MIASTENIA GRAVIS.

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad de la unión neuromuscular de naturaleza

autoinmune, cuyo mecanismo patogénico está mediado por anticuerpos frente a los
receptores nicotínicos en la membrana postsináptica de la placa motora. Se caracteriza por la
aparición de debilidad muscular tras una actividad prolongada, con tendencia a la
recuperación después de un período de inactividad o después de la administración de
fármacos anticolinesterásicos.

Fisiopatología:

En la unión neuromuscular la acetilcolina se sintetiza en las terminaciones nerviosas motoras y

se almacena en vesículas. Cuando un potencial de acción recorre un nervio motor y alcanza la
terminación nerviosa, se libera ACh de las vesículas y se une a los AChR presentes en la
membrana postsináptica. El AChR consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un
poro central. Cuando la ACh se fija a los sitios de unión en el AChR se abre el canal en el
receptor, lo que permite la entrada rápida de cationes, principalmente sodio, que a su vez
hace que se despolarice la región de la placa terminal de la fibra muscular. Cuando la
despolarización tiene una intensidad suficiente, inicia un potencial de acción que se propaga a
lo largo de la fibra muscular, desencadenando la contracción muscular. Este proceso finaliza
rápidamente por la hidrólisis de la ACh por acción de la acetilcolinesterasa presente en la
hendidura sináptica y por la difusión de la ACh lejos del receptor.

En la MG, el defecto fundamental es un descenso del número de AChR disponibles en la

membrana muscular postsináptica, lo que disminuye la eficacia de la transmisión
neuromuscular. Por lo tanto, aunque la ACh se libera normalmente, genera potenciales de
placa terminal de poca intensidad que pueden no ser capaces de provocar potenciales de
acción muscular. El fracaso de la transmisión en muchas uniones neuromusculares produce
debilidad de la contracción muscular.

La cantidad de ACh liberada por cada impulso normalmente disminuye con la actividad
repetida (lo que se denomina agotamiento presináptico o fisiológico). En el paciente
miasténico, el decremento de la eficacia de la transmisión neuromuscular y el agotamiento
normal produce la activación de un número cada vez menor de fibras musculares por impulsos
nerviosos sucesivos y, por tanto, un aumento de la debilidad o fatiga miasténica. Este
mecanismo también explica la respuesta decreciente a la estimulación nerviosa repetitiva que
se observa en las pruebas electrodiagnósticas.

Patogenia:

La MG es una enfermedad mediada por anticuerpos que se asocia con otros trastornos
autoinmunitarios, especialmente la enfermedad tiroidea. Los anticuerpos anti-AChR son de
tipo IgG, los cuales actúan mediante 3 mecanismos principales:

 Los anticuerpos inhiben directamente la unión de acetilcolina al AChR.

 Los anticuerpos se unen simultáneamente a dos AChR adyacentes, para formar
complejos AChR-anticuerpos que se internalizan y degradan en la fibra muscular
llevando a una pérdida de los AChR.
 Los anticuerpos permiten la activación del complemento con el consiguiente complejo
ataque a membrana, destrucción de la membrana postsináptica y lesión morfológica.

No se conoce en detalle la forma en que comienza y se perpetúa la respuesta inmunitaria en la

MG. Sin embargo, en este fenómeno al parecer interviene el timo. Esta glándula es anormal en
alrededor de 75% de individuos con miastenia grave; en alrededor de 65% de estos casos el
timo es "hiperplásico" y posee centros germinativos activos detectados por técnicas
histológicas, aunque el timo hiperplásico no necesariamente aumenta de volumen. Un 10%
adicional de pacientes tienen tumores del timo (timomas). Células similares a miocitos dentro
del timo (células mioides), que poseen receptores de acetilcolina en su superficie, pueden
actuar como productoras de autoantígeno y desencadenar una reacción autoinmunitaria
dentro del propio timo.

Se sabe que un 30-40% de los pacientes con MG con anticuerpos anti-AChR negativos tienen a
su vez anticuerpos frente a otras moléculas, concretamente un receptor tirosín-cinasa músculo
específico denominado MuSK (muscle specific kinase) que participa en el agrupamiento de los
receptores en las uniones neuromusculares, que también causan MG y que se ha demostrado
en experimentos que se asocian con disminución del AChR. Existe otra molécula que es la LPR4
(proteína 4 relacionada con el receptor para lipoproteína de baja densidad, low-density
lipoprotein receptor related protein 4, importante para la aglomeración de los AChR.

Se definen así dos formas de MG autoinmune: con presencia de anticuerpos anti-AChR en el

80-90% de los casos, y la variante seronegativa donde hay anti-AChR negativos con
anticuerpos anti-MuSK y anti-LRP4 en el 5-10% de los casos.

Epidemiología:

La miastenia grave es frecuente y tiene una prevalencia de al menos una a 7 por cada 10.000
personas. Afecta a personas de cualquier edad, aunque se observan picos de incidencia en
mujeres entre los 21 y 39 años y en varones entre los 50 y 69 años. De forma general, las
mujeres son afectadas con mayor frecuencia que los varones, en una proporción de
aproximadamente 3:2 y la relación se iguala en la vejez.

La incidencia de nuevos casos se ha incrementado desde 5-20 casos por millón de habitantes
en la población de 15 a 65 años hasta 60 casos por millón de habitantes en los mayores de 65
años. Alrededor del 65% de los pacientes tiene hiperplasia tímica, mientras que en el 15%-
20% de los casos existe un tumor de este órgano (timoma) aunque es infrecuente antes de los
30 años.

Manifestaciones clínicas:

Las alteraciones clínicas características de la MG son debilidad y fatigabilidad musculares

fluctuantes. La debilidad aumenta con la actividad repetida o el ejercicio (fatiga) y puede
mejorar después del reposo o el sueño. La evolución de la MG es variable. Se pueden
producir exacerbaciones y remisiones, sobre todo durante los primeros años después del inicio
de la enfermedad. Las remisiones rara vez son completas o permanentes.

 Los síntomas oculares son la forma de presentación en la mitad de los pacientes, en

forma de diplopía o de ptosis. La diplopía puede aparecer en cualquier posición de la
mirada, por debilidad de uno o más músculos extrínsecos oculares, siendo al principio
de curso fluctuante. La ptosis puede ser uni o bilateral, y si se presenta de forma
bilateral suele ser asimétrica.

Ambos síntomas aumentan con la luz intensa y empeoran a lo largo del día por la fatiga. Las
pupilas son normales.
  Los síntomas de presentación son bulbares en un 10% de los pacientes:

- Si la debilidad afecta a la musculatura fonatoria aparece disartria o habla nasal

(rinolalia), con disminución de la intensidad de la voz tras hablar de forma prolongada
o al final del día. La voz puede tener un timbre nasal producido por la debilidad del
paladar o una calidad disártrica "pastosa" secundaria a la debilidad de la lengua.
- Si se afecta la musculatura deglutoria se produce disfagia, que en ocasiones puede
empeorar con las comidas calientes. Es posible la dificultad para la deglución
secundaria o debilidad del paladar, la lengua o la faringe, lo que produce regurgitación
nasal o aspiración de líquidos o alimentos sólidos.
- Puede afectarse la musculatura masticatoria, con claudicación mandibular ante
alimentos consistentes (por ejemplo la carne) e incluso con incapacidad para mantener
la boca cerrada.
- La debilidad facial se traduce en una falta de expresión, con reducción de la sonrisa.
- En el cuello se afecta la musculatura extensora, con tendencia a la flexión mantenida
del cuello (ptosis del cuello).

 En las extremidades la debilidad afecta a la musculatura proximal y es de predominio

en las superiores, presentando dificultad para elevar los brazos y subir y bajar
escaleras o para incorporarse de una silla.

 Si hay debilidad cervical o truncal puede aparecer dolor nucal o lumbar, que mejora
con el reposo.

 La insuficiencia respiratoria es el síntoma de presentación en el 1% de los pacientes,

aunque es más frecuente en fases avanzadas de las formas de evolución no favorable,
y en las intercurrencias.

Clasificación:

Dependiendo de los autores se puede clasificar a la MG en base a la edad, teniendo en cuenta

los mecanismos autoinmunes (anticuerpos presentes) y el estado del timo, pudiéndose dividir
en subgrupos, como se muestra en la siguiente tabla:

Existe además la clasificación de Osserman que permite la determinación clínica, el cual se

divide en 5 grupos:

 Grupo I: MG ocular. Afectación local limitada a la musculatura ocular extrínseca, con

un pronóstico excelente. Sólo un 10-15% de estos pacientes sufren la afectación de
otras áreas dentro de los 2-3 primeros años de evolución.
 Grupo II: MG generalizada. Se divide a su vez en dos subgrupos:
 - IIa o generalizada leve. De evolución lenta, generalmente con un comienzo ocular y
generalización posterior, sin afectación ventilatoria.
- IIb o generalizada moderada. La evolución clínica es más rápida, con mayor afectación
de la musculatura bulbar pero sin compromiso ventilatorio. La respuesta al
tratamiento es menos satisfactoria.
 Grupo III: MG aguda fulminante. Evolución clínica rápida con debilidad severa de la
musculatura bulbar y de extremidades, y presenta compromiso respiratorio. Es
frecuente la asociación con timomas. Existe una escasa respuesta al tratamiento y la
incidencia de complicaciones es elevada.
 Grupo IV: MG tardía grave. En los grupos I y III, la progresión a afectación grave
aparece al cabo de, al menos, 2 años después del comienzo de los síntomas. Es el
segundo grupo, después del III, más frecuentemente asociado a timomas. La respuesta
al tratamiento es mala y el pronóstico es desfavorable.

Diagnóstico:

Durante el interrogatorio, el diagnóstico se sospecha por la presencia de debilidad y fatiga de

distribución típica descrita anteriormente que el paciente refiere; y al examen físico se
evidencia que no hay pérdida de reflejos ni alteración de la sensibilidad ni de otras funciones
neurológicas.

Todos los síntomas descritos anteriormente pueden observarse en la exploración neurológica

o bien ser inducidos mediante maniobras que provoquen fatigabilidad:

 La ptosis puede provocarse ordenando al paciente que mantenga la mirada hacia

arriba o hacia un lado al menos durante 30 segundos.
 La diplopía puede ser inducida manteniendo la mirada al menos 30 segundos en una
de las posiciones cardinales de la mirada.
 La fonación se valora pidiendo al paciente que lea en voz alta o cuente números.
 La fatigabilidad de las extremidades superiores se evalúa pidiéndole al paciente que
realice 20 supraabducciones y valorando posteriormente la fuerza proximal. Para las
extremidades inferiores, se le puede pedir al paciente que realice 20 sentadillas y
luego se valora la fuerza.
 La función respiratoria se evalúa mediante espirometría, si es necesario de forma
seriada.

Una vez realizada la exploración física, se pueden realizar las siguientes pruebas
complementarias:

1. Estudios neurofisiológicos: También llamado test de Jolly, consiste en estimular

repetitivamente un nervio específico (facial, para el caso de la Miastenia Facial,
también en músculos de la mano, en el deltoides o en el trapecio), registrando la
respuesta en músculos efectores del nervio estimulado, para comparar los diferentes
potenciales obtenidos y, de esta manera, identificar que existe alteración a nivel de la
unión neuromuscular. Se observa una caída de la amplitud del potencial, que se
considera patológica cuando el descenso es > 10% de la amplitud inicial.
2. Electromiografía de fibra aislada: se usa un electrodo de aguja con una superficie activa
muy pequeña, para recoger el potencial de dos fibras musculares cercanas pertenecientes a
una misma unidad motora. Normalmente existe una pequeña variación en el intervalo de
tiempo entre la aparición de uno y otro potencial de acción, lo que se denomina jitter. En los
pacientes con MG el jitter está elevado.
3. Anticuerpos contra AChR o MuSK: Se puede detectar la presencia de anticuerpos anti-AChR
en el suero de casi 85% de los pacientes miasténicos, aunque sólo en 50% de los enfermos
con debilidad limitada a la musculatura ocular. La presencia de anticuerpos anti-AChR es
prácticamente diagnóstica de MG, aunque la negatividad de esta prueba no excluye la
enfermedad, prácticamente son siempre positivos si existe timoma. La concentración de
anticuerpos anti-AChR no corresponde de manera exacta con la gravedad de la MG en todos
los pacientes. Sin embargo, en algunos de ellos, la disminución de los anticuerpos inducida por
el tratamiento se suele relacionar con la mejoría clínica. Se ha observado que cerca de 40% de
los sujetos sin anticuerpos contra receptores de acetilcolina y que tienen miastenia gravis
generalizada poseen anticuerpos contra la cinasa mioespecífica (MuSK) y su presencia es un
indicador diagnóstico útil. Los anticuerpos MuSK rara vez se detectan en individuos con
anticuerpos contra receptores de acetilcolina o en pacientes con miastenia grave limitada a los
músculos extraoculares. También hay evidencia de que los pacientes con MG sin anticuerpos
demostrables contra AChR o MuSK tienen otros anticuerpos, aún no identificados, que afectan
la transmisión neuromuscular.

4. Respuesta a fármacos anticolinesterásicos: la debilidad en la MG puede ser revertida por

fármacos anticolinesterásicos, ya que inhiben la degradación de la acetilcolina en la hendidura
sináptica, mediante el test de Tensilon (cloruro de edrofonio). Para evaluar la prueba puede
escogerse un músculo debilitado para poder cuantificar su recuperación, siendo de elección la
ptosis o la alteración de la mirada conjugada. Se suele utilizar este fármaco porque es de corta
duración de acción (5 min), se administra por vía intravenosa 1mg, y si no se observan efectos
adversos (sudoración, salivación, síntomas gastrointestinales) se administran 3 mg más cada
minuto hasta llegar a un máximo de 10 mg. El test es positivo cuando se observa mejoría bien
establecida. La sensibilidad es de aproximadamente 90%. En algunos pacientes que presentan
otros trastornos neurológicos (como esclerosis lateral amiotrófica) y en los enfermos que
reaccionan al placebo se pueden obtener resultados falsos positivos. En algunos casos
conviene utilizar un fármaco de acción más prolongada, como la neostigmina (15 mg por vía
oral), ya que de esta forma se dispone de más tiempo para realizar una evaluación detallada
de la fuerza muscular. Actualmente, la prueba de edrofonio se reserva para pacientes con
manifestaciones clínicas sugestivas de MG, pero que tienen resultados negativos en las
pruebas de anticuerpos y electrodiagnóstico.

Diagnóstico diferencial:

En el diagnóstico diferencial de la MG se deben considerar otros trastornos que causan

debilidad de la musculatura craneal y somática, incluyendo al CMS (síndrome miasténico
hereitario) no autoinmunitario, síndrome miasténico de Lambert-Eaton (Lambert-Eaton
myasthenic syndrome, LEMS), neurastenia, hipertiroidismo, botulismo, lesiones ocupativas
intracraneales (tumoraciones) y oftalmoplejía externa progresiva.

I. Síndromes miasténicos congénitos:

Los síndromes miasténicos congénitos (congenital myasthenic syndromes, CMS) constituyen

un grupo heterogéneo de trastornos de la unión neuromuscular cuyo origen no es
autoinmunitario. Estos síndromes se deben a mutaciones genéticas en las que puede estar
afectado prácticamente cualquier componente de la unión neuromuscular. En las diferentes
formas de CMS se han identificado alteraciones en la función de la terminación nerviosa
presináptica, así como en las distintas subunidades del AChR o de la AChE. Estos trastornos
comparten muchas de las características clínicas de la MG autoinmunitaria, como la
debilidad y fatiga de los músculos esqueléticos que en ocasiones afecta músculos
extraoculares (extraocular muscles, EOM), párpados y músculos proximales, con distribución
similar a la que se observa en la MG autoinmunitaria. Se debe sospechar CMS cuando los
síntomas de miastenia se inician durante la lactancia o la niñez y las determinaciones de
anticuerpos anti-AChR son negativas de manera constante. Aunque las características clínicas,
electrodiagnósticas y farmacológicas pueden sugerir el diagnóstico correcto, son necesarios
análisis electrofisiológicos y moleculares complejos para establecer el diagnóstico preciso del
defecto.

II. Síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS, Lambert-Eaton myasthenic syndrome):

Es un trastorno presináptico de la unión neuromuscular que puede causar una debilidad
similar a la que se produce en la MG. La musculatura proximal de los miembros inferiores
está afectada con frecuencia, aunque también pueden estar afectados otros grupos
musculares. Hasta en 70% de los pacientes se observan alteraciones de los nervios craneales,
como ptosis palpebral y diplopia, características también observadas en la MG. El LEMS se
debe a la presencia de autoanticuerpos contra los canales del calcio de tipo P/Q en las
terminaciones nerviosas motoras. Está asociado al carcinoma de células pequeñas y es más
frecuente en mujeres.

No obstante, ambas afecciones se pueden diferenciar fácilmente, ya que los pacientes con
LEMS muestran disminución o ausencia de los reflejos; alteraciones del sistema nervioso
autónomo, como xerostomía e impotencia, así como incremento de las respuestas después de
la estimulación nerviosa repetitiva.

III. Botulismo:

Causado por una toxina bacteriana potente producida por Clostridium botulinum. La toxina
interfiere con la liberación de acetilcolina en la porción presináptica de la unión
neuromuscular, lo que interfiere con la transmisión neuromuscular. Los pacientes se presentan
con debilidad bulbar (p. ej., diplopía, disartria, disfagia), pero carecen de signos y síntomas
sensitivos; se conservan los reflejos tendinosos profundos en la etapa inicial de la enfermedad.

La debilidad se generaliza a las extremidades y puede producir insuficiencia respiratoria; los

reflejos disminuyen conforme avanza la enfermedad. El estado mental es normal. Los hallazgos
autonómicos incluyen íleo paralítico, estreñimiento, retención urinaria, pupilas dilatadas o
poco reactivas y xerostomía. El diagnóstico diferencial se hace a través de la detección de la
toxina en suero.

IV. Neuroastenia:

Era el término acostumbrado para un síndrome de fatiga similar a la miastenia, sin una base
orgánica. Estos pacientes se pueden presentar con síntomas como debilidad y fatiga, aunque
en el estudio del músculo habitualmente se observa la "liberación espasmódica"
característica de los trastornos no orgánicos y la fatiga en estos pacientes implica cansancio
o apatía en lugar de una disminución de la fuerza muscular tras el esfuerzo repetido.

V. Oftalmoplejía progresiva externa:

Trastorno poco frecuente que produce debilidad de la musculatura extraocular y que se puede
acompañar de debilidad en la musculatura proximal de los miembros y de otras alteraciones
generalizadas. La mayoría de los pacientes con este trastorno muestran alteraciones
mitocondriales que pueden ser detectadas en la biopsia muscular.

Búsqueda de trastornos asociados.

Los pacientes miasténicos tienen mayor incidencia de varios procesos asociados.

 Se producen anomalías tímicas en alrededor de 75% de los casos.

 Los procesos neoplásicos (timomas) pueden producir un aumento de tamaño del
timo, que se detecta mediante tomografía computadorizada (computed tomography,
CT) o MRI del mediastino anterior.
 En los adultos jóvenes se puede observar una sombra tímica en la CT, pero el aumento
del tamaño del timo en un paciente de más de 40 años de edad es muy indicativo de
timoma.
 En 3 a 8% de los pacientes se desarrolla hipertiroidismo, que puede agravar el cuadro
de debilidad miasténica. Se deben realizar pruebas de función tiroidea en todos los
pacientes con sospecha de MG.

Los trastornos tiroideos ocurren en pacientes con Miastenia Gravis, y pueden presentarse
como hipertiroidismo, hipotiroidismo, bocio no toxico, tiroiditis de Hashimoto y estado
eutiroideo con anticuerpos antitiroideos positivo. Ambas están mediadas por anticuerpos
contra receptores de membrana, anti TSH R y anti ACh R.

 Debido a la asociación de la MG con otras enfermedades autoinmunitarias, se deben

efectuar pruebas para la detección de factor reumatoide y de anticuerpos
antinucleares en todos los pacientes. Las infecciones crónicas de cualquier tipo
pueden exacerbar la MG, por lo que deben ser descartadas meticulosamente.
 Por último, son útiles las cuantificaciones de la función ventilatoria, por la frecuencia
y gravedad de las alteraciones respiratorias en los pacientes miasténicos.