MIASTENIA GRAVIS O GRAVE

¿Qué es?

Es un trastorno de las uniones neuromusculares y autoinmunitaria, caracterizado por debilidad y

fatiga fácil de músculo estriado. El defecto fundamental es la disminución en el número de
receptores de acetilcolina activos en las uniones neuromusculares, a causa de un ataque
autoinmunitario mediado por anticuerpos.

Epidemiologia

 La miastenia es el trastorno más frecuente de la transmisión neuromuscular, con una

prevalencia de alrededor de 15/100.000 en los países occidentales.
 La miastenia neonatal grave, puede llegar a afectar a 1 de cada 8 bebes nacidos de madre
con la enfermedad.
 Afecta a personas de todos los grupos de edad, pero su incidencia máxima se observa en
mujeres entre los 20 y 39 años, y en los varones entre los 50 y los 69 años.
 La incidencia anual aumenta aproximadamente a 5 por 100.000 después de los 70 años.

Fisiopatología

NORMAL:

En la unión neuromuscular, la acetilcolina (ACh, acetylcholine) se sintetiza en la terminación

nerviosa motora y se almacena en vesículas . Cuando un potencial de acción desciende por un
nervio motor y alcanza su terminación, se libera acetilcolina, de 150 a 200 vesículas y se combina
con sus receptores que están apiñados densamente en los picos de los pliegues postsinápticos. El
AChR (Receptor de la acetilcolina) está formado por cinco subunidades (2a, 1B, 18, y ly o e)
dispuestas alrededor de un poro central. Cuando la ACh se combina con los sitios de unión en las
subunidades a del receptor, se abre el conducto en dicho receptor que permite la penetración
rápida de cationes, de manera predominante sodio, lo cual despolariza la región de la placa
terminal en la fibra muscular. Si la despolarización es lo suficientemente grande, surge un
potencial de acción que se propaga en toda la fibra muscular e induce su contracción. El proceso
anterior termina con rapidez por intervención de la hidrólisis de la acetilcolina, por parte de la
acetilcolinesterasa (AChE, acetylcholinesterase), presente dentro de los pliegues sinápticos, y por
la difusión de la ACh fuera del receptor.

PATOLOGICO:

En la MG, el defecto fundamental es la disminución en el número de AChR activos en la porción

postsináptica de la membrana muscular. Además, los pliegues postsinápticos están aplanados o
"simplificados", cambios que originan que la transmisión neuromuscular sea menos eficiente. Por
tal motivo, a pesar de que se libera normalmente ACh, genera pequeños potenciales de placa
motora que no alcanzan a inducir potenciales de acción musculares. La ineficacia de la transmisión
en muchas uniones neuromusculares culmina en debilidad de la contracción muscular.

La cantidad de ACh liberada en cada impulso disminuye por lo general cuando se repite la
actividad (fenómeno llamado debilitamiento presináptico). En el enfermo miasténico, la menor
eficiencia de la transmisión neuromuscular, en combinación con el debilitamiento normal, hace
que se activen cada vez menos fibras musculares por acción de impulsos nerviosos sucesivos y se
intensifique la debilidad, es decir, se presenta la fatiga miasténica. El mecanismo mencionado
también explica la reacción cada vez menor a los estímulos nerviosos repetitivos que se detecta en
los métodos electrodiagnósticos.

Las anomalías neuromusculares en la M G son inducidas por una respuesta autoinmunitaria

mediada por anticuerpos específicos contra AChR. Estos anticuerpos reducen el número de los
receptores que están activos en las uniones neuromusculares, por medio de tres mecanismos
diferentes:

1) Recambio acelerado de los AChR por mecanismos que comprenden los enlaces cruzados y la
endocitosis rápida de los receptores.

2) Daño de la membrana muscular postsináptica por parte del anticuerpo, junto con la acción del
complemento.

3) Bloqueo del sitio activo del receptor acetilcolínico, es decir, el sitio que por lo general se une
con la ACh.

La respuesta inmunitaria contra la cinasa mioespecífica (MuSK, muscle-specific kinase), proteína

que participa en el agrupamiento de los receptores en las uniones neuromusculares, también
puede ocasionar miastenia grave, en experimentos se ha demostrado disminución en el número
de AChR.

No se conoce en detalle la forma en que comienza la respuesta autoinmunitaria y se perpetúa en

la MG, pero al parecer en tal fenómeno interviene el timo. Dicha glándula es anormal en alrededor
de 75% de los pacientes con MG y anticuerpos positivos contra AChR; en cerca de 65%, dicho
órgano presenta "hiperplasia". El 10% adicional de los pacientes tiene tumores tímicos (timomas).

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones cardinales son:

 Debilidad y fatiga fácil de los músculos. La debilidad se intensifica con el uso repetido
(fatiga), en las horas finales del día y puede mejorar después del reposo o el sueño. Su
evolución es variable, Se observan a veces exacerbaciones y remisiones particularmente
en los primeros años.

Los músculos craneales, en particular los párpados y los músculos extraoculares, de manera típica
son los más afectados en los comienzos de la enfermedad; manifestaciones iniciales comunes son:

 La diplopía y la ptosis palpebral.

 La debilidad facial ocasiona una expresión de “refunfuño” cuando el paciente intenta
sonreír.
 La debilidad al mascar se advierte más después de intentos prolongados, como sería al
masticar un trozo de carne.
 El habla puede tener un timbre nasal, por la debilidad del paladar blando y una
característica disártrica "apagada", por debilidad de la lengua.
  También puede haber dificultad en la deglución.
 Caída de la cabeza dada la debilidad del cuello.
 Caídas al caminar ( Se puede malinterpretar con un trastorno funcional)
 Debilidad en la extensión del codo y abducción de los dedos de la mano.
 La disfunción respiratoria es menos habitual, pero puede ser potencialmente mortal,
sobre todo si se asocia a disfagia

La debilidad de extremidades en el caso de la MG suele ser proximal y a veces asimétrica. A

pesar de la debilidad, los reflejos tendinosos profundos no desaparecen.

Subtipo de miastenia gravis

Se pueden distinguir varios subgrupos, según criterios clínicos y anatomopatológicos, lo que puede
ayudar a guiar el tratamiento.

 Miastenia grave ocular

 Miastenia grave generalizada con anticuerpos contra el receptor de acetilcolina
 Miastenia grave con anticuerpos contra la cinasa específica del músculo
 Miastenia grave sin anticuerpos contra el receptor de acetilcolina ni la cinasa específica del
músculo

Diagnóstico

El diagnóstico se sospecha con base en la debilidad y la fatiga en la distribución típica mencionada,

sin arreflexia ni disminución de la sensibilidad o de otras funciones neurológicas. El diagnóstico
sospechado debe confirmarse siempre antes de emprender el tratamiento definitivo, situación
esencial porque:

1) otros trastornos tratables se asemejan de forma extraordinaria a la MG

2) el tratamiento de MG puede incluir la cirugía y el uso prolongado de fármacos que pueden

tener efectos secundarios potenciales.

Anticuerpos relacionados con MG: Como ya se destacó, los anticuerpos contra receptores de
acetilcolina (antiAChR) se detectan en el suero del 85% de todos los enfermos miasténicos, pero
sólo en alrededor de la mitad de los sujetos con debilidad circunscrita a los músculos
extraoculares. La presencia de anticuerpos antiAChR prácticamente confirma el diagnóstico de la
enfermedad, pero una prueba negativa no la descarta. Se ha observado que los anticuerpos contra
MuSK se desarrollan en cerca de 40% de los pacientes sin anticuerpos antiAChR y que tienen MG
generalizada. Los anticuerpos contra MuSK rara vez se presentan en individuos que tienen
anticuerpos antiAChR o en la enfermedad circunscrita a los músculos extraoculares.

Estudios electrodiagnósticos: La estimulación repetida de nervios puede aportar datos

diagnósticos útiles en la MG. De 6 a 12 h antes de practicar los métodos se interrumpe el consumo
de cualquier fármaco antiAChE. Es mejor estudiar los músculos débiles o los grupos proximales.
Los choques eléctricos se aplican con un ritmo de 2-3/s a los nervios apropiados y se registran los
potenciales de acción muscular. En personas normales, la amplitud de los potenciales de acción
musculares evocados no cambia en> 10% con estos ritmos de estimulación. Sin embargo, en
enfermos de miastenia se advierte una disminución rápida> 10% en la amplitud de las respuestas
provocadas.

Diagnostico diferencial.

Entre las entidades patológicas que ocasionan debilidad en los músculos craneales, los somáticos,
o en los de ambos tipos, la miastenia farmacoinducida, la neurastenia, el hipertiroidismo, lesiones
intracraneales voluminosas, el tratamiento con penicilamina, entre otros.

Hay casos puntuales como:

 El LEMS es un trastorno presináptico de la unión neuromuscular que origina debilidad

similar a la que es propia de MG. Los signos de pares craneales que incluyen, ptosis de los
párpados y diplopía, se identifican incluso en 70% de los pacientes y se asemejan a algunas
manifestaciones de MG. Sin embargo, los dos trastornos se pueden diferenciar con
facilidad porque los individuos con LEMS muestran hiporreflexia o arreflexia y también
cambios del sistema autónomo como xerostomía e impotencia.
 El botulismo se produce por las potentes toxinas bacterianas producidas por cualquiera de
las ocho cepas de Clostridium botulinum. Por mecanismos enzimáticos, las toxinas
degradan proteínas específicas que son esenciales para la liberación de ACh desde las
terminaciones nerviosas motoras, con lo cual interfieren en la transmisión neuromuscular.
El cuadro inicial es de debilidad de músculos lumbares, razón por la cual se llega a
confundir con la miastenia.
 La neurastenia es el término histórico que se daba a un síndrome de fatiga similar a la
miastenia, sin un fundamento orgánico. El cuadro inicial en tales casos puede incluir
síntomas subjetivos de debilidad y fatiga, pero los estudios en músculos por lo común
indican la presencia de una "debilidad después de un hecho consumado" que es
característico de trastornos no orgánicos; el señalamiento de fatiga en dichos pacientes
denota cansancio o apatía y no disminución de la potencia muscular con esfuerzos
repetidos.
Tratamiento

El pronóstico ha mejorado de forma notable como consecuencia de los progresos en el

tratamiento. Es posible que casi todos los pacientes miasténicos recuperen una vida productiva
con el tratamiento apropiado. Los recursos más útiles contra MG incluyen anticolinesterásicos,
inmunodepresores, timectomía y plasmaféresis o administración de concentrado
inmunoglobulínico intravenoso.

Anticolinesterásicos

Con este tipo de fármacos se puede obtener una mejora parcial (cuando menos) en muchas
personas con miastenia, pero sólo en unas cuantas la mejora es completa. Los pacientes con MG
anti-MuSK casi siempre se benefician menos con los fármacos anticolinesterásicos que aquellos
con anticuerpos contra AChR e incluso pueden empeorar.

 La piridostigmina es el fármaco anticolinesterásico más usado y se inicia en dosis de 30-60

mg tres o cuatro veces al día. Su acción después de administrada de manera oral comienza
en término de 15 a 30 min y dura 3 a 4 h, aunque son variables las respuestas individuales.
La frecuencia y la dosis deben adaptarse a las necesidades de cada persona durante todo
el día. La dosis máxima útil de piridostigmina rara vez es >300 mg diarios. Las dosis
excesivas de este anticolinesterásico pueden intensificar la debilidad y generar otros
efectos secundarios.

Timectomia

Dicho proceso encargado de la extirpación de la glándula del timo; en este apartado hay que
diferenciar dos aspectos diferentes:

1) la extirpación quirúrgica de un timoma

2) la timectomía como tratamiento de la MG.

un extenso estudio internacional demostró que los participantes de MG greneralizada que se

sometieron a timectomía tuvieron mejoría en la fuerza y función, necesitaron menos prednisona y
adiciones de fármacos de segunda línea. La timectomía nunca debe realizarse como
procedimiento de urgencia, sólo cuando el paciente está bien preparado.

Inmunodepresión

La inmunosupresión con los fármacos a disposición es efectiva en casi todos los pacientes con MG.
Para la selección de los fármacos y tratamientos inmunomoduladores es importante tener en
cuenta diversos factores del paciente como por ejemplo la urgencia del tratamiento.

Si los objetivos se miden por medio del tiempo:

 Sí es esencial la mejoría inmediata: por la intensidad de la debilidad o porque el paciente

necesita reanudar sus actividades con la mayor prontitud posible, se administrará el
concentrado de IVIg o se emprenderá la plasmaféresis.
 Si se buscan resultados a mediano plazo: con glucocorticoides y ciclosporina o tacrolimús,
por lo regular se obtiene mejoría clinica en termino de 1 a 3 meses.
  Si se buscan resultados a largo plazo: Los efectos beneficiosos de la azatioprina y el
micofenolato mofetilo por lo común comienzan después de varios meses (incluso a veces
1 año)

Otros inmunodepresores:

 Micofenolato mofetilo: Uno de los fármacos mas utilizados para el tratamiento de MG por
su eficacia y escasos efectos secundarios, Se recomienda una dosis de 1 a 1.5 g dos veces
al día.
 Azatioprina: es efectiva para reducir la dosis de prednisona que se requiere para controlar
los síntomas. Administrar dosis inicial de 50 mg/ día durante aproximadamente 7 días para
identificar los efectos secundarios mencionados (gripa, fiebre, malestar general). Si el
paciente tolera dicha dosis, se aumenta de forma gradual hasta llegar a 2 a 3 mg/ kg de
peso corporal total o hasta que el recuento leucocítico disminuya a 3 000 a 4 000/µL.
 Los inhibidores de la calcineurina ( ciclosporina y tacrolimús): se cree que actúan con mas
rapidez que el micofenolato y la azatioprina. La dosis usual de la ciclosporina es de 4 a 5
mg/kg al día y la dosis promedio del tacrolimus es de 0.07 a 0.1 mg/kg al día, en dos
fracciones iguales.

Corticoterapia

Con los glucocorticoides, utilizados en forma apropiada, se obtiene mejora de la debilidad

miasténica en la mayor parte de los enfermos.

 Para disminuir los efectos secundarios habrá que administrar prednisona en una sola dosis
de forma paulatina dependiendo si la debilidad es leve y moderada, con un control
estrecho del mismo y aproximadamente por 1 mes.

Los errores más comunes en la corticoterapia de los enfermos de miastenia incluyen:

1) persistencia insuficiente (la mejoría puede tardarse y ser gradual).

2) disminuir la dosis en fecha demasiado temprana con mucha rapidez o en forma excesiva.

3) no prestar atención a la prevención y al tratamiento de los efectos secundarios.

Plasmaféresis y concentrado intravenoso de inmunoglobulina

La plasmaféresis se ha utilizado con fines terapéuticos en la MG. El plasma que contiene los
anticuerpos patógenos es separado de forma mecánica de las células hemáticas, que son
devueltas al paciente. Por lo común, se practica un ciclo de cinco cambios (3 a 4 L por cambio) en
un lapso de 10 a 14 días. El método logra una disminución en la concentración de anticuerpos
contra AChR a corto plazo, con mejora clínica en muchos sujetos. Es útil como un recurso temporal
en individuos afectados gravemente o para mejorar el estado del enfermo antes de operarlo
( como el caso de la timectomía).

Las indicaciones para usar IVIg (Inmunoglobulina intravenosa) son iguales a las que se siguen con
la plasmaféresis: inducir mejora rápida para que el paciente supere un periodo difícil de debilidad
miasténica. La dosis usual es de 2 g/kg, que se administran de forma típica en un lapso mayor a 2 a
5 días.
La IVIg y la plasmaféresis pueden utilizarse, combinadas con otro tratamiento inmunosupresor
como régimen de mantenimiento en la MG difícil de controlar.

Fármacos que deben evitarse en pacientes miestenicos

En lo posible NO utilizar ninguno de estos fármacos con pacientes que padecen MG.