la educación,
la raza y el origen étnico; propensión a buscar atención médica o seguir consejos médicos; y patrones locales de atención de salud.

El emparejamiento puede ser exagerado, sesgando los resultados de los estudios. Puede ocurrir un exceso de
coincidencia si los investigadores coinciden en variables tan estrechamente relacionadas con la exposición que las tasas de
exposición en los casos y los controles se vuelven más similares que en la población. El resultado es acercar la estimación
observada del riesgo relativo a 1 (sin efecto). Hay muchas razones por las que la variable coincidente podría estar relacionada
con la exposición. Puede ser parte de la cadena de eventos que conducen a la exposición a la enfermedad. Otras variables pueden
estar muy relacionadas entre sí porque tienen causas fundamentales similares; La educación, los ingresos, la raza y el origen
étnico tienden a estar relacionados entre sí, por lo que si uno coincide, oscurecerá los efectos de los demás. La comparación
de enfermedades con el mismo tratamiento daría como resultado una coincidencia excesiva en los estudios sobre los efectos de
ese tratamiento. Por ejemplo, en un estudio sobre medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e insuficiencia renal, si los
casos y los controles se emparejaran por la presencia de síntomas artríticos, que comúnmente se tratan con AINE, los pares
emparejados tendrían una historia artificialmente similar de Uso de AINE.

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Una desventaja del emparejamiento es que una vez que se empareja una variable y, por lo tanto, se hace similar en casos y
controles, ya no es posible aprender cómo afecta la relación exposición­enfermedad. Además, en muchos estudios no es posible
encontrar controles coincidentes para más que unas pocas características de los casos. Esto puede superarse, hasta cierto punto,
si el número de controles potenciales es enorme o si se relajan los criterios de emparejamiento (por ejemplo, emparejando la edad
dentro de un rango de cinco años en lugar del mismo año). En resumen, el emparejamiento es una forma útil de controlar los factores
de confusión, pero puede limitar las preguntas que se pueden formular en el estudio y causar sesgos en lugar de eliminarlos.

Medición de la exposición

La validez de los estudios de casos y controles también depende de evitar clasificaciones erróneas al medir la exposición.
El enfoque más seguro es depender de registros completos y precisos que se recopilaron antes de que se desarrollara la
enfermedad. Los ejemplos incluyen registros de farmacia para estudios de riesgos de medicamentos recetados, registros quirúrgicos
para estudios de complicaciones quirúrgicas y muestras de sangre almacenadas para estudios de riesgos relacionados con
anomalías biomoleculares. Con tales registros, el conocimiento del estado de la enfermedad no puede sesgar la notificación de la exposición.

Sin embargo, muchas exposiciones importantes sólo pueden medirse preguntando a los casos y controles o a sus representantes
sobre ellas. Entre ellos se encuentran el ejercicio, la dieta y el uso de drogas recreativas y de venta libre. El siguiente ejemplo ilustra
cómo los investigadores pueden “endurecer” datos de entrevistas que son inherentemente vulnerables al sesgo.

Ejemplo
¿Cuáles son los factores de riesgo de suicidio en China? Los investigadores estudiaron a 519 personas que se habían suicidado y a
536 personas que habían muerto por otras lesiones 4. Ambos grupos procedían de 23 lugares geográficamente representativos de China.
La exposición se midió mediante entrevistas con familiares y asociados cercanos. Los autores señalaron que, al igual que con otros estudios
que dependían de una "autopsia psicológica" para medir la exposición, "los entrevistadores conocían la causa de la muerte del fallecido
(suicidio u otra lesión), por lo que no pudimos eliminar por completo el posible sesgo del entrevistador".
Continuaron explicando que “trataron de mantener este sesgo al mínimo utilizando el mismo programa de entrevistas para casos y
controles, empleando medidas objetivas de factores de riesgo potenciales, obteniendo evidencia independiente de dos fuentes
(familiares y asociados cercanos) y dando una amplia formación a los entrevistadores”. También eligieron controles que murieron a causa de
lesiones para que coincidieran con una característica importante que podría afectar las respuestas en la entrevista: la muerte reciente de
un familiar o asociado.

El estudio identificó ocho predictores de suicidio: puntuación alta de síntomas de depresión, intento de suicidio previo, estrés agudo justo
antes de la muerte, baja calidad de vida, estrés crónico elevado, conflicto interpersonal severo en los 2 días previos a la muerte, un
pariente consanguíneo con conducta suicida previa. y un amigo o asociado con conducta suicida previa.

Cuando se pide a los casos y controles que recuerden sus exposiciones anteriores, puede producirse sesgo por varias razones.
Los casos, que saben que tienen la enfermedad en estudio, pueden tener más probabilidades de recordar si estuvieron expuestos,
un problema llamado sesgo de recuerdo. Por ejemplo, es más probable que los padres de un niño con síndrome de Reyes
(una encefalopatía) recuerden el uso de aspirina después de esfuerzos generalizados para concienciar a los padres sobre una asociación
entre el uso de aspirina y el síndrome de Reyes en niños febriles. Un hombre con cáncer de próstata podría tener más probabilidades
de informar sobre una vasectomía previa después de que aparecieran en las noticias historias sobre una asociación. Con toda la publicidad
que rodea los posibles riesgos de diversas exposiciones ambientales y a medicamentos, es muy posible que las víctimas de
enfermedades recuerden sus exposiciones con más frecuencia que las personas sin la enfermedad.

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Los investigadores pueden limitar el sesgo de recuerdo al no decirles a los pacientes el propósito específico del estudio.
No sería ético no informar a los participantes en una investigación sobre la naturaleza general de la pregunta del estudio, pero
proporcionar información detallada sobre preguntas e hipótesis específicas podría sesgar la información resultante hasta el punto
de cometer otra violación de la ética: involucrar a los sujetos en un proyecto de investigación defectuoso. .

Es más probable que los médicos pregunten sobre una exposición y registren esa información en el expediente médico en los casos
que en los controles si ya se sospecha que la exposición es una causa. Por lo tanto, es más probable que un médico registre los
antecedentes familiares de cáncer de próstata en un paciente con cáncer de próstata o que registre el uso del teléfono celular
en un paciente con cáncer cerebral. Este sesgo debería ser comprensible para todos los estudiantes de diagnóstico físico. Si un
residente que ingresa a una mujer relativamente joven con infarto agudo de miocardio conoce la asociación informada con el
uso de píldoras anticonceptivas, podría interrogar más intensamente a la paciente sobre el uso de píldoras anticonceptivas y
registrar esta información con más cuidado. Las protecciones contra este tipo de sesgo son las mismas que las mencionadas
anteriormente: múltiples fuentes de información y “cegar” a los recolectores de datos manteniéndolos en la ignorancia sobre
la hipótesis específica que se está estudiando.

La existencia de una enfermedad también puede dar lugar a una exposición, especialmente cuando la exposición objeto de estudio
es un tratamiento médico. Las manifestaciones tempranas de la enfermedad pueden conducir al tratamiento, mientras que la
pregunta del estudio es justo al revés: si el tratamiento causa la enfermedad. Si se prevé este problema, se puede abordar en el
diseño del estudio, como se ilustra en el siguiente ejemplo.

Ejemplo

¿Los betabloqueantes previenen los primeros infartos de miocardio en pacientes tratados por hipertensión? Un estudio de casos y
controles abordó esta pregunta 5. Debido a que la angina es una indicación importante para el uso de betabloqueantes, y también un
síntoma de enfermedad coronaria, los investigadores excluyeron cuidadosamente a cualquier sujeto con antecedentes que sugirieran
angina u otra manifestación de enfermedad coronaria. . Descubrieron que los pacientes con hipertensión tratados con betabloqueantes
tenían un riesgo reducido de infartos de miocardio no mortales, incluso después de excluir cuidadosamente a aquellos con angina u
otra evidencia de enfermedad coronaria.

Todo lo que podría decirse sobre el sesgo en la medición de la exposición también puede decirse de los factores de
confusión. Muchas covariables importantes (p. ej., tabaquismo, dieta, ejercicio, así como raza y origen étnico) pueden estar mal
registradas en los registros médicos y en las bases de datos y, por lo tanto, deben obtenerse mediante entrevista si se desea
incluirlas en el estudio.

Múltiples exposiciones

Hasta ahora, hemos descrito estudios de casos y controles de una exposición única y dicotómica, pero los estudios de casos
y controles son un medio eficaz para examinar una gama mucho más rica de exposiciones: los efectos de exposiciones múltiples,
varias dosis de la misma exposición y exposiciones. que son síntomas tempranos (no factores de riesgo) de la enfermedad.

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Ejemplo

El cáncer de ovario es muy difícil de diagnosticar en las primeras etapas de su curso, cuando el tratamiento podría ser más eficaz.
Investigadores en Inglaterra realizaron un estudio de casos y controles sobre los síntomas del cáncer de ovario en atención primaria 6. Los casos fueron 212
mujeres mayores de 40 años diagnosticadas con cáncer de ovario primario en 39 consultorios generales en Devon, Inglaterra, 2000–
2007; Se emparejaron 1.060 controles sin cáncer de ovario con los casos por edad y práctica. Los síntomas fueron resumidos.
de los registros médicos del año anterior al diagnóstico. Siete síntomas se asociaron de forma independiente con la enfermedad ovárica.
Cáncer: distensión abdominal, sangrado posmenopáusico, pérdida de apetito, aumento de la frecuencia urinaria, dolor abdominal,
sangrado rectal y distensión abdominal. Después de excluir los síntomas informados en los 180 días anteriores al diagnóstico (para obtener una
mejor estimación de los síntomas “tempranos”), tres permanecieron asociados de forma independiente con el cáncer de ovario: abdominal
distensión, frecuencia urinaria y dolor abdominal.

El odds ratio: una estimación del riesgo relativo

La Figura 6.3 muestra la clasificación dicotómica de exposición y enfermedad típica de los estudios de cohortes y de
casos y controles y compara cómo se calcula el riesgo de manera diferente para ambos. Estos conceptos se ilustran
con el estudio de bisfosfonatos, que tenía un componente tanto de cohorte como de casos y controles.

FIGURA 6.3.
Cálculo del riesgo relativo de un estudio de cohortes y odds ratio (riesgo relativo estimado) de un estudio de
casos y controles.

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En el estudio de cohorte, los participantes fueron divididos en dos grupos al principio: expuestos a bifosfonatos (un
+ b) y no expuestos a bifosfonatos (c + d). Los casos de fractura atípica surgieron naturalmente con el tiempo en
el grupo expuesto (a) y el grupo no expuesto (c). Esto proporciona numeradores apropiados y
denominadores para calcular la incidencia de fractura atípica en los expuestos [a/(a + b)] y no expuestos [c/(c +
d)] miembros de la cohorte. También fue posible calcular el riesgo relativo:

El estudio de casos y controles, por su parte, comenzó con la selección de un grupo de casos de fractura atípica.
(a + c) y un grupo de controles con otras fracturas (b + d). No hay forma de conocer las tasas de enfermedad.
porque estos grupos no están determinados por la naturaleza sino por los criterios de selección de los investigadores. Por lo tanto
No es posible calcular la incidencia de enfermedades entre personas expuestas y no expuestas a
bifosfonatos; y no es posible calcular un riesgo relativo. Lo que sí tiene significado, sin embargo, es el
Frecuencia relativa de exposición a bifosfonatos entre casos y controles.

Un enfoque para comparar la frecuencia de exposición entre casos y controles proporciona una medida de
riesgo que es conceptual y matemáticamente similar al riesgo relativo. El odds ratio se define como las probabilidades de que
un caso está expuesto dividido por las probabilidades de que un control esté expuesto:

Lo que se simplifica a:

donde las probabilidades son las razones de dos probabilidades, la probabilidad de un evento dividida por 1 ­ la probabilidad de eso
evento.

La razón de probabilidades se puede simplificar aún más a:

Volviendo a la Figura 6.3, el odds ratio se puede obtener multiplicando diagonalmente a lo largo de la tabla y
dividiendo estos productos cruzados.

El significado del odds ratio es análogo al del riesgo relativo obtenido de los estudios de cohortes. Si el
Si la frecuencia de exposición es mayor entre los casos, el odds ratio excederá 1, lo que indica un mayor riesgo. El
Cuanto más fuerte es la asociación entre la exposición y la enfermedad, mayor es el odds ratio. Por el contrario, si el
Si la frecuencia de exposición es menor entre los casos, el odds ratio será <1, lo que indica protección. debido a la
similitud de la información transmitida por un odds ratio y el riesgo relativo, y el significado más fácilmente
vinculados al riesgo relativo, los odds ratios a menudo se informan como riesgos relativos estimados.

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Un odds ratio es aproximadamente igual a un riesgo relativo cuando la incidencia de la enfermedad es baja. Para ver esto
matemáticamente, mire la fórmula del riesgo relativo en la Figura 6.3. Si el número de casos en el grupo expuesto (a) es pequeño en
relación con el número de no casos en ese grupo (b) , entonces a/(a + b) es aproximadamente igual a a/b.
De manera similar, si el número de casos en el grupo no expuesto (c) es pequeño en relación con los no casos en ese grupo (d), entonces
c/(c + d) se aproxima a c/d. Entonces, riesgo relativo = a/b dividido por c/d, lo que se simplificó a ad/bc, el odds ratio.

¿Qué tan bajas deben ser las tasas para que el odds ratio sea una estimación precisa del riesgo relativo? La respuesta

depende del tamaño del riesgo relativo [7]. En general, el sesgo en la estimación del riesgo relativo se vuelve lo suficientemente
grande como para importar a medida que las tasas de enfermedad en personas no expuestas superan aproximadamente 1/100 o quizás 5/100.
A medida que los resultados se vuelven más frecuentes, el odds ratio tiende a sobreestimar el riesgo relativo cuando es >1 y a
subestimarlo cuando es <1. Afortunadamente, la mayoría de las enfermedades, en particular las examinadas mediante estudios de
casos y controles, tienen tasas considerablemente más bajas.

Anteriormente en este capítulo describimos por qué los estudios de casos y controles deberían centrarse en casos incidentes (de nueva
aparición), no en casos prevalentes. Sin embargo, los odds ratios de prevalencia se calculan comúnmente para los estudios de
prevalencia y se informan en la literatura médica. El odds ratio de prevalencia es una medida de asociación, pero no muy informativa, no
sólo por la dificultad para distinguir los factores relacionados con la incidencia versus la duración, sino también porque es menos probable
que se cumpla el supuesto de enfermedad rara.

Control de variables extrañas


La mayor amenaza a la validez de los estudios observacionales (de cohortes y de casos y controles) es que los grupos que se comparan pueden ser

sistemáticamente diferentes en factores relacionados tanto con la exposición como con la enfermedad, es decir, hay confusión. En el capítulo 5, describimos varias

formas de controlar variables extrañas cuando buscamos efectos independientes de la exposición sobre la enfermedad en estudios observacionales. Todos estos

enfoques (exclusión, emparejamiento, análisis estratificados y modelos) también se utilizan en estudios de casos y controles, a menudo en combinación. Por

supuesto, esto sólo se puede hacer para características que ya se sospechaba que afectaban la relación exposición­enfermedad y que se midieron en el estudio.

Debido a que el modelado matemático casi siempre se utiliza para controlar variables extrañas, en la práctica, los cálculos de los
odds ratios son mucho más complicados que el producto cruzado de una tabla de dos por dos. Un odds ratio calculado directamente a
partir de una tabla de 2 × 2 se denomina odds ratio bruto porque no ha tenido en cuenta otras variables además de la exposición y la
enfermedad. Después del ajuste por los efectos de estas otras variables, se denomina índice de probabilidades ajustado.

La razón implícita de los estudios de casos y controles es encontrar causas. Sin embargo, incluso cuando se han controlado variables
extrañas mediante métodos de última generación, persiste la posibilidad de que variables no medidas estén confundiendo la relación
exposición­enfermedad. Por lo tanto, uno tiene que conformarse con describir cómo se relaciona la exposición con la
enfermedad independientemente de otras variables incluidas en el estudio y ser apropiadamente humilde ante la posibilidad de que
variables no medidas puedan explicar los resultados. Por estas razones, los resultados de los estudios observacionales se describen mejor
como asociaciones, no como causas.

Investigación de un brote de enfermedad

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Hasta este punto, hemos descrito el uso del método de casos y controles para identificar factores de riesgo de enfermedad crónica.
enfermedades. El mismo método se utiliza para identificar factores de riesgo de brotes (pequeñas epidemias) de enfermedad aguda.
enfermedades, típicamente enfermedades infecciosas o intoxicaciones. A menudo, el microbio o la toxina es evidente en las primeras etapas de la

epidemia, previa evaluación diagnóstica de los casos, pero no el modo de transmisión. Información sobre cómo el
se propagó la enfermedad es necesario detener la epidemia y comprender los posibles modos de transmisión,
que podría ser útil en el control de futuras epidemias.

Ejemplo

Un gran brote de gastroenteritis, con muchos casos complicados por el síndrome urémico hemolítico (una enfermedad potencialmente mortal).
condición con insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica y trombocitopenia) ocurrió en Alemania en mayo de 2011 8.
Durante la epidemia se notificaron 3.816 casos, 845 de ellos con síndrome urémico hemolítico. La figura 6.4 muestra la
curva epidémica, el número de casos a lo largo del tiempo. La causa inmediata, la infección con una cepa productora de toxinas del
La bacteria Escherichia coli fue rápidamente identificada, pero no la fuente de la infección. Los investigadores realizaron un estudio de
casos y controles comparando 26 casos de síndrome urémico hemolítico con 81 controles, emparejados por edad y vecindario.
9. Encontraron que 6/24 casos (25%) y 7/80 controles (9%) estuvieron expuestos a brotes, para un odds ratio de 5,8.
lo que sugiere que la infección se transmitió al comer brotes contaminados. (Tenga en cuenta que el odds ratio no es exactamente el mismo
productos cruzados en este caso porque el cálculo del odds ratio tuvo en cuenta el emparejamiento). Sin embargo, los pepinos
y otros productos también estuvieron implicados, aunque en menor medida. Para ir más allá, los investigadores hicieron una pequeña cohorte
estudio de personas que cenaron en grupos en un solo restaurante durante el período epidémico. Los casos se definieron empíricamente como
comensales que desarrollaron diarrea con sangre o síndrome urémico hemolítico o que según el cultivo tenían el trastorno
organismo. El veinte por ciento de la cohorte cumplió con estos criterios, el 26% de los cuales tenía síndrome urémico hemolítico. El relativo
El riesgo para el consumo de brotes fue de 14,2 y ningún otro alimento estuvo fuertemente asociado con la enfermedad. Consumo de brotes
representó el 100% de los casos. Los investigadores rastrearon el origen de los brotes del distribuidor que suministró el
restaurante a un solo productor. Sin embargo, no pudieron cultivar la Escherichia coli causal a partir de semillas en el lugar implicado.
lote. Tras la investigación, y tras la atención al productor, la epidemia remitió (Fig. 6.4) y la incidencia
volvió a los bajos niveles observados antes de la epidemia.

FIGURA 6.4.
Curva epidémica de un brote de bacterias productoras de toxina Shiga. Escherichia coli infección en Alemania.

(Redibujado con autorización de Frank C, Werber D, Cramer JP y otros. Perfil epidémico de Escherichia coli productora de toxina shiga
0104: Brote de H4 en Alemania. NEngl j Con 2011;365:1771–1780.)

Este ejemplo también ilustra cómo los estudios de casos y controles y de cohortes, los estudios de laboratorio de los responsables
organismo y la epidemiología del “cuero de zapatos” durante el rastreo actuaron en conjunto para identificar las causas subyacentes.
causa de la epidemia.

Preguntas de revisión

Lea lo siguiente y seleccione la mejor respuesta.

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6.1. En un estudio de casos y controles sobre anticonceptivos orales e infarto de miocardio (ataque cardíaco), se extrajo de los registros
médicos la exposición a las píldoras anticonceptivas en el momento del infarto de miocardio.
Los resultados pueden estar sesgados hacia la búsqueda de una asociación por todos los siguientes factores, excepto:

R. Es posible que los médicos hayan preguntado sobre el uso de la píldora anticonceptiva con más cuidado en algunos casos.

B. Tener un infarto de miocardio podría haber llevado al uso de anticonceptivos orales.

C. Es posible que los médicos hubieran tenido más probabilidades de registrar el uso de métodos anticonceptivos en los casos.

D. Los recolectores de registros médicos podrían haber buscado evidencia del uso de anticonceptivos orales con más cuidado si hubieran sabido que
un paciente había sufrido un infarto de miocardio.

E. Los pacientes podrían haber recordado la exposición más fácilmente cuando sufrieron un ataque cardíaco.

6.2. Investigadores en Europa realizaron un estudio de casos y controles, incluido en una cohorte multinacional de más de 520.000
participantes, sobre la concentración de vitamina D y el riesgo de cáncer de colon. Estudiaron 1.248 casos de cáncer de colon incidente
que surgieron en la cohorte y un número igual de controles, tomados de la misma cohorte y emparejados por edad, sexo y centro de estudio.
La vitamina D se midió en muestras de sangre tomadas años antes del diagnóstico. Los niveles de vitamina D fueron más bajos en
pacientes con cáncer de colon, independientemente de una amplia gama de variables potencialmente confusas. Los resultados del
estudio podrían describirse mediante cualquiera de los siguientes, excepto:

R. Los niveles de vitamina D se asociaron con el cáncer colorrectal.

B. La deficiencia de vitamina D fue un factor de riesgo de cáncer colorrectal.

C. Anidar el estudio en una cohorte grande fue un punto fuerte del estudio.

D. Los resultados podrían haber estado confundidos por variables no medidas relacionadas con los niveles de vitamina D y el cáncer colorrectal.

E. La deficiencia de vitamina D fue una causa de cáncer colorrectal.

6.3. ¿Cuál de los siguientes es el resultado más directo de un estudio de casos y controles?

A. Prevalencia

B. Diferencia de riesgo

C. Riesgo relativo

D. Incidencia

E. Razón de probabilidades

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6.4. La curva epidémica de una enfermedad infecciosa aguda describe:

A. El período habitual de incubación del agente causal.

B. Una comparación de la enfermedad a lo largo del tiempo en personas expuestas versus no expuestas

C. La aparición de la enfermedad en los casos a lo largo del tiempo

D. La duración de la enfermedad, en promedio, en los individuos afectados

E. Distribución del tiempo desde la infección hasta los primeros síntomas

6.5. ¿Cuál de las siguientes es la mejor razón para realizar un análisis de casos y controles de un estudio de cohorte?

R. Los estudios de casos y controles son una forma factible de controlar los factores de confusión que no se encuentran en el conjunto de datos de la cohorte.

B. Los estudios de casos y controles pueden proporcionar la misma información más fácilmente.

C. Los estudios de casos y controles pueden determinar la incidencia de la enfermedad en miembros expuestos y no expuestos de la cohorte.

D. Los estudios de casos y controles son en general más sólidos que los estudios de cohortes.

6.6. La mejor manera de identificar casos es obtenerlos de:

A. Una muestra de la población general (dinámica)

B. Consultorios de médicos de atención primaria

C. Una comunidad

D. Una cohorte representativa de la población

E. Un hospital

6.7. ¿Cuál es la mejor razón para incluir múltiples grupos de control en un estudio de casos y controles?

A. Obtener una estimación más sólida del riesgo relativo

B. Hay un número limitado de casos y un amplio número de controles potenciales.

C. Para controlar la confusión

D. Incrementar la generalización del resultado.

E. El grupo de control principal puede ser sistemáticamente diferente de los casos (aparte de la exposición de interés).

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6.8. Los estudios de casos y controles se pueden utilizar para estudiar todo lo siguiente excepto:

A. Los primeros síntomas del cáncer de estómago

B. Factores de riesgo del síndrome de muerte súbita del lactante

C. La incidencia del suicidio en la población adulta

D. El efecto protector de la aspirina.

E. Modos de transmisión de una enfermedad infecciosa

6.9. En un estudio de casos y controles sobre ejercicio y muerte súbita cardíaca, sería útil comparar:

A. Controlar todas las posibles variables de confusión en el estudio.

B. Hacer que los casos y controles sean similares entre sí con respecto a algunas características importantes

C. Permitir examinar los efectos de las variables pareadas sobre el riesgo relativo estimado

D. Probar si se eligieron los controles correctos para los casos del estudio.

E. Incrementar la generalización del estudio.

6.10. En un estudio de casos y controles sobre si los viajes aéreos prolongados son un factor de riesgo de
tromboembolismo venoso, 60 de 100 casos y 40 de 100 controles habían realizado viajes aéreos prolongados. ¿Cuál fue el odds
ratio bruto de este estudio?

R. 0,44

B.1.5

C.2.25

D.3.0

E. No es posible calcular

6.11. Un estudio de casos y controles de base poblacional sería especialmente útil para estudiar:

A. El riesgo atribuible de enfermedad a la población

B. Resultados múltiples (enfermedades)

C. La incidencia de las enfermedades raras

D. La prevalencia de la enfermedad

E. Factores de riesgo de enfermedad

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6.12. El odds ratio de prevalencia de la artritis reumatoide proporciona una estimación de:

A. El riesgo relativo de artritis

B. El riesgo atribuible de artritis

C. Factores de riesgo durante la duración de la artritis

D. La asociación entre las características del paciente y la prevalencia de la artritis

E. Factores de riesgo para la incidencia de artritis

6.13. En un brote de gastroenteritis aguda, un estudio de casos y controles sería especialmente útil para
identificar:

A. Características de las personas afectadas

B. El número de personas afectadas a lo largo del tiempo

C. El microbio o toxina que causa el brote.

D. El modo de transmisión

E. Origen del agente causal

6.14. ¿Cuál de las siguientes opciones se logra al muestrear casos y controles de una población o cohorte
definida?

R. Es la única manera de incluir casos incidentes (nuevos) de enfermedad.

B. Evita la necesidad de criterios de inclusión y exclusión.

C. Tiende a incluir casos y controles similares entre sí excepto por la exposición.

D. Empareja casos y controles sobre variables importantes.

E. Asegura que los resultados sean generalizables.

6.15. Los estudios de casos y controles serían útiles para responder todas las preguntas siguientes excepto:

A. ¿Los medicamentos para reducir el colesterol previenen la enfermedad coronaria?

B. ¿Son las complicaciones más comunes con la colecistectomía con fibra óptica que con la cirugía convencional (abierta)?

C. ¿Beber alcohol es un factor de riesgo de cáncer de mama?

D. ¿Con qué frecuencia ocurren complicaciones después de la colecistectomía con fibra óptica?

E. ¿Qué tan efectivos son los antibióticos para la otitis media?

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6.16. En un estudio de casos y controles sobre vuelo en avión y tromboflebitis, todas las siguientes condiciones
debe cumplirse para que el odds ratio sea una estimación razonable del riesgo relativo, excepto:

R. Los controles se tomaron muestras de la misma población que los casos.

B. Los casos y controles cumplieron los mismos criterios de inclusión y exclusión.

C. Se controlaron otras variables que podrían estar relacionadas con los viajes en avión y la trombosis.

D. Los casos y los controles eran igualmente susceptibles a desarrollar tromboflebitis (p. ej., eran igualmente móviles,
peso, trauma reciente, TEV previo) que no sean viajes aéreos.

E. La incidencia de tromboflebitis fue superior a 5/100.

Las respuestas están en el Apéndice A.

Referencias
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J Med 2011;364:1728–1737.

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JAMA 2006;295:919–924.

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supuestos en investigaciones de casos y controles publicadas. Am J Epidemiol 2008;168:1073–1081.

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5 Psaty BM, Koepsell TD, LoGerfo JP, et al. Betabloqueantes y prevención primaria de la enfermedad coronaria en
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Estudio de casos y controles de base poblacional. BMJ 2009;339:b2998. doi:10.1136/bmj.b2998

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8 Frank C, Werber D, Cramer JP, et al. Perfil epidémico del brote de Escherichia coli 0104:H4 productora de toxina shiga
en Alemania. N Engl J Med 2011;365:1771–1780.

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