Farmadinamia

Dr. González

Desensibilizació n de receptores

Varios fenómenos:

Regulación ascendente o up-regulation: ante disminución de NT, se aumenta la cantidad de receptores con la
finalidad de aumentar la probabilidad de unión del NT a la membrana post-sináptica y mantener la función.

Regulación descendente o down-regulation: ante un exceso de NT o agonista, hay sobreestimulación de los

receptores postsinápticos, y la células responden reduciendo la cantidad de estos, al internalizarlos. Cuando este
fenómeno ocurre rápidamente, se llama taquifilaxia, también es lo que explica en parte el fenómeno de tolerancia
farmacodinámica.

Esto se ve en caso de la heroína, anfetaminas y benzodiacepinas (menor magnitud). Este fenómeno es parte de
la definición de adicción, o sea cada vez requiere mayor dosis para mantener la magnitud del efecto. Al aumentar la
dosis, se internalizan más receptores y se continúa el ciclo. Cuando estos consumidores se privan en alguna institución,
se da una up-regulation y por lo general salen y se quieren inyectar la misma cantidad (exceso) y tienden a intoxicarse.

En la internalización de receptores, participan las kinasas dependientes de proteína G, fosforilan a los

receptores y esa fosforilación atrae a las ß-arrestinas, que se acoplan a la sección fosforilada y bloquean el acceso a las
proteínas G, desacoplando la señal de tansducción. Luego se activan a las clatrinas, que son las que median la
internalización de los receptores en un endosoma, generalmente el receptor se termina destruyendo, y luego la célula lo
vuelve a producir cuando lo requiera.
Las clatrinas ayudan a la formación del endosoma, entonces el receptor queda en una vesícula en el citoplasma
celular. Y así va a haber menor respuesta aunque haya más agonista.

Adrenoreceotires β2

Siempre ha habido una discusión sobre el uso/abuso de ß-agonistas en asma, y hace un par de años se mostró en
estudios epidemiológicos, que sobre todo los de acción prolongada como formoterol y salbutamol aumentaban el riesgo
de muerte. Parte de la comunidad lo atribuyó a una regulación descendente de los receptores era la que provocaba
respuesta pobre del músculo, aunque parte lo atribuía a polimorfismos.

En el M. liso bronquial hay poca desensibilización, la actividad de las kinasas es baja y además hay alto nivel de
receptores de reserva. Aún con el salbutamol, que es el más malo, bien se puede tener regulación descendente (perder
35% de los receptores) y no afectar nada. Lo que parece que da el problema es la parte antiinflamatoria de estos ß-
agonistas y los receptores ß2 en leucocitos (macrófagos, eosinófilos, linfocitos y mastocitos) de pulmón. Pero estas
células tienen bajos niveles de receptores de reserva y supuestamente este tipo de receptores son los que se
susceptibilizan rápido. Los ß-agonistas tienen acción antiinflamatoria agudamente, pero se pierde con el tiempo y se
cree que esto hace que las personas asmáticas que los consumen de forma continua sean más susceptibles a respuestas
por alergenos, esfuerzos, adenosina e incluso por Ach.
El chiste de esto es que entonces no se utilicen B-agonistas sin el uso concomitante de esteroides, porque estos
restablecen la sensibilidad y reducen la desensibilización de receptores ß2. Los esteroides son los mejores
antiinflamatorios, entonces así protegen también.

Selectividad alostérica
Se pueden aumentar los efectos de la Ach sobre receptores muscarínicos. Los agonistas ortostéricos tienen poca
selectividad y por lo general actúan sobre casi todos los tipos de receptores; pero se descubrió una sustancia que es
capaz de activar el M4 sin afectar los demás tipos, este sería un agonista alostérico.

Índice terapéutico
Es una medida de la toxicidad del fármaco, básicamente se realiza en animales, y es una relación entre la dosis letal y la
 dosis eficaz-50.

It=DL50/DE50 ó It=DL10/DE90 (mayor seguridad)

La dosis letal 50 es la que mata al 50% de los animales que se usaron en el experimento y la dosis eficaz 50 es la que
induce la mitad de la respuesta máxima.

Se habla de fármacos con bajo índice terapéutico o alto (amplio) índice terapéutico. Alto índice terapéutico, se refiere a
que es poco tóxico, hay una gran diferencia entre las dosis letales y las eficaces, como sucede con las penicilinas y la
amoxicilina, que uno las puede aumentar bastante la dosis, hasta en un 100% y no es tóxico. Los de bajo índice
terapéutico, implica que entonces la dosis efectiva es casi igual a la dosis letal, por lo que no se pueden hacer grandes
cambios en las dosis; un ejemplo es la Warfarina, produce problemas con otros medicamentos y fácilmente el paciente
anda sangrando; otro ejemplo clásico es el carbamato de litio que en casos agudos de enfermedad bipolar se pasa a 1
mg/ml, si se pasara a 2 mg/ml ya estaría intoxicando al paciente. Otros fármacos con bajo IT son: digoxina, tiofilina (los
2 de uso cada vez menos frecuente) y metrotexate (al contrario, cada vez se encuentran más aplicaciones).

Adició n, potenciació n y sinergismo

Cuando se mezclan fármacos? Cuando los medicamentos que se tienen no son de la eficacia deseada, entonces se
recetan dos fármacos de diferente mecanismo de acción, por ejm: No uso dos diuréticos juntos para la HTA, sino que
uso IECAs con Hidroclorotiazida o ARA2 con Hidroclorotiazida, o Amlodipina (calcio antagonistas), o ß-bloqueadores,
etc. Para esto hay que conocer bien la farmacodinamia.

Efecto aditivo o de sumació n

Es el que se usa en antihipertensivos, antiepilépticos, antidiabéticos, etc.
Si doy una fármaco X con un efecto máx. de A (una coneja), y doy una fármaco Z con un efecto B (otra coneja), se
obtiene un efecto C que son dos conejas.

Sinergismo
Cuando doy un fármaco X que tiene efecto A (una coneja), junto con un fármaco Z de efecto B (otra coneja), se obtiene
un resultado D que es mucho mayor que el resultado C (efecto sumativo). Una coneja más otra coneja da un montón de
conejas.
Algunos antibióticos tienen estos efectos sinérgicos, como el Trimetoprim Sulfametoxazole (pero ahora “todas” las
bacterias son resistentes, aunque aún sirve contra Pneumocystis jiroveci); esto es el antimicrobiano trimetoprim
combinado con el sulfametoxazole, que actúan sobre pasos consecutivos de la misma vía de síntesis que lleva a la
producción de ácido tetrahidrocólico.

También se ven sinergismos cuando se mezclan ß-lactámicos, penicilinas y cefalosporinas con algunos
aminoglucósidos, que hacen que las bacterias mueran más rápidamente, por eso es corriente que se asocie Penicilina G
con un aminoglucósido (que sirve para gram-) en endocarditis por Streptococcus viridans; la gentamicina o amikacina
también presentan otros tipos de sinergismos.

Este es un fenómeno raro, poco común.

Potenciació n
Se tiene un fármaco B que se combina con otra sustancia que por lo general no es una fármaco y es A, y se obtiene un
efecto máximo mayor (potenciado), generalmente por efectos farmacocinéticas. Ejms clásicos:

 Las piretrinas (insecticida para los piojos) y butóxido de piperonilo que inhibe el metabolismo de las piretrinas,
aumentando niveles y efecto de las mismas.

 Levodopa con carbidopa (o Benferazida) para el Tx clásico del Parkinson. La carbidopa, bloquea el metabolismo
periférico de la Levodopa al inhibir la dopacarboxilasa periférica, por lo tanto, aumenta la concentración en sangre de
Levodopa, se absorbe más a nivel de SNC y mayor es el efecto. Tener mayor concentración en cerebro permite bajar la
dosis y así reducir los efectos periféricos como nauseas y vómitos, manteniendo el efecto terapéutico.
 Se diferencia del fenómeno anterior en que para potenciación B es un fármaco pero A no lo es, mientras que en
sinergismo, ambos A y B son fármacos.

Hay una eficacia farmacodinámica, pero también hay una eficacia clínica basada en la respuesta del paciente (y
no en las concentraciones sanguíneas). Esta segunda se refiere a por ejemplo: cuánto le baja al paciente la presión con
un antihipertensivo. Si dijera que mejoró la eficacia farmacodinámica, estoy diciendo que mejoró el efecto del fármaco
sobre el receptor, pero en realidad esto no está cambiando, para esto habría que modificar el fármaco. Lo que mejora es
la cantidad y tiempo que el fármaco va a estimular al receptor y por lo tanto, la respuesta clínica global.

Lo que tenemos es una coneja que nos da una conejota..

NOTA: El Goodman y Gilman nuevo ya habla sobre dimerización de receptores, aquí hay variaciones en la respuesta.

Farmacocinética
Es lo que el cuerpo le hace al medicamento, mientras que farmacodinamia es lo que le hace el medicamento al
cuerpo.

El término lo acuñó un pediatra alemán llamado Friedrich Hartmut Dost, en 1953, al empezar a cuantificar la
respuesta terapéutica de las personas basándose en que los niveles en sangre de un medicamento se tenían que
relacionar a su efecto. Además quería medir las variaciones entre persona y persona y entender por qué ocurren.

La farmacocinética estudia los fenómenos de absorción, y esto porque la mayoría de medicamentos los usamos
en forma de tabletas, cápsulas, geles o soluciones (vía enteral) y si estos no llegan a la sangre, de nada sirven. Así que es
muy importante saber que modifica este fenómeno, por qué, y como lo puedo manipular.

Estudia la cinética de los fármacos en el cuerpo, básicamente con los fenómenos de absorción, distribución,
metabolismo y excreción (ADME). Cada fármaco se comporta de forma diferente, además cada paciente puede
comportarse de forma diferente, ya sea por la dieta, la enfermedad, la genética del individuo o el que esté tomando otros
medicamentos. Las respuestas (tanto en farmacocinética como en farmacodinamia) de los fármacos en los pacientes
pueden describirse como una curva de Gauss, así las dosis que se dan es pensando en la gran mayoría que está en el
centro, pero hay pacientes en ambos extremos (que responden a dosis más bajas o a dosis más altas).
 Las formas farmacéuticas garantizan la administración de un fármaco de forma segura, precisa y relativamente
económica. Necesitamos que un fármaco se desintegre, luego que se disuelva el principio activo y se absorba, luego se
da el metabolismo del fármaco (se descompone y no tiene efecto) y se da una distribución en distintos sitios (unos
penetran más unos sitios que otros dependiendo de las proteínas que encuentren). Al distribuirse, una parte llegará al
sitio donde ejerce su acción y otra parte se va al hígado o riñón donde se elimina.

Entonces por ejem:

 Clonazepam: tableta tienen una biodisponibilidad absoluta de 90% y la Cn plasmática pico se alcanza en 1-4hrs. La
Cn plasmática estacionaria que se alcanza con un régimen de una dosis diaria es tres veces mayor que la Cn plasmática
que se alcanza con una única dosis. La vida media plasmática es de 35 horas y el aclaramiento es de 35 ml/min. El
volumen de distribución es de 3 L/kg y la Cn plasmática umbral para ataques de pánico es de 17 ng/ml.

Esta es una descripción clásica de un medicamento, una benzodiacepina.

Pará metros farmacocinéticos

 Volumen de distribución: Vd
 Biodisponibilidad: F
 Vida media: T1/2
 Aclaramiento: Cl (clearance)
 Estado estacionario: Css (Concentration steady state)

Absorció n de medicamentos
Hay diferentes factores que la pueden afectar:
 Alimentos
 Edad
 pH y ionización
 Enfermedades
 Coadministración de medicamentos
 Áreas de absorción
 Tiempo de tránsito (vaciamiento intestinal)
 Características fisicoquímicas de la molécula del medicamento (ej: Lipofilicidad).

Todos estos afectan la absorción, entonces hay que luchar con estos para tener una mejor absorción, para que haya la
mejor concentración sanguínea y por lo tanto mejor respuesta. Hay que hacer pruebas contra cada uno de estos factores,
siendo la vía enteral la más usada.

Los alimentos y absorció n de fá rmacos

Los alimentos pueden aumentar, reducir (sobre todo los alimentos ricos en proteínas) o no tener efecto sobre la
absorción del fármaco.
El doctor presenta la curva cinética de la Levodopa. En las curvas cinéticas, el eje X corresponde al tiempo, y
el eje Y la concentración en plasma. Inicialmente, después de la ingesta, se presenta un asenso en la curva que llega a un
máximo en donde la absorción y eliminación se equilibran, y luego sigue la postabsorción, donde empieza a descender
la curva debido a la eliminación del fármaco. Cuando se compara la curva cinética de la Levodopa ingerida con
alimentos altos en proteína con la curva de la Levodopa ingerida en ayunas, se observa un retraso (aprox 2horas) de la
detección del medicamento en la sangre, lo cual indica una prolongación del tiempo de absorción del mismo. La
Levodopa es un derivado de aminoácidos (Phe) por lo que su absorción va a verse afectada por los alimentos protéicos,
debido a que se saturan los transportadores.

Disminución de absorción de fármacos por alimentos:

 Es más frecuente que la absorción de los medicamentos se disminuya con la ingesta de alimentos. Algunos ejemplos
son:
-Rifampicina
-Penicilina V
-Indinavir (absorción se reduce 77% con grasas)
-Didanosina (alimentos reducen Cmáx a 50%)
-Zafirlukast (alimentos reducen hasta 40%)
-Ciprofloxacina

Aumento de absorción de fármacos por alimentos:

Algunos ejemplos son:
-Albendazol (si se ingiere solo se absorbe 5%, si se ingiere con grasas aumenta la absorción 4,5-9veces)
-Isotretinoina (tratamiento para el acné)
-Saquinavir (antiviral)
-Griseofulvina (los alimentos ricos en grasa aumentan la secreción de sales biliares, las cuales favorecen la absorción de
este antifúngico)

Métodos de disminució n de la absorció n

¿Cuándo queremos disminuir la absorción de un medicamento?
Cuando se quiere manipular su efecto. Se quiere disminuir la absorción cuando se quiere lograr un efecto prolongado
por liberación lenta del fármaco, al administrar dosis completas.
Ejemplos:
-Anticonceptivos inyectables de 1 mes y de 3 meses. Mediante la liberación lenta, se logra una disminución de la
biodisponibilidad por la disminución de la velocidad de absorción del fármaco aplicado a altas dosis. Todos los días
pasa a la circulación una dosis equivalente a lo que se estaría tomando con pastillas todos los días, y esta dosis diaria es
una fracción pequeña de la dosis total administrada cada mes. Si toda la dosis administrada pasara a sangre, la paciente
se intoxicaría.

-Penicilina G Benzatínica: la vida media de la penicilina es corta, pero al unirse al benzetacil (sal), se forma un
complejo insoluble o poco soluble, por lo que se almacena como material de depósito y cada día pasa a la circulación
una fracción pequeña. Se administra 1 vez al mes.

Otros ejemplos son:

-Combinación con sales: Suspensiones de Insulina Zn2+, Decanoato de Flufenazina, Acetato de medroxiprogesterona.

-Combinación con adrenalina o vasoconstrictores: se utiliza en anestésicos locales, como por ejemplo lidocaína con
epinefrina; esto causa vasoconstricción y reducción de la absorción sistémica de la lidocaína o el anestésico local
utilizado, pero la pequeña cantidad absorbida es suficiente para provocar el efecto anestésico. Esto permite reducir la
cantidad de inyecciones aplicadas.

-Atenolol vs Propanolol. El primero se absorbe solo un 50% y el otro casi completo. Por otro lado, el 50% del Atenolol
que se absorbe del TGI es lo que va a hacer el efecto, mientras que del casi 100% de Propanolol que se absorbe en TGI,
70% va a sufrir degradación hepática y sólo 30% va a estar disponible para hacer efecto.

Biodisponibilidad (F)
Se refiere a la fracción o porcentaje inalterado de la dosis administrada que llega a la circulación general y el tiempo
 que tarda. Se simboliza con una “F”.
Ejemplo: se administra una dosis de 100 mg VO. Por las bombas de eflujo y enzimas en los enterocitos a nivel de
Intestino Delgado, solamente 80 mg se absorben, los otros 20 mg se van por las heces. Los 80 mg que se absorben se
van por la vena porta y pasa por hígado. El índice de extracción hepática es de 0.75 (se degrada un 75% de lo que llega,
60mg), y la fracción que sale del hígado es 0.25, entonces la biodisponibilidad es de solo de 20 mg al final de esta fase,
y es lo que va a hacer efecto.

La biodisponibilidad varía según el medicamento. Cuando se administran fármacos, ya se tiene en cuenta los factores
que van a afectar su disponibilidad, por ejemplo en el caso anterior, si se quiere que 20mg hagan efecto en la persona,
no se administran 20mg, sino 100 mg.

Se prefieren medicamentos con una biodisponibilidad mayor de un 50% ó 60% como mínimo, aunque lo ideal sería que
tengan 80-90% de biodisponibilidad.
Ejemplos:
 Bifosfonatos:
o Risedronato F=0,62%.
o Alendronato: bifosfonato utilizado para la osteoporosis en la menopausia. Tiene una
biodisponibilidad absoluta de 0.64% y se reduce en un 60% si lo toma con jugo de naranja o café,
y en un 80% con las comidas, o sea que muy poco va a hacer efecto.

*Tarea: por qué los bifosfonatos tienen tan mala absorción??

Los bifosfonatos son agentes antiresortivos, indicados para el tratamiento de osteoporosis, enfermedad de Paget e
hipercalcemia. La absorción se altera por la ingesta de productos lácteos, reduciendo su biodispoinibilidad. Se
recomienda tomarlos en ayuno.
Son compuestos muy polares, por lo que tienen baja absorción intestinal (1-10%). Del porcentaje absorbido,
aproximadamente 50-60% se incorpora al hueso, y el resto es eliminado por la orina de manera inalterada.
Se ha comprobado in vitro que los alimentos que contienen hierro forman quelatos con los bifosfonatos, reduciendo
su absorción. Se recomienda un intervalo de tiempo entre la administración de uno y el otro de 2 horas por lo menos.
Forma farmacéutica y biodisponibilidad
La liberación y desintegración dependen de la forma farmacéutica. La forma farmacéutica influye en la velocidad de
absorción y magnitud que se absorbe. Si se quiere mejorar la biodisponibilidad, la forma farmacéutica es fundamental,
las soluciones no necesitan dispersarse ni desintegrarse para comenzar a absorberse, entonces se ahorran ese tiempo. El
orden de disponibilidad según forma farmacéutica es: grageas, tabletas, cápsulas, efervescentes, formas dispensables,
suspensiones, jarabes siendo graneas las que tienen peor disponibilidad.

Curvas Farmacocinéticas

Las curvas farmacocinéticas son de tiempo (min, horas, días) contra concentración en plasma.

Ventana terapéutica: es la concentración en plasma con la cual se obtiene un efecto terapéutico, sobre ella está la
intoxicación y bajo ella es un efecto subterapéutico.

Área bajo la curva (mg/tiempo/volumen): es proporcional a la cantidad de medicamento que llega a la sangre, por lo
tanto es una medida de biodisponibilidad. Cumple el principio de Dost.
A menor área bajo la curva (AUC), menor biodisponibilidad; esto podría ocurrir por ejemplo, cuando se administra el
medicamento con alimentos.

Ejemplos:
  Administración IV vs Administración VO.
o IV: Al tiempo cero se tiene la mayor concentración en sangre. Conforme pasa el tiempo, va
disminuyendo la concentración en sangre por efectos del metabolismo y aclaramiento hepáticos. Si
sólo se administra una dosis, en determinado punto llegará a desaparecer el medicamento de la sangre.
o VO: Si se administra una tableta, a tiempo cero tendrá cero medicamento en la sangre, porque primero
debe llegar a intestino, desintegrarse y disolverse para que el principio activo se absorba. Alcanza un
máximo de concentración en sangre, donde la absorción se equilibra con la eliminación, y luego
predomina la excreción del medicamento, por lo que las concentraciones disminuyen hasta que ya no
queda nada en sangre, cuando se administra una sola dosis.

Cuando se dice que “se reduce el área bajo la curva, pero no se afecta el efecto terapéutico”, es importante saber cuánto
se reduce. Si se reduce el área bajo la curva en 50%, quiere decir que 50% del medicamento no llegó a la sangre, va a
tener 50% menos de efecto. Entonces, cuando se dice que no afecta el efecto terapéutico, quiere decir que lo que se
redujo fue muy poco (como 10% o menos) como para lograr algún cambio. Además es importante saber de qué fármaco
están hablando, para saber qué importancia tiene.

 Cmáx: Es el punto más alto de la curva. Es el pico de la dosis en sangre. Variaciones de hasta 20% no se
consideran significativas, sino que se aceptan como variaciones con poco efecto por la gran variabilidad entre
cada persona.
 Tmáx: es el tiempo en que se alcanza la Cmáx.

La biodisponibilidad se puede afectar tanto por alteraciones en la Cmax como en la Tmax. Puede estar afectada la
Tmax, por una disminución en la velocidad de absorción, pero si se absorbe de manera normal el medicamento, no va a
haber un cambio en el área bajo la curva, por lo que no va a alterarse el efecto terapéutico, solo se va a retrasar. Esto es
importante para los tratamientos agudos, no van a ser tan importantes en tratamientos crónicos.

Si se afecta la Cmax y el área bajo la curva, se absorbió realmente poco medicamento, por lo que va a tener disminuido
o nulo el efecto.
Periodo de latencia (PL): Tiempo que tarda desde que inicia la absorción hasta que se obtiene el efecto terapéutico. El
medicamento se está absorbiendo hacia la sangre, pero la concentración es muy baja, por lo que no hay efecto
terapéutico. Puede haber cierta concentración del medicamento en sangre, pero no es una concentración terapéutica.
Concentración mínima eficaz (CME): concentración mínima que se requiere para obtener un efecto terapéutico.

Ejemplos. Se compara una curva cinética de un medicamento ingerido, con la curva control de ese mismo fármaco.
1. Si la curva tiene menor Tmax, Cmax igual y área bajo la curva igual al control, se dice que llegó más rápido a
la Cmax, sin alterar la biodisponibilidad. El efecto es el mismo. Esto puede explicarse por un cambio en la
forma farmacéutica ingerida o alimento que aumentara la biodisponibilidad.
2. Si la curva tiene Tmax prolongado, Cmax igual y área bajo la curva igual, se puede decir que ocurrió una
disminución en la velocidad de absorción lo cual causó un retraso en el efecto farmacológico, pero se llegó al
mismo efecto porque la biodisponibilidad y Cmax no se alteraron. Pudo haber sido por algún alimento que
causara disminución del vaciamiento gástrico.
3. Si Cmax está disminuida, área bajo la curva está disminuida y Tmax es igual, quiere decir que el fármaco tuvo
una menor absorción y no alcanzó el efecto terapéutico esperado. Esto pudo haber ocurrido por vómitos,
diarreas, alimentos que redujeran la biodisponibilidad, entre otros. Es un problema cuando se trata de un
manejo agudo de un padecimiento y no se alcanza ni siquiera la CME.
4. Si Tmax está prolongado, Cmax está aumentado y área bajo la curva es mayor, quiere decir que tardó más en
alcanzarse el efecto terapéutico, pero logró una mejor biodisponibilidad y un mayor efecto terapéutico. Podría
alcanzar niveles tóxicos. Esto puede explicarse por alimentos que aumenten la absorción.
Si el fármaco tiene índice terapéutico alto (gran variabilidad de dosis), no es tan preocupante un aumento o disminución
de la biodisponibilidad y el efecto terapéutico. Por otro lado, si el fármaco es de índice terapéutico bajo (ej. Litio o
teofilina) y ocurre un aumento en la biodisponibilidad, va a haber un aumento de concentración del fármaco en la
sangre y va a ser muy peligroso porque va a alcanzar niveles tóxicos.