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Transducción de señales y terapia dirigida www.nature.com/sigtrans

ARTÍCULO DE REVISIÓN ABIERTO

Las células T en la salud y la enfermedad.

1,2,3,4
Lina Sun1,2,3,4, Yanhong Su1,2,3,4, Anjun Jiao1,2,3,4, Xin Wang1,2,3,4 y Baojun Zhang

Las células T son cruciales para que las funciones inmunes mantengan la salud y prevengan enfermedades. El desarrollo de células T ocurre en un
proceso gradual en el timo y genera principalmente subconjuntos de células T CD4+ y CD8+ . Tras la estimulación con antígeno, las células T vírgenes
se diferencian en células efectoras y de memoria citotóxicas CD4+ y CD8+ , lo que media la muerte directa, diversas funciones reguladoras del sistema
inmunológico y protección a largo plazo. En respuesta a infecciones y tumores agudos y crónicos, las células T adoptan trayectorias de diferenciación
distintas y se desarrollan en una variedad de poblaciones heterogéneas con diversos fenotipos, potenciales de diferenciación y funcionalidad bajo
regulaciones precisas y elaboradas de programas transcripcionales y epigenéticos. La inmunidad anormal de las células T puede iniciar y
promover la patogénesis de enfermedades autoinmunes. En esta revisión, resumimos la comprensión actual del desarrollo de células T, la clasificación
de células T CD4+ y CD8+ y la diferenciación en entornos fisiológicos. Desarrollamos más a fondo la heterogeneidad, diferenciación, funcionalidad
y red de regulación de las células T CD4+ y CD8+ en enfermedades infecciosas, infecciones crónicas y tumores, y enfermedades autoinmunes,
destacando la trayectoria agotada de diferenciación de las células T CD8+, la función auxiliar de las células T CD4+ y las contribuciones de las
células T. a la inmunoterapia y la patogénesis autoinmune. También analizamos el desarrollo y la función de las células T γδ en la vigilancia de tejidos,
la infección y la inmunidad tumoral. Finalmente, resumimos las inmunoterapias actuales basadas en células T tanto en cáncer como en enfermedades
autoinmunes, con énfasis en sus aplicaciones clínicas. Una mejor comprensión de la inmunidad de las células T proporciona información sobre el
desarrollo de nuevas estrategias profilácticas y terapéuticas en enfermedades humanas.
:,;)(0987654321

Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235 ; https://doi.org/10.1038/s41392­023­01471­y

INTRODUCCIÓN En esta revisión, resumimos de manera integral los conocimientos

Los linfocitos T (células T) son los componentes celulares principales del
sistema inmunológico adaptativo, responsables de mediar las respuestas
inmunes basadas en células para mantener sano al huésped y prevenir
diversos tipos de enfermedades. Las células T se desarrollan a partir de
progenitores de timocitos derivados de la médula ósea (MO) en el timo, y se
agrupan ampliamente en células T CD4+ y CD8+ αβ además de poblaciones
posteriores de células T γδ y células T asesinas naturales (NKT). Las células
T αβ reconocen antígenos que se presentan mediante moléculas del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en las células presentadoras
de antígenos (APC). Tras el reconocimiento de antígenos afines (señales 1)
por el receptor de células T (TCR) y moléculas coestimuladoras (señales 2)
en las APC y citocinas (señales 3), las células T CD4+ y CD8+ vírgenes se
activan, se expanden clonalmente y se diferencian para ejecutar sus
funciones. Funciones efectoras de matar células infectadas, producir
citoquinas y regular las respuestas inmunes. Una pequeña población de
células T se convierte en células T de memoria que exhiben funciones
efectoras rápidas al reencontrarse con los mismos antígenos y brindan al
huésped una protección potente y a largo plazo. Paralelamente, existe una
subpoblación de células T CD4+, denominadas células T reguladoras (Treg) ,
que mantienen la tolerancia inmune periférica. En las últimas décadas,
nuestro conocimiento de las células T con respecto a su clasificación,
diferenciación, mecanismos reguladores celulares y moleculares,
particularmente fenotipos y funciones en condiciones saludables y
enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico, se ha ampliado
significativamente. Por lo tanto, se han desarrollado ampliamente nuevas
estrategias que involucran las funciones de las células T y han demostrado una eficacia
actuales sobre la biología y las funciones de las células T en entornos
fisiológicos y patológicos, incluidos los siguientes puntos: (1) describimos el
desarrollo de las células T con respecto a su proceso de diferenciación,
compromiso del linaje de células T, β­ selección y elección del linaje CD4/
CD8; (2) introducir la clasificación, diferenciación y mecanismos reguladores
subyacentes de las células T CD4+ y CD8+ principales; (3) discutir más a
fondo cómo las células T CD8+ y CD4+ responden, se diferencian y
contribuyen en enfermedades infecciosas, infecciones crónicas y tumores, y
enfermedades autoinmunes; (4) desarrollo de células T γδ, subconjuntos
efectores y función en la vigilancia de tejidos, infección e inmunidad tumoral;
(5) Inmunoterapias basadas en células T en cáncer y enfermedades
autoinmunes y sus aplicaciones clínicas. Específicamente, destacamos la
firma celular, la trayectoria de diferenciación, los mecanismos reguladores y
las contribuciones a la inmunidad antitumoral de las células T CD8+
agotadas, así como las funciones de las células T CD4+ para ayudar a las
respuestas de las células T CD8+ .
DESARROLLO DE LAS
CÉLULAS T El desarrollo de las células T comienza con progenitores de
siembra tímica (TSP) derivados de la MO en el timo, donde las células T
pasan por una serie de etapas de desarrollo que incluyen doble negativo
(CD4−CD8−, DN), doble positivo (CD4+CD8+, DP ), y positivo único
(CD4−CD8+ o CD4+CD8−, SP)1–3 (fig. 1). Los timocitos DN se pueden
dividir en cuatro etapas distintas, desde DN1 a DN4, según la expresión de
CD44clínica
y CD25sinentre la población
precedentes de últimas
en las linaje negativo.2,4–6
décadas.

1 2 Instituto de Infecciones y
Departamento de Microbiología e Inmunología Patógena, Facultad de Ciencias Médicas Básicas, Universidad Xi'an Jiaotong, Xi'an, Shaanxi 710061, China;
3 Inmunidad, Instituto de Medicina Traslacional, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Xi'an Jiaotong, Xi'an, Shaanxi 710061, Laboratorio clave de medio ambiente y genes relacionados con
4
China; Enfermedades, Ministerio de Educación, Xi'an, Shaanxi 710061, China Laboratorio clave de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario de Xi'an, Xi'an, Shannxi 710061, China
y Correspondencia: Baojun Zhang (bj.zhang@mail.xjtu.edu.cn)
Estos autores contribuyeron igualmente: Lina Sun, Yanhong Su, Anjun Jiao, Xin Wang

Recibido: 12 de enero de 2023 Revisado: 21 de abril de 2023 Aceptado: 24 de abril de 2023

© El autor (es) 2023

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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.

Fig. 1 Descripción general del desarrollo de los timocitos y del mecanismo regulador. El desarrollo de las células T experimenta tres pasos clave: compromiso del
linaje de las células T, selección β y elección del linaje CD4/CD8, donde las células T pasan por etapas de desarrollo secuenciales desde TSP hasta DN, DP y SP.
Los ETP (DN1) poseen el potencial de diferenciarse en células B, células mieloides y células T de tipo innato, mientras que DN3 puede diferenciarse en células T
γδ. Inducidos por la señalización de Notch, los factores de transcripción TCF­1, GATA­3 y Bcl11b desempeñan funciones fundamentales en la promoción del
compromiso del linaje de células T al limitar la diferenciación de otros linajes. Un complejo pre­TCR que consta de moléculas TCRβ, pTα y CD3 en DN3 impone la
selección β y el desarrollo de DN3 a DN4. Tanto la señalización pre­TCR como la de Notch desempeñan funciones críticas en el impulso de la selección β y la
transición de DN a DP. Después de una selección positiva y negativa en la corteza tímica y la médula, respectivamente, las células DP se diferencian en CD4+ SP
bajo la regulación de TCR fuerte y Thpok o CD8+ SP bajo la regulación de TCR débil y Runx3.

Tras la señalización de Notch, las ETP (DN1) adquieren la expresión de
CD25 y progresan a la etapa DN2a, que inicia el compromiso del linaje de
células T.4,5 La bifurcación del linaje de células T αβ y γδ ocurre en las
etapas DN2b y DN3a junto con la regulación positiva de genes asociados
con Reordenamiento de TCRγ, TCRδ y TCRβ.7 Un complejo pre­TCR
funcional, que consta de proteína CD3, TCRβ y pre­TCRα invariante (pTα),
dirige las células DN3 a DN4, CD4+CD8− inmaduras simples positivas (ISP)
y DP. desarrollo celular.7 Aquellos que expresan una cadena de TCRβ
pueden iniciar el reordenamiento de TCRα y luego formar un αβTCR
completamente funcional en la superficie, que reconoce los complejos
peptídicos MHC I o MHC II presentados por las APC tímicas para convertirse
en timocitos CD8+ SP o CD4+ SP.8 Por un lado, la interacción péptido­MHC
con afinidad moderada rescata a los timocitos DP de la apoptosis (conocida
como selección positiva) en la corteza tímica y progresa hacia la etapa SP.8
Por otro lado, el reconocimiento del autopéptido desencadena una muerte
inmensa ( conocida como selección negativa) o desvía las células T CD4+
hacia células Treg en la médula tímica.9 Se requieren los siguientes tres
pasos y señales relevantes para la decisión y el desarrollo del destino de las
células T.
Trayectoria orquestada para el compromiso del linaje de células
T Las ETP todavía poseen el potencial de diferenciarse en otros linajes de
células inmunitarias, como las células B, las células NK, las células
dendríticas y mieloides.10,11 Cómo las ETP se comprometen con el linaje
de células T y pierden la capacidad de convertirse en ¿linajes alternativos?
Es bien sabido que la señalización de Notch es esencial para el compromiso
inicial del linaje de células T en el timo.12,13 La señalización de Notch1
induce la expresión del factor de transcripción (TF) factor 1 de células T
(TCF­1, codificado por Tcf7), que es necesario para la generación,
supervivencia y proliferación de ETP.14–16 TCF­1 promueve la regulación
positiva de los TF específicos de células T GATA­3 y Bcl11b,15,16 y GATA­3,
así como IL­7/IL ­7R son necesarias para la activación de Bcl11b.17–19 GATA­3 suprime
y la diferenciación de células mieloides en ETP deficientes en TCF­1,15
mientras que Bcl11b restringe la diferenciación de progenitores en linajes
linfoides y mieloides innatos.20–22 Mecanísticamente, Bcl11b bloquea la
expresión de Id2, PLZF y Nfil3,21,23,24 en el que la proteína E E2A reprimida
por Id2 es fundamental para las células linfoides innatas, incluido el desarrollo
de células NK,25–27 mientras que PLZF y Nfil3 promueven el desarrollo de
células T de tipo innato.28–30 Por lo tanto, la expresión forzada
de Bcl11b puede restaurar el bloque de transición DN1 a DN2 resultante
de la deficiencia de TCF­1.15 Las investigaciones futuras deben aclarar si
GATA­3 facilita el linaje de células T y limita otros linajes independientes de
Bcl11b. En conjunto, siguiendo la especificación del linaje de células T, las
células DN2b comprometidas inician completamente el viaje de desarrollo
de las células T.31
Transición DN­DP impulsada por la selección
β. Después de lograr el reordenamiento de TCRβ, las células DN3 que
expresan pre­TCR ensambladas con la cadena de TCRβ junto con las
moléculas pTα y CD3 (conocidas como selección β) se diferencian en células
T αβ; de lo contrario, se sesgan en Células T γδ.7,32,33 Hasta la fecha, dos
señales principales están involucradas en el proceso de selección β: la
señalización pre­TCR y Notch. La señalización previa al TCR previene la
apoptosis de los timocitos, estimula su proliferación, induce la exclusión
alélica en el locus TCRβ en células DN3b después de la selección β y
promueve la transición de DN a DP.34–37 Sin embargo, la señalización
previa al TCR por sí sola no es suficiente para desarrollo de timocitos, ya
que los timocitos DN3 aislados no logran diferenciarse en células DP en
ausencia de una señal de Notch derivada de células estromales.38–40 Se
ha demostrado que la señalización de Notch promueve el compromiso del
linaje T,41 la supervivencia de los timocitos,42 la transición de la etapa DN
a DP, 42 y expresión de componentes pre­TCR.43,44 Recientemente, la
degradación asociada al retículo endoplásmico (RE) (ERAD) inducida por
Notch media la degradación proteasomal de proteínas mal plegadas, que se
convierteambas
en uncélulas B previo para la selección β de timocitos.45 Señalización TCR y N
requisito

Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235

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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.

Fig. 2 Las señales de citocinas regulan la diferenciación de las células Th CD4+. Tras la estimulación con TCR, las células T CD4+ vírgenes pueden diferenciarse en
distintos subconjuntos Th efectores bajo diferentes citocinas y estimulación coestimuladora. IFN­γ e IL­12 impulsan la diferenciación de células Th1 al inducir la expresión
maestra de TF T­bet a través de STAT1 y STAT4, respectivamente. Las células Th2 son inducidas por la activación de TCF­1 estimulada por TCR y la señalización de
citocinas IL­2 e IL­4, que expresan TF GATA­3 clave. Las células Th9 se inducen mediante estimulación con TCR en presencia de IL­4 y TGF­β, y se mejora el desarrollo
mediante la activación de STAT5. Mientras que la IL­6 y el TGF­β impulsan la diferenciación de las células Th17, la IL­21 y la IL­23 estabilizan el linaje Th17 induciendo
RORγt. Las citoquinas IL­6 e IL­21 promueven, mientras que la IL­2 inhibe la diferenciación de las células Tfh. La señalización coestimuladora de CD28 e ICOS
desempeña funciones opuestas en el desarrollo de las células Tfh. Las células Treg se pueden diferenciar mediante la estimulación de TCR/CD28 en presencia de TGF­
β e IL­2 mediante la inducción de la expresión de Foxp3. Se ilustran las citoquinas compartidas entre células: IL­4 para Th2 y Th9, TGF­β para Th9 y Th17, IL­6 para
Th17 y Tfh, e IL­2 para células Tfh y Treg . Las mismas citocinas pueden inducir diferentes cascadas de señalización y destinos de diferenciación. Por ejemplo, la
activación de STAT3 inducida por IL­6 conduce a la expresión de RORγt en células Th17 pero de Bcl­6 en células Tfh. Los complejos de señalización formados se
indican en los cuadrados discontinuos.

Las subunidades de ligasa Fbxl1 y Fbxl12, respectivamente, promueven la
progresión del ciclo celular de los timocitos seleccionados β mediante la
degradación acelerada del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina
Cdkn1b.46 Además, los timocitos seleccionados β forman una sinapsis
inmunológica para promover la proliferación, que se basa en la cooperación
entre Señalización Notch y pre­TCR.47 Curiosamente, los mecanismos
independientes pre­TCR también regulan el desarrollo de los timocitos.
Estudios recientes de nuestro grupo y de otros grupos demostraron que la
proteína con dedos de zinc Zfp335 controlaba la supervivencia de los timocitos
y la transición de DN a DP al inducir la expresión de Bcl­6/Rorc o la supresión
de cGAS/STING de manera independiente antes del TCR.48,49
Elección de convertirse en células T CD4+ o
CD8+ Después de la selección positiva, las células DP que portan TCR MHC
clase I o MHC clase II se diferencian en células T CD8+ o CD4+ , lo que se
denomina elección de linaje CD4/CD8.50,51 Una teoría bien conocida sostiene
que los timocitos DP que recibieron señales de selección positivas inicialmente
terminan la transcripción del gen CD8 y se convierten en células intermedias
CD4+CD8lo que progresan hacia células T CD4+ o CD8+ dependiendo de la
señalización de TCR o la estimulación de citoquinas.52–54 Las señales de
TCR persistentes y fuertes en los timocitos intermedios desencadenan la
diferenciación en células CD4+CD8­ SP en gran medida mediante la inhibición
de la señalización mediada por IL­7, mientras que las señales transitorias y
débiles de TCR fuerzan a estas células a convertirse en células CD4­ CD8+
SP, que dependen de señales de IL­7 y otras citoquinas comunes de la cadena gamma confiriendo
Thpok y Runx3 son dos TF antagonistas que controlan la elección del linaje
entre células T CD4+ o CD8+ . Thpok se expresa altamente en timocitos CD4+
pero no en CD8+ , y sirve como regulador maestro para el compromiso del
linaje CD4.58,59 Los ratones con depleción de Thpok o una mutación sin
sentido carecen de células T CD4+ ,58,60–63 mientras que la expresión
ectópica de Thpok impulsa fuertemente Los timocitos DP se convierten en
células CD4+ SP.58,59 Mecánicamente, Thpok reprime los genes relacionados
con el linaje Runx3 y CD8.61,64,65 Por el contrario, Runx3 facilita el desarrollo células T CD4+, lo que lleva a la expresión de GATA­3 a través de la
de células T CD8+ al regular negativamente directamente la expresión de CD4
y Thpok.62,66 En Además, Bcl11b promueve el compromiso del linaje CD4 al
dirigirse directamente a varios locus Thpok67,68 y a la región promotora
Runx3.67 El GATA­3 inducido por señalización de TCR también es necesario
para el compromiso del linaje CD4 mediante
mejorando la expresión de Thpok,69,70 mientras que el eje IL­7­STAT5 actúa
aguas arriba de Runx3 para mejorar su expresión y promover el desarrollo de
células T CD8+ .71 Por lo tanto, el equilibrio entre Thpok y Runx3 decide la
elección del linaje de células T CD4+ frente a CD8+ .
CLASIFICACIÓN Y DIFERENCIA DE LAS CÉLULAS T CD4+ Las
células T auxiliares (Th) CD4+ son un grupo heterogéneo de células T que
desempeñan funciones centrales en casi todos los aspectos de las respuestas
inmunitarias. Las células T CD4+ pueden activarse mediante el complejo
péptido­MHC clase II en las APC, la estimulación coestimuladora y la
señalización de citocinas72–74 y diferenciarse en varios subconjuntos con una
expresión distinta de moléculas de superficie, citocinas y TF clave,75,76 como
Linfocitos T citotóxicos (CTL ) Th1, Th2, Treg, T auxiliares foliculares (Tfh),
Th17, Th9, Th22 y CD4+ , etc.77 Aquí, presentaremos seis subconjuntos Th
principales y las vías reguladoras de su diferenciación (Fig. 2).
Las células Th1 son los principales participantes en la protección del
huésped contra bacterias y virus intracelulares mediante la producción de la
citocina proinflamatoria IFN­γ. IL­12 e IFN­γ son dos citocinas esenciales para
la diferenciación de Th1.78 La estimulación de TCR y la señalización de IFN­
γ­STAT1 inducen la expresión de T­bet (codificada por Tbx21), el principal TF
que impulsa la diferenciación de Th1 al tiempo que suprime los linajes Th2/
Th17. .79,80 T­bet puede unirse directamente al gen Ifng para aumentar la
expresión de IFN­γ80,81 y, mientras tanto, promover la expresión de IL­12Rβ2,
capacidad de respuesta a IL­12.82 Señalización de IL­12 mediante
(γc) .55–57
la activación de STAT4, en A su vez, mantiene la expresión T­bet.83 Todos
estos ciclos de retroalimentación contribuyen a la diferenciación Th1.
Las células Th2, definidas por la expresión de TF GATA­3 y las citocinas
IL­4, IL­5 e IL­13, protegen al huésped contra las infecciones por helmintos,
facilitan la reparación de tejidos y contribuyen a la inflamación crónica como
el asma y la inflamación. alergia.84 La IL­4 secretada por las células dendríticas
(DC) y el grupo 2 de células linfoides innatas (ILC2) se une al IL­4R en las
fosforilación de STAT6 y la posterior producción de células Th2 relacionadas.
citocinas.85 La producción autocrina de IL­4 por las células T CD4+ activadas
promueve aún más la diferenciación Th2.86 Además, GATA­3 media la
represión del desarrollo de las células Th1 al eliminar genes relacionados con
87
Th1, como Tbx21, Ifng, Stat4 e Il12rb2.

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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
4
La señalización STAT5 cebada por IL­2 es necesaria para mantener la
expresión de Il4ra y aumentar la accesibilidad de la cromatina Il4.87,88 Otros
TF como NFAT1, c­Maf, IRF4 y JunB pueden promover el programa Th2 al
inducir la producción de IL­4. .87 Además, se ha descubierto que TCF­1,
activado por estimulación de TCR, inicia la diferenciación de células Th2 al
promover la expresión de GATA­3.89 Las células Th9 son un subconjunto
recientemente identificado de células T CD4+, que desempeñan funciones
críticas en enfermedades infecciosas, alergias , cáncer e inmunidad
autoinmune.90–94 Las células Th9 pueden inducirse in vitro mediante
estimulación con TCR en presencia de IL­4 y TGF­β, y se caracterizan por
expresar altos niveles de IL­9 y TF prominentes IRF4 y PU.1.90,95–97
Además de IL­9, IL­10 e IL­21 también son producidas por células Th9.98 La
fosforilación de STAT6 mediada por la señalización de IL­4 induce la
expresión de GATA­3, IRF4 y BATF para promover IL­ 9 y el desarrollo de
células Th9.99,100 Además, la señalización de TGF­β activa Smads
(Smad2/3), PU.1 e IRF8, contribuyendo a la diferenciación de las células
Th9.99,100 Además, IRF4, PU.1, IRF8 y BATF forman un TF. complejo que
se une al locus Il9 y regula la diferenciación de Th9.101 Además, la
fosforilación de STAT5 inducida por IL­2, TSLP y TL1A promueve el desarrollo
de las células Th9.99 La diferenciación de las células Th9 también está
regulada por la señalización de coestimulación (CD28, OX40, GITR , Notch
y DR3) y otras citocinas (IL­1, IL­25, IL­7 e IL­21).91,99,100 Células Th17,
caracterizadas por la expresión de las citocinas destacadas IL­17A­F, IL­21,
IL­10, IL­23 e IL­22, y el receptor nuclear de tipo receptor de esteroides
RORγt como FT maestro,102 contribuyen a la protección contra patógenos
extracelulares, especialmente en el tejido mucoso,103 así como contra la
inflamación crónica y las enfermedades autoinmunes.104 IL­6 y TGF­β
impulsan la diferenciación de las células Th17, mientras que IL­21 e IL­23
estabilizan el linaje Th17.105–109 La IL­6 estimula la expresión de RORγt
mediante la fosforilación de STAT3, mientras que inhibe la expresión de
Foxp3 inducida por TGF­β .
110
RORγt induce la
expresión de IL­17A, IL­17F, IL­22 e IL­23R al dirigirse directamente a sus
promotores.111 La señalización de TGF­β a través de Smad2/3 podría
sostener la activación de STAT3.112 La IL­21 autocrina activa STAT3 a
través de Activación de Janus quinasa (JAK) 1/3, que puede aumentar aún
más la expresión de IL­23R y conferir capacidad de respuesta a IL­23 de las
células Th17.113 IL­23 luego mejora la activación de STAT3 para estabilizar
el desarrollo de Th17.114 Estudios recientes han revelado una gran grado de
plasticidad de las células Th17 dependiendo de la presencia de TGF­β. TGF­
β e IL­6 inducen las células Th17 “clásicas” caracterizadas por la producción
de IL­17, IL­21 e IL­10, mientras que IL­6, IL­1β e IL­23 inducen células
“patógenas”. ”Las células Th17 producen altos niveles de IFN­γ, GM­CSF e
IL­22.115–117 Además de RORγt, el complejo transcripcional inducido por la
señal de TCR formado por IRF4 y BATF contribuye a la accesibilidad inicial
a la cromatina de genes relacionados con Th17, como Il17, Il21. , Il23r y
RORc, así como la supresión de Foxp3.118–120 Runx1 mejora el desarrollo
de Th17 al inducir e interactuar directamente con RORγt.121,122 También
participan otros TF, incluidos RORα, c­Maf, p65, NFAT y c­Rel. en la
diferenciación Th17.123­127
Las células Tfh son células Th CD4+ especializadas que participan en el
apoyo a las respuestas inmunes humorales al promover la proliferación y
maduración de las células B, la respuesta del centro germinal (GC) y la
producción de anticuerpos de alta afinidad.80,128,129 Las células Tfh se
caracterizan por una alta expresión de los marcadores de superficie PD­1 y
CXCR5, receptores coestimuladores CD40, CD40LG e ICOS, citoquinas IL­4
e IL­21, moléculas de señalización SAP, así como TF STAT3 y Bcl­6.128 Las
células Tfh desempeñan un papel central en la regulación de las respuestas
de anticuerpos durante enfermedades infecciosas, alergias y enfermedades
autoinmunes. y vacunación.130–132 El desarrollo de las células Tfh está
regulado principalmente por el TF maestro Bcl­6133 , que reprime
principalmente destinos celulares alternativos, no Tfh.134–136 Bcl ­6 restringe (Eomes),168,169 Blimp­1 versus Bcl­6,170–172 Id2 versus Id3,169,173,174
la diferenciación de las células Th1, Th2 y Th17 al reprimir sus TF que
definen el linaje T­bet, GATA­3 y expresión de RORγt.133,137,138 La
supresión de la proteína de maduración inducida por linfocitos B 1 (Blimp­1,
codificada por Prdm1) por Bcl­6 también es necesaria para el linaje Tfh.139
TCF ­1 participa en la inducción temprana de Bcl­6 orquestando con LEF­1.140,141enriquecidos
5, Foxp1, KLF2, IRF4, Ets1, BACH2, Ascl2, Tox2 y Bhlhe40 también se han
identificado en la regulación del desarrollo de las células Tfh.136,142–144
Además , el desarrollo de las células Tfh está regulado por señalización
coestimuladora en la que la estimulación de CD28 activa ERK para suprimir
Diferenciación de células Tfh,145 mientras que ICOS activa PI3K para
promover y mantener las células Tfh.146 En términos de las citocinas
impulsoras de las células Tfh, IL­6 e IL­21 promueven la diferenciación de
células Tfh actuando sobre STAT3 e induciendo la expresión de Bcl­6.
respectivamente.147,148 Sin embargo, la señalización de IL­2/STAT5 inhibe
fuertemente el desarrollo de
Tfh al inducir la expresión de Blimp­1.149,150 Las células Treg son un
subconjunto de células T CD4+ especializadas para mantener la tolerancia
inmunitaria mediante la supresión de una respuesta inmunitaria. Las células
Treg se caracterizan por una alta expresión de la cadena alfa del receptor de
IL­2 (IL­2Rα, CD25), las citoquinas inhibidoras IL­10, TGF­β e IL­35, y el TF
maestro Foxp3.151,152 Dos subconjuntos principales de células Treg son
identificadas en función de su origen de desarrollo: células Treg tímicas
(tTreg) , también conocidas como células Treg naturales (nTreg) que derivan
del timo, y células Treg inducidas (iTreg) que se diferencian de las células T
CD4+ convencionales (Tconv) en la periferia después del antígeno.
estimulación y en presencia de TGF­β e IL­2.153,154 Dada la importancia de
Foxp3, la regulación de la expresión de Foxp3 es crítica para el desarrollo,
mantenimiento y función de las células Treg , en las que están involucrados
mecanismos transcripcionales y epigenéticos.155–158 La estimulación con
TCR/CD28 desencadena la expresión de Foxp3 al inducir uniones de NF­κB,
AP­1 y NFAT a regiones potenciadoras/promotoras de Foxp3.153,159–161
Además, TGF­β mejora la transcripción de Foxp3 al inducir uniones de
Smad2 y Smad3 fosforilados, así como como proteína de caja forkhead O1
(FoxO1) y FoxO3 a la región de secuencias no codificantes (CNS)
conservadas de Foxp3.162 Como cadena abajo de la señalización de IL­2,
STAT5 también aumenta la expresión de Foxp3 mediante la unión a CNS0 y
CNS2.163,164 Regulación La estabilidad de Foxp3 se analizará más a fondo
en la sección de enfermedades autoinmunes.
DIFERENCIACIÓN Y REGULACIÓN DE LAS CÉLULAS T
CD8+ Las células T CD8+ desempeñan funciones críticas en la lucha contra
patógenos intracelulares, así como en la eliminación de células malignas en
el cáncer.165 Tras la estimulación con antígeno, las células T CD8+ vírgenes
experimentan una fuerte expansión para dar lugar a células T efectoras y de
memoria. Las células T CD8+ efectoras , conocidas como CTL CD8+, pueden
inducir directamente la muerte de las células diana mediante la interacción
entre Fas/ligando Fas y la secreción del mediador citolítico perforina, que
crea poros en las células diana permitiendo la administración de serina
proteasas granulares (granzimas). para inducir la apoptosis. Las células T
CD8+ con memoria brindan una protección rápida y fuerte tras el reencuentro
con el antígeno, lo cual es fundamental para una inmunidad eficaz y a largo
plazo. Durante la diferenciación de las células T CD8+, se han identificado
poblaciones efectoras y de memoria heterogéneas, incluidas las células T
CD8+ efectoras de vida corta (TE), las células T CD8+ agotadas (Tex), las
células T CD8+ de memoria de larga duración (TM), las células T CD8+
precursoras de la memoria . células T CD8+ de memoria central y efectora
( TCM y TEM) y células de memoria residente en tejido (TRM) , que se
nombran por su fenotipo, potencial de diferenciación y funcionalidad.166,167
Es de destacar que estos subconjuntos se producen en diferentes ventana
de tiempo y ubicación del tejido tras el desafío inmunológico, y su
diferenciación está bajo la regulación orquestada de TF, modificación epigenética y progr
Factores de transcripción
clave Se han caracterizado bien varios TF clave para controlar la diferenciación
de células T CD8+ efectoras versus memoria de una manera recíproca y
antagónica (Fig. 3). Estos TF incluyen T­bet versus Eomesodermin
STAT4 versus STAT3,173,175,176 y Zeb2 versus Zeb1.177 Mientras que T­
bet, Blimp­1, Id2, STAT4 , y Zeb2 se expresan predominantemente en
poblaciones TE y son necesarios para el linaje de células T efectoras y/o la
adquisición de funciones CTL, Eomes, Bcl­6, Id3, STAT3 y Zeb1 están
en poblaciones
Otros TF, como TM y
BATF, STAT1/3/4/
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Las células T en la salud y la
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Fig. 3 Dinámica temporal de la respuesta de las células T CD8+ en la infección aguda. Se indican el tamaño de la población del virus (línea roja) y de las células T
CD8+ (línea azul), así como la respuesta de las células T CD8+ junto con el curso de la infección. Tras la infección, las células T CD8+ experimentan una fuerte
proliferación y alcanzan el pico de expansión el día 8, donde los patógenos se eliminan rápidamente. Las células T CD8+ en esta etapa se pueden separar en
poblaciones TE y TMP con marcadores de superficie distintos y potencial de diferenciación. La diferenciación de las células T CD8+ efectoras y de memoria está
regulada por diferentes factores transcripcionales y citoquinas. La mayoría de las células TE CD8+ sufren apoptosis en la fase de contracción (8 a 15 días) y dejan
una subpoblación que se diferencia en TEM, mientras que las células TMP mantienen la autorrenovación y dan lugar a células TCM, TEM y TRM más de 30 días
después de la infección.

Apoyar la formación y el mantenimiento de células T de memoria. Esos dos
conjuntos de TF pueden potenciarse o antagonizarse entre sí. Por ejemplo,
Id2 regula positivamente T­bet, que induce la expresión de Zeb2; STAT3
sostiene la expresión de Bcl­6 y Eomes; Blimp­1 reprime la expresión Id3;
Bcl­6 puede reprimir y ser reprimido por Blimp­1.169,171 Actualmente, la
evidencia colectiva ha respaldado que el primer conjunto de TF se activa
mediante señales coestimuladoras/TCR y/o se acopla con señalización de
citoquinas (IL­2, IL­12, IFN tipo I, IFN­γ, IL­21 e IL­27).170,171,173 Por
ejemplo, IL­2 e IL­12 impulsan la diferenciación de células T CD8+ efectoras
al inducir la expresión de Blimp­1, T­bet e Id2. .171 El IFN­α/β estimula la
expansión clonal y la producción de IFN­γ en células T CD8+ a través de una
vía dependiente de STAT4.178 El IFN­γ autocrino tiene además sinergia con
el IFN­α para promover la expresión de T­bet.173,179 Además, IL­21 e IL­27
promueven la expresión de Blimp­1 en células T CD8+ efectoras.180 El
segundo conjunto de TF está impulsado predominantemente por la señalización
de citoquinas (IL­7, IL­10, IL­15 e IL­21).169,173,181 TCF­1 (un factor posterior
de la vía de señalización Wnt) y FoxO1 (un factor relacionado con la vía
metabólica) se identifican como TF indispensables para la diferenciación y el
mantenimiento de las células T CD8+ de memoria.182 Será interesante aclarar
cómo funcionan la señalización de TCR y citoquinas. activan secuencialmente
estos dos conjuntos de TF y cómo se produce la regulación cruzada entre
ellos.
Mecanismos epigenéticos
La metilación del ADN y las modificaciones de las histonas regulan la
accesibilidad a la cromatina de las regiones reguladoras de los TF específicos
del linaje y orquestan la transcripción de genes clave para controlar el
desarrollo de las células T CD8+ .183 La metilación del ADN, predominantemente TE regula positivamente la expresión de MYC, lo que induce la expresión del
en las islas CpG (regiones con sentido de dinucleótido CG), ha efectos
represivos sobre la transcripción de genes al dificultar la unión de los TF a los glucosa, así como la expresión del transportador de aminoácidos SLC32A1/2
promotores. Durante la diferenciación de las células T CD8+ , la metilación
del ADN está muy implicada en la regulación del programa transcripcional de
las células T CD8+ efectoras y de memoria.184–187 La ADN metiltransferasa
DNMT3A cataliza la metilación del ADN en sitios como el promotor de Tcf7,
por lo que suprime la diferenciación de la memoria y apoya la diferenciación
efectora. .188 La metilcitosina dioxigenasa TET2 induce la desmetilación del
ADN para promover la diferenciación efectora mientras restringe la
diferenciación de las células T de memoria.189,190 Además, las modificaciones
de las histonas tienen efectos activadores o represivos sobre la transcripción
genética mediante la organización del ADN en unidades estructurales denominadas células
H3K9ac son modificaciones asociadas a activación, mientras que la
modificación de H3K27me3 está asociada con transcripción represiva.191
Genes asociados a TE (Tbx21, Prdm1, Klrg1, Ifng, Gzma, Gzmb y Prf1) y
genes asociados a TM (Foxo1, Klf2, Lef1, Tcf7 , Il2ra, Cd27, Ccr7 y Sell)
disminuyen de manera represiva pero aumentan las modificaciones activadoras
de histonas durante la diferenciación del linaje efector o de memoria,
respectivamente.184,186,187,192,193 La proteína del complejo Polycomb
BMI1 y la histona­lisina N­metiltransferasa EZH2, componentes del complejo
lector H3K27me3, son inducidas por estimulación de TCR y apoya
funcionalmente la expansión, supervivencia y producción de citoquinas de la
población TE.193 De manera similar, la proteína 1 del dedo de zinc del
dominio PR (PRDM1) facilita la diferenciación de las células efectoras y
suprime el linaje de la memoria mediante el reclutamiento de modificadores
represivos de histonas histona­lisina N­metiltransferasa EHMT2 y histona
desacetilasa 2 (HDAC2) a los loci Il2ra y Cd27.194 Además, BATF mejora la
diferenciación de las células T CD8+ efectoras al disminuir la expresión de la
histona desacetilasa sirtuina 1 (SIRT1), que inhibe la expresión de T­bet
aunque regula negativamente la acetilación de histonas del locus Tbx21. 195
Regulación metabólica
Cada vez hay más pruebas que indican que una profunda reprogramación
metabólica está muy implicada en la diferenciación de las células T CD8+. Las
células T CD8+ vírgenes dependen principalmente de la glucólisis basal y la
fosforilación oxidativa mitocondrial para cumplir con sus procesos celulares
basales.196–199 Las células TE aseguran un alto flujo metabólico para la
proliferación y las funciones mediante la regulación positiva de la
glucólisis197,199,200 y la glutaminolisis.201 Tras el TCR y la estimulación
coestimuladora , la activación de la señalización de AKT­mTOR en las células
transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1) para promover la absorción de
para aumentar la absorción de glutamina.201–203 Al mismo tiempo , NFAT
197,205
también se induce a regular positivamente GLUT1/3204 Lasy células
MYC/HIF1α.
de MT se
diferencian y mantienen la población a través de la oxidación de ácidos grasos alimentada
por ácidos grasos de cadena larga y de cadena corta/ramificada.206–208
Durante el proceso de TE hacia la diferenciación de TM , el programa
metabólico pasa de un estado activado a un estado relativamente inactivo.
Las células TM expresan un alto nivel del transportador de lípidos mitocondrial
CPT1A, lo que respalda que la oxidación de lípidos es indispensable para la
diferenciación de las células T de memoria.209 En respuesta a la IL­15, las
nucleosomas.191
TE regulanH3K4me3 y
positivamente la expresión de CPT1A, que media la

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Las células T en la salud y la
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6
transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia las mitocondrias y, por lo
tanto, promueve la oxidación de los ácidos grasos.209 Además, el metabolismo
de los aminoácidos de cadena corta/ramificada, la beta­oxidación del 2­
metilbutirato, isobutirato e isovalerato para generar moléculas de ATP,
desempeñan un papel compensatorio en el apoyo Diferenciación de células T
de memoria cuando los ácidos grasos de cadena larga se vuelven limitados.208
Tras la estimulación de la memoria, las células TM cambian rápidamente a
glucólisis dependiente de una reprogramación epigenética controlada por TCF­1.210
Es de destacar que existen regulaciones cruzadas entre los TF, la
modificación epigenética y el metabolismo.194,211,212 Los TF y la modificación
epigenética se coregulan entre sí, mientras que regulan de manera colaborativa
el estado metabólico.213,214 Estas señales integradas están involucradas en
la decisión del destino y el mantenimiento de Poblaciones CD8+ TE y TM .
LAS CÉLULAS T EN LA INFECCIÓN E INFLAMACIÓN AGUDAS
Los patógenos microbianos, incluidos virus, bacterias, hongos y protozoos,
pueden causar infecciones agudas y crónicas en huéspedes mamíferos,
provocando diversas enfermedades e incluso daños letales. Debido a los
avances en la gestión de la salud pública y al desarrollo de la vacunación, el
número de muertes por infecciones patógenas se ha reducido sustancialmente
en los últimos años. Si bien las enfermedades infecciosas parecen haber
desaparecido de la conciencia pública en los últimos años, la pandemia de
COVID­19 debido a la infección por el síndrome respiratorio agudo severo por
coronavirus 2 (SARS­CoV­2) ha causado 660 millones de casos confirmados
y 6,6 millones de muertes a finales de 2022. , alertándonos del peligro de
patógenos infecciosos. Aunque el sistema inmunológico innato ofrece la
defensa de primera línea, las células T son cruciales en la inmunidad
infecciosa, incluida la eliminación eficiente de patógenos, ayudando a la
respuesta de las células B y la producción de anticuerpos, el control rápido de
la reinfección y brindando protección a largo plazo mediante la formación de memoria.
Las células T CD8+ efectoras contribuyen a la inmunidad protectora durante
las infecciones
agudas. Las células T CD8+ son las principales respuestas a la infección viral,
pero también participan en la defensa contra patógenos bacterianos y protozoarios. muestran principalmente fenotipos asociados a Th1.235 En particular , el linaje
Las células T CD8+ efectoras secretan citoquinas proinflamatorias como IFN­γ
y factor de necrosis tumoral (TNF) para inhibir la replicación viral,215 y expresan desempeña un papel crucial en la lucha contra Mycobacterium tuberculosis
varias quimiocinas para atraer otras células inflamatorias a los sitios de
infección. Las infecciones agudas, definidas como infecciones de corta duración
en las que los patógenos se eliminan rápidamente después del pico de la
respuesta inmune, son causadas por infecciones de la cepa Armstrong del virus
de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), Listeria monocytogenes (LM), virus de
la influenza, hepatitis. Un virus y un virus vaccinia. La dinámica de la respuesta hongos y protozoos.76 Por el contrario, las células Th2, que expresan citocinas
de las células T CD8+ a las infecciones agudas se ha estudiado ampliamente.216– IL­2, IL­4, IL­5, IL­10, IL­13, receptores de quimiocinas CCR3 y CCR4, y TF
218 La respuesta de las células T CD8+ específicas de antígeno se puede
dividir a grandes rasgos en distintas etapas (Fig. 3): la fase de expansión (0–7
días) donde Las células T CD8+ están proliferando activamente; el pico de
expansión (día 8) donde las células T CD8+ efectoras alcanzan el número
máximo y dejan de proliferar; la fase de contracción (8 a 15 días), donde la
mayoría de las células T CD8+ efectoras sufren apoptosis; y la fase de memoria
(>30 días) en la que solo una pequeña población de células sobrevive y se
diferencia en distintos tipos de células de memoria: CD44+CD62L− TEM,
CD44+CD62L+ TCM y CD69+CD103+ TRM.
219
La decisión sobre el grandes cantidades de IL­23, que es la citoquina clave para la diferenciación y
destino entre las células T efectoras y de memoria se produce ya en la primera
división de las células T CD8+ activadas, en la que las células hijas con alto
MYC y alto factor canónico asociado a BRG1/BRM (cBAF) se diferencian
preferentemente en células TE , mientras que aquellas con MYC bajo y cBAF
bajo se desarrollan en células TM.220 En el pico de la infección aguda, la
expresión de KLRG1 y CD127, la subunidad α del receptor de IL­7 (IL­7Rα), se
utiliza para identificar células efectoras terminalmente diferenciadas de vida
corta. (TE, KLRG1+CD127­ ) y células precursoras de la memoria de larga
duración (TMP, KLRG1­ CD127+). Además de KLRG1, las células TE expresan
una variedad de moléculas efectoras que incluyen granzimas citotóxicas,
perforina, citocinas (IL­2, IFN­γ y TNF), quimiocinas (CCL5 y CCL3) y receptores
de quimiocinas (CX3CR1, CXCR6 y CCR5). Recientemente, la expresión de
El receptor de quimiocina CX3CR1 en las células T CD8+ se ha utilizado para
clasificar las células T efectoras y de memoria.221 El nivel de CX3CR1 en las
células T CD8+ se correlaciona con el grado de diferenciación efectora, ya que
el subconjunto CX3CR1hi contiene las células T efectoras terminalmente
diferenciadas.222 La diferenciación y función de células T CD8+ efectoras/de
memoria están reguladas de forma precisa y elaborada en múltiples niveles,
que se han descrito en la sección anterior.
En general, las respuestas de las células T CD8+ a diferentes patógenos
microbianos son similares en cuanto a la cinética de expansión y contracción
de las células T, la función y regulación efectora y la formación de memoria.
Sin embargo, el cebado de las células T CD8+ , la señalización coestimuladora,
la persistencia de la respuesta y la intensidad de la inflamación pueden ser
diferentes en diversas infecciones patógenas.223–227 En la fase aguda de la
infección por SARS­CoV­2, las células T CD8+ en pacientes con COVID­19
graves y convalecientes 19 pacientes exhiben fenotipos activados caracterizados
por una expresión elevada de CD38, HLA­DR, Ki67, PD­1, perforina y granzima
B.228–232 El análisis integral de secuenciación de ARN unicelular (scRNA­
seq) revela que el SARS­CoV­ Las células T CD8+ específicas de 2 muestran
un mayor fenotipo de “agotamiento” con alta expresión de receptores inhibidores
(IR) (Tim­3 y Lag­3) que las células T CD8+ reactivas al virus de la influenza A
y al virus sincitial respiratorio (VRS) . Curiosamente, estas células T CD8+
“agotadas” no son disfuncionales, sino que están enriquecidas con genes
relacionados con la citotoxicidad.233 Sin embargo, las células T CD8+ reactivas
al SARS­CoV­2 han reducido la producción de citoquinas.233 Por lo tanto, se
necesitan más estudios para dilucidar completamente la función de células T
CD8+ específicas del SARS­CoV­2 en pacientes con COVID­19.
Las células Th CD4+ efectoras en la
infección Las células T CD4+ desempeñan funciones multifacéticas en la
modulación de las respuestas inmunitarias (Fig. 4), lo que contribuye a la
protección contra una amplia gama de microbios patógenos. Los subconjuntos
Th1 y Th2 han sido identificados desde hace mucho tiempo como actores
cruciales en la inmunidad protectora contra patógenos.234 Aunque las células
Th efectoras encontradas in vivo después de infecciones son a menudo
poblaciones heterogéneas, las células T CD4+ en respuesta a los virus
Th1 enriquecido es una característica típica de las infecciones pulmonares y
(Mtb), el virus de la influenza, Sta­phylococcus aureus (S. aureus), el coronavirus
del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS­CoV), el SARS y Las células
Th1 del SARS­CoV­2.236–239 , caracterizadas por la expresión de citocinas
IFN­γ, TNF­α/β e IL­2, receptores de quimiocinas CXCR3 y CCR5 y TF T­bet y
STAT4, combaten principalmente patógenos intracelulares de virus y bacterias. ,
GATA­3 y STAT6, son fuertes impulsores de reacciones inmunes humorales
contra parásitos helmínticos extracelulares e inflamación alérgica.240,241
La respuesta Th17, caracterizada por una producción masiva de citoquinas
proinflamatorias, a menudo se provoca junto con las células Th1 en infecciones
por microorganismos bacterianos y virales, como Mtb,242 243 MERS­CoV,244
y SARS­ Virus del dengue,245 RSV,246 hepatitis B S aureus, virus (VHB)247
CoV­2.248 Además, los microbios fúngicos, como Pneumocystis carinii y
Candida albicans, pueden desencadenar una fuerte respuesta Th17 al inducir
función completa de Th17. ­ ción.102,249,250 Además, las células Th22 son
un subconjunto Th recientemente identificado que produce IL­22 pero no IFN­
γ, IL­4 o IL­17.251 Las citocinas relacionadas con Th17/Th22 pueden atacar
diversos tipos de células, incluidas las células no inmunes. poblaciones, como
células epiteliales, fibroblastos y células endoteliales. Por lo tanto, las células
Th17 y Th22 tienden a proteger contra infecciones localmente en el tejido
mucoso y la piel, respectivamente.252,253 IL­17 e IL­22 aumentan
colectivamente la inmunidad del huésped contra infecciones en sitios mucosos
al promover la producción de péptidos antimicrobianos por parte del epitelio
mucoso y reclutamiento de neutrófilos para eliminar bacterias y hongos.254
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
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Fig. 4 Las células T efectoras CD4+ y CD8+ contribuyen a la inmunidad infecciosa. En respuesta a la infección, las células T CD8+ vírgenes se convierten en CTL CD8+ que
expresan una variedad de receptores de quimiocinas y moléculas efectoras, mientras que las células T CD4+ vírgenes se desarrollan en distintos subconjuntos Th1, Th2,
Th17, Th22, Tfh y CTL con fenotipos indicados para ejercer funciones protectoras. funciones. Además, las células T CD4+ contribuyen indirectamente a la eliminación de
patógenos al proporcionar ayuda a los macrófagos, los CTL CD8+ y las respuestas de anticuerpos y células B.
Además, los CTL CD4+ contribuyen a la eliminación de patógenos a través
de la actividad citolítica directa.77,255,256 Este subconjunto de células T
CD4+ atrae mucha atención recientemente debido a sus importantes
funciones de protección contra enfermedades infecciosas, promoción de la
longevidad humana y mitigación de la progresión tumoral.257–259 Los CTL
CD4+ tienen Se ha observado en gran medida tanto en humanos como en
ratones infectados con virus,235 como el citomegalovirus (CMV),260 el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), 1261 virus de la hepatitis (VHB, VHC
y VHD),262 el virus de Epstein­Barr (VEB),263 el dengue virus,264 virus de
la influenza ,265,266 y SARS­CoV­2.267 Los CTL CD4+ se caracterizan por
la expresión de KLRG1, el grupo 2 de asesinos naturales (NKG2A), NKG2D,
la molécula asociada a células T restringida de clase I (CRTAM) y CD27
regulada negativamente. /CD28.77,256 Las actividades citotóxicas de los
CTL CD4+ se atribuyen a la expresión de citoquinas proinflamatorias,
perforina, granzimas (A, B, K, H y M), granulisina y señalización dependiente
del receptor de muerte (Fas y TRAIL). 268–270 La regulación transcripcional
de los CTL CD4+ es altamente comparable a la de los CTL CD8+, en los que
los TF T­bet, Eomes y Runx3 desempeñan funciones críticas en el impulso
de la programación de los CTL CD4+, mientras que la expresión de ThPOK
limita las funciones citotóxicas en los linfocitos T CD4+.271 –273 Además, la
IL­2 podría impulsar el fenotipo citolítico de los CTL CD4+,274 mientras que
las citoquinas proinflamatorias IL­12, IL­6 e IFN­α aumentan la producción de
granzima B y perforina y apuntan a la actividad letal.275 Aún no está claro
los precursores de los CTL CD4+ o si esta población son simplemente las
células Th1 diferenciadas terminales. Sin embargo, hay más evidencia que
afirma que los CTL CD4+ son un subconjunto Th separado en lo que respecta
a su trayectoria de diferenciación, función efectora y redes
reguladoras.255,276,277 Además, se han identificado poblaciones
heterogéneas dentro de los CTL CD4+ en la infección viral.277,278 En
general, los CTL CD4+ son altamente asociado con la inmunidad antiviral;
sin embargo, la actividad aberrante de los CTL CD4+ también se ha
relacionado con la inmunopatología en algunos entornos.279–281 Por
ejemplo, los CTL CD4+ contribuyen a la gravedad de la enfermedad durante
la infección por SARS­CoV­2267,282 y la fibrosis
pulmonar.267,283 La evidencia ha sugerido que se puede desencadenar
más de un tipo de subconjuntos Th durante la infección, y tanto la sinergia
como el equilibrio entre las células Th contribuyen a la infección.
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
Las células T en la salud y la
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control. Por ejemplo, la coestimulación de las respuestas Th1, Th2 y Th17 se
observa comúnmente en diversas infecciones microbianas, como Mtb,284,285
Echinococcus multilocularis, Aspergillus 287 VIH,288 SARS­286
CoV­2.248
infección Mientras tanto, las células Treg pueden ser inducidas durante la
para prevenir sobreestimulación de la respuesta inmune y “autoataque”.
289–292
Durante la infección por Mtb, la
activación de macrófagos inducida por IFN­γ derivado de Th1 es crucial para
controlar la tuberculosis. Sin embargo, la respuesta Th1 persistente y las
citoquinas proinflamatorias pueden causar fibrosis y necrosis pulmonar.
Las citocinas Th2 IL­4, IL­10 y TGF­β son destacadas para prevenir la
patología inducida por una respuesta Th1 aberrante.293 La respuesta Th2
mejorada durante la infección por SARS­CoV­2 y la influenza se asocia con
síntomas graves de la enfermedad al inhibir las respuestas antivirales.241
El control eficaz de la infección depende de la ayuda de las
células T CD4+ . Las células Th CD4+ participan indirectamente en el control
de patógenos al regular las funciones de otras células inmunes, como la
activación de poblaciones inmunes innatas, ayudando a la respuesta de los
CTL CD8+ y a la maduración de las células B y la producción de anticuerpos
(Fig. 4). . Las células T CD4+ , principalmente la población Th1, son
fundamentales para la activación de los macrófagos proinflamatorios mediante
la liberación de citocinas IL­2, IFN­γ y TNF­α/β y la expresión de CD40L.76
Los macrófagos activados aumentan su eficacia antimicrobiana al aumentar
la fagocitosis microbiana. producción de óxido nítrico (NO) y radicales de
oxígeno, expresión de moléculas MHC de clase II y una serie de moléculas
coestimuladoras para la presentación efectiva de antígenos a las células
T.294 Los macrófagos activados también son importantes para eliminar
eficientemente patógenos intracelulares como las micobacterias que crecen
principalmente dentro de macrófagos y están protegidos de los CTL y de los
anticuerpos neutralizantes.295
Además, la ayuda de las células T CD4+ es esencial para una respuesta
óptima y eficaz de las células T CD8+,51 aunque el requisito de una respuesta
primaria de las células T CD8+ sigue siendo controvertido. Algunos estudios
han demostrado que, en ausencia de células T CD4+, la expansión primaria
de las células T CD8+ y las funciones citotóxicas durante la infección por
LCMV y LM no se ven afectadas.296,297 Sin embargo, otros estudios han
informado que las células T CD4+, particularmente su subconjunto de memoria, son
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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
8
requerido para la respuesta de las células T CD8+ efectoras primarias al virus
del herpes simple (VHS) y al virus de la influenza.298–301 Los efectos
controvertidos de la ayuda de las células T CD4+ para la respuesta primaria
de las células T CD8+ probablemente se deriven de diferentes modelos de
evaluación de ayuda.301 Por otro lado Por otro lado, evidencia profunda y
consistente indica que la ayuda de las células T CD4+ es indispensable para
la generación de células T CD8+ de memoria y su respuesta de recuperación
a la reestimulación del antígeno.302­304 Mecánicamente , las células T CD4+
apoyan las respuestas de las células T CD8+ a través de las citocinas IL­2 e
IL. ­21 y la señalización de CD40L.301,305–307 Además , se ha demostrado
que las células T CD4+ ayudan a las células T CD8+ al mejorar su expresión
de CD25 y regular negativamente la
expresión de PD­1.308,309 Las células Tfh CD4+ son esenciales para las
respuestas de las células B y generando anticuerpos protectores contra
patógenos virales, bacterianos, parásitos y hongos en ratones, primates no
humanos y humanos.131,310 Los efectos protectores de las células Tfh sobre
la inmunidad humoral se atribuyen a múltiples mecanismos.132 En primer
lugar, las células Tfh ayudan a la producción de anticuerpos protectores. que
neutralizan directamente los patógenos e inhiben su replicación, e
indirectamente promueven la eliminación de patógenos a través de la
opsonización de anticuerpos. Se sabe desde hace mucho tiempo que las
células Tfh se correlacionan altamente con anticuerpos ampliamente
neutralizantes en la infección por VIH.311 Durante la infección por SARS­
CoV­2, se observó un aumento de las células Tfh (CCR7loPD­1+ICOS+CD38+)
circulantes y la producción de anticuerpos neutralizantes en COVID­19.
individuos convalecientes y asociados con síntomas leves.312,313 Por el
contrario, se encontró una respuesta defectuosa de las células Tfh y un retraso
en el desarrollo de anticuerpos neutralizantes en pacientes fallecidos.314 En
segundo lugar, las células Tfh apoyan la formación y respuesta de las células
B de memoria, lo cual es importante para una respuesta humoral rápida. tras
la reinfección. En tercer lugar, las células Tfh en el tejido linfoide asociado a
las mucosas (MALT) también pueden promover la producción de IgA y su
función para modular las infecciones del tracto respiratorio y gastrointestinal.315 divergencia en la diferenciación de las células T CD8+ específicas del virus
En conjunto, las células T CD4+ son mediadores cruciales para apoyar,
promover y regular la inmunidad tanto humoral como celular. para resolver las infecciones
INFECCIÓN CRÓNICA Y CÁNCER: ESTIMULACIÓN ANTIGÉNICA
PERSISTENTE
A diferencia de las infecciones agudas, la estimulación antigénica es persistente
en la infección crónica y el cáncer. Ahora es bien aceptado que la mayoría de
las células T en tales circunstancias adoptan una trayectoria de diferenciación
única: el agotamiento.316,317 Se han identificado células T (Tex) agotadas en
muchas infecciones virales crónicas de alto grado, como VIH, VHB, VHC y
LCMV. Cepa clon 13,318–321 y en casi todos los cánceres de ratón y
humanos.322,323 Una gran cantidad de estudios recientes a nivel unicelular
han revelado que las células Tex constituyen poblaciones heterogéneas con
firmas transcripcionales, epigenéticas y funcionales distintas, que desempeñan
funciones críticas en protegiendo contra infecciones y tumores. El
descubrimiento de células CD8+ Tex (Tpex) progenitoras similares a células
madre , el principal respondedor al bloqueo de puntos de control inmunológico
(BCI), atrae gran atención en el campo de investigación tanto preclínico como
clínico para el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer de próxima
generación.322,324 En esta sección, resumirá los conocimientos actuales
sobre las características celulares y funcionales de las células T CD8+ y CD4+
en infecciones crónicas y tumores, sus vías de desarrollo, mecanismos
reguladores, la ayuda de las células T CD4+ para las respuestas de CTL
CD8+, así como las contribuciones a la inmunidad antitumoral y bloqueo de
puestos de control.
CÉLULAS T CD8+ AGOTADAS
Las células T CD8+ agotadas representan una trayectoria de diferenciación
completamente distinta con fenotipo celular, heterogeneidad y capacidad
funcional únicas.219,325,326 Junto con el agotamiento, las células T CD8+
pierden gradualmente la producción de IL­2 y TNF­α, y se vuelven citotóxicas.
función.327 La producción comprometida de IFN­γ ocurre en una etapa más
tardía del agotamiento y está asociada con
Tex diferenciado.328 Pero el Tex CD8+ terminal puede conservar la capacidad
de desgranular y producir quimiocinas y citocinas, como MIP1α, MIP1β,
RANTES e IL­10 329. A diferencia de las células TM en la infección aguda que
se someten a una autorrenovación homeostática constante en respuesta a
citocinas IL­7 e IL­15,330 Las células de Tex muestran defectos en la
capacidad de respuesta a las citocinas homeostáticas debido a vías de
señalización alteradas de IL­7Rα e IL­2/15Rβ.331,332 En cambio, la
estimulación antigénica persistente impulsa un grupo progenitor proliferativo
de células de Tex,333,334 que Tex Las células adoptan un mecanismo de
autorrenovación que depende de la estimulación continua de TCR.333 Además,
una característica clave de las células CD8+ Tex es la expresión regulada
positivamente y sostenida de múltiples IR, como PD­1, CTLA­4, Lag­3, TIGIT,
Tim­3, CD39, 2B4, CD160, etc.329,335 La extensión y coexpresión de las IR
se correlacionan directamente con la gravedad del agotamiento.335,336 Por
otro lado, las células Tex también expresan moléculas coestimuladoras que,
sin embargo, favorecen el agotamiento de las células T durante la infección
crónica. y tumor. Por ejemplo, la coestimulación de CD27 y CD28 da como
resultado un mayor agotamiento de las células T.337,338 La señalización de
CD28 se ve comprometida debido a la pérdida de competencia con CTLA­4
por los ligandos de la familia B7.338 La señalización de PD­1 suprime aún
más la función de las células T al inducir específicamente la desfosforilación de CD28. .339
Heterogeneidad y trayectoria diferencial de las células CD8+ Tex El
agotamiento/disfunción de las células T CD8+ en la infección crónica se
establece progresivamente con fases secuenciales.340,341 El análisis de los
estados de la cromatina de las células CD8+ define dos estados disfuncionales
discretos: las células T tempranas reprogramables y las tardías no
reprogramables que las primeras son plásticas y conservan el potencial de
formar memoria después de la transferencia adoptiva, mientras que las
segundas son disfunciones fijas con expresión masiva de IR.341,342 En
cuanto al origen de las células Tex, se señaló que las células Tex CD8+ surgen
del mismo grupo de KLRG1­ CD127+. Células TMP en infección aguda.343 La
que responden a infecciones virales agudas y crónicas ocurre tan pronto como
4,5 díasde después
manera efectiva.
de la infección.344 Sin embargo, bajo estimulación antigénica
persistente, estos precursores pierden progresivamente el potencial de
memoria y desarrollan en el estado de células Tex.342,343 Con el rápido
desarrollo de tecnologías unicelulares, un análisis extenso de linfocitos
infiltrantes de tumores (TIL) revela un espectro diverso de células T CD8+
agotadas en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma,
cáncer de mama, cáncer de hígado y cáncer colorrectal.324,345–351
El hecho de que las células CD8+ Tex tengan una trayectoria de
diferenciación distinta se atribuye en gran medida a la identificación de la
población Tpex autorrenovadora en forma de tallo que está marcada por la
340,352
expresión de TCF­1 y el perfil de superficie de PD­1loTim­3­ Ly108+CXCR5+.
Las células Tpex que expresan TCF­1 son responsables del mantenimiento de
las poblaciones de células Tex en infecciones virales crónicas y tumores.353,354
Las células Tpex adoptan un paradigma de diferenciación ramificada (Fig. 5),
donde se autorenuevan y dan lugar a células agotadas terminalmente
diferenciadas. Células T.334,344 A pesar de compartir fenotipos similares, las
células madre Tpex pueden separarse aún más en etapas precursoras
tempranas y progenitoras tardías: las precursoras CD69+KLRG1+Ki67­ CD8+
Tex son más inactivas, residentes en los ganglios linfáticos (LN) y tienen un
nivel inicial de proliferación, mientras que los progenitores CD69­ KLRG1­
Ki67+ tienen una proliferación sólida y acceso a la circulación.352,355
Recientemente, se han identificado más marcadores para definir los
subconjuntos de Tpex. Tsui et al. informaron que un pequeño subconjunto de
células TCF­1+CD62L+ Tpex son la población similar a madre esencial para
la autorrenovación a largo plazo, el mantenimiento del linaje Tex y la
capacidad de respuesta a la inmunoterapia.356 En individuos humanos que
experimentaron infecciones latentes como CMV o EBV, los progenitores
TCF­1+ se componen de dos subconjuntos basados en la expresión de PD­1
y TIGIT. Los progenitores PD­1 ­TIGIT­ están comprometidos con una
diferenciación funcional de Tex, mientras que los progenitores PD­ 1+TIGIT+
se diferencian en un estado disfuncional y agotado.357 Además, XCL1 se
encuentra expresado en células CD8+ Tpex y asociado con XCR1+
convencional tipo I. células dendríticas (cDC1).358
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.

Fig. 5 Poblaciones heterogéneas y trayectoria diferencial de células CD8+ Tex en infección crónica y tumor. Bajo estimulación antigénica persistente, las
células T CD8+ adoptan una trayectoria de diferenciación de agotamiento de células Tex vírgenes → TMP → Tpex tipo tallo → transitorias tipo efector →
intermedias → terminales. Se indica la expresión de marcadores característicos y moléculas efectoras en cada población de Tex. Las células Tpex de tipo
madre se dividen a su vez en etapas precursoras tempranas y progenitoras tardías con fenotipo discreto, estado proliferativo y ubicación preferencial. Los
subconjuntos de Tex identificados a partir de diferentes estudios pueden usar diferentes nombres que están marcados entre paréntesis. CXCL13 e IL­21
derivados de células T CD4+ son fundamentales para la diferenciación de células Tpex CXCR5+ y células Tex transitorias similares a Teff CX3CR1+,
respectivamente. Las células CD8+ Tpex interactúan con las cDC1 a través del eje XCL1/XCR1

La exposición persistente al antígeno induce una regulación negativa de
TCF­1 e impulsa la diferenciación de Tpex a un estado efector "transitorio"
y células T terminales agotadas (Fig. 5). Las células efectoras transitorias
tipo T (Teff) son fundamentales para el control viral y tumoral y se
caracterizan por la expresión del receptor de quimiocina CX3CR1, que
produce IFN­γ, TNF y granzima B, y una mayor citotoxicidad y proliferación
celular.359,360 La generación del subconjunto CX3CR1+ depende en gran
medida sobre la ayuda de células T CD4+ e IL­21.360,361 Hudson et al.
proponen que la diferenciación de Tpex sigue una trayectoria de desarrollo
lineal donde las células Tpex generan células T CX3CR1+Tim­ 3+CD101
­tipo Teff transitorias que dan lugar a células Tex terminales CX3CR1­
Tim­3+CD101+.359 De manera similar, la expresión de Ly108 y CD69
define cuatro subconjuntos de células Tex con una progresión de desarrollo
jerárquica desde Ly108+CD69+ (referido como Texprog1) a Ly108+CD69−
(Texprog2) hasta células Ly108−CD69− intermedias diferenciadas (Texint)
y Ly108− más terminalmente diferenciadas. Subconjunto CD69+ (Texterm)
.355 Es de destacar que las células Texint comparten un programa
transcripcional similar al de las células Tex CX3CR1+ similares a Teff
identificadas en estudios previos.359,360 Recientemente, se descubrió un
nuevo subconjunto de Tex que expresa genes asociados a NK (NKG2A y
CD94) dentro del Población de células Texint.362 Más evidencia que
respalda la trayectoria de diferenciación de las células Tex proviene de un
análisis exhaustivo de células T específicas de antígeno en pacientes con
cáncer de cabeza y cuello positivo para el virus del papiloma humano
(VPH). El análisis de scRNA­seq emparejado y la secuenciación de TCR
de células T CD8+ específicas del VPH clasificadas por tetrámeros de
MHC de clase I revelaron que las células T CD8+ tipo tallo PD­1+TCF­1+
específicas de antígeno podrían proliferar y diferenciarse en células
transitorias y tipo Teff. células terminalmente diferenciadas.363 Además,
el análisis del paisaje epigenético demuestra que los cambios fenotípicos
del desarrollo de las células Tex coinciden con la accesibilidad a la
cromatina de genes clave.355,359 La estimulación antigénica a largo plazo
conduce a una reprogramación epigenética que impone el agotamiento
terminal de las células T marcadas por alta expresión de IR, disminución
de moléculas relacionadas con efectores (IFN­γ, TNF, granzimas y T­bet)
y pérdida de potencia y potencial de proliferación (TCF­1, MYB, MYC y
Ki67).219,355,359 Además, en la infección por enfermedades crónicas
LCMV­Clon 13, una “población puente” entre Teff­like
Las células Tex agotadas transitorias y terminales se caracterizan por una
expresión intermedia de CX3CR1, Zeb2 e IR, pero una alta expresión de
NR4A1 (que codifica NUR77), lo que sugiere una activación reciente por
estimulación de TCR.364 Los receptores de quimiocinas CXCR6 y CX3CR1
se pueden utilizar para discriminar estas tres poblaciones. : Células
transitorias tipo Teff (CX3CR1hi), células Tex intermedias (CX3CR1int) y
células Tex terminales agotadas (CX3CR1loCXCR6hi).364 Recientes
multiómicas unicelulares de alta dimensión han revelado grupos de Tex
más heterogéneos con distintos fenotipos, transcriptómicos, patrones
epigenéticos y funcionales, que también muestran especificidad de
enfermedad y tejido.364–366 Es de destacar que las células T agotadas
también pueden inducirse en la infección aguda con una fuerte estimulación
de las células T. Por ejemplo, el síndrome respiratorio agudo severo
provocado durante la infección por SARS­CoV­2 induce fenotipos de
agotamiento de células T con un alto nivel de expresión de IR.229,233
Regulación transcripcional y epigenética de las células CD8+ Tex
La diferenciación de las células CD8+ Tex está estrechamente controlada
por redes transcripcionales y epigenéticas. En infecciones crónicas y
tumores, TCF­1 identifica las células Tpex CD8+ de tipo madre.354,367,368
En consecuencia, los ratones con deficiencia de Tcf7 no pudieron
desarrollar células Tpex de tipo madre ni poblaciones de Tex,353 mientras
que la sobreexpresión de Tcf7 condujo a un programa Tpex mejorado, así
como a inmunidad antiviral y antitumoral.369 TCF­1 desempeña funciones
centrales en las células Tpex al organizar redes reguladoras
transcripcionales.354,370 TCF­1 se coordina con FoxO1, que también
actúa como regulador ascendente de la expresión de TCF­1 para promover
y mantener la potencia en CD8+ Las células T aumentan la expresión de
los TF pro­memoria Eomes, Id3, c­Myc, Bcl­2 y Bcl­6 mientras inhiben los
TF relacionados con efectores T­bet, Id2, Runx3 y Blimp­1.367,368,370–
372 MYB (también conocido como c­Myb) es un TF fundamental para la
memoria central CD8+ y la generación y el mantenimiento de células Tpex
al
actuar como un activador transcripcional de 356,373 Además,
BACH2 promueve las células T CD8+ de tipo madre Tcf7. compromiso en
infecciones crónicas y cáncer al hacer cumplir los
programas transcripcionales y epigenéticos.374 TOX, una proteína de
unión al ADN de caja grupal de alta movilidad, ha surgido recientemente
como un regulador crítico para los programas de células Tex.375­377 La expresión forzad

Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235

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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.

10
un programa transcripcional agotado asociado a las células T con mayor
expresión de IR.376,378 Si bien la deficiencia de TOX no tiene impacto en la
diferenciación de las células T CD8+ ni en la función efectora en infecciones
agudas, la eliminación de TOX en las células T específicas de tumores inhibe la
regulación positiva de las IR y aumenta la producción de citoquinas, funciones
efectoras y expresión de TCF­1.375,378 Aunque las células T deficientes en
TOX muestran un inmunofenotipo “no agotado”, esas células T permanecen
hiporrespuestas y finalmente disminuyen.375,378 De hecho, las células T CD8+
deficientes en TOX no persisten. y diferenciarse en células Tex, lo que indica
que el agotamiento regulado por TOX de hecho protege a las células T de la
322.912.391.281.371.961
sortibrÁ

783.773.073.763.953.553.043.623.523.323.912

sobreestimulación y la muerte celular inducida por la activación.375,376,378

Además, TOX y el receptor nuclear NR4A forman circuitos de retroalimentación
positiva para imponer la disfunción y el agotamiento de las células T CD8+.379–
381 BATF es otro FT importante que regula el agotamiento de las células T; sin
embargo, su papel sigue siendo controvertido. Algunos estudios informan que
BATF facilita la eliminación viral al impulsar la transición de los progenitores
TCF­1+ Tex a células efectoras CX3CR1+ durante la infección viral crónica.382
evaFlTc

cdB
FI

c,3yo­M
dEcI

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B

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,1,O

,s,eF,m
,,6

X
,,11O

Además, BATF coopera con IRF4 para resistir el agotamiento; la sobreexpresión

de BATF promueve la supervivencia y la inmunidad antitumoral en las células T
del receptor de antígeno quimérico (CAR).383 Sin embargo, otros afirman que
BATF impulsa el agotamiento de las células T mediante la regulación positiva
directa de genes asociados al agotamiento, por lo que el agotamiento de BATF
,1GRLK

,11­DC
P
,L,82061DyC
L
rodacram

,1RC3XC

XC

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T

CC
X

XiC
T

podría mejorar significativamente la resistencia de las células T. hasta el

LX
C
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2­m

,10
5R

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,1RC
s,1e
,6R

6R
,L
7

agotamiento y exhiben una eficacia superior contra tumores sólidos en células

CAR­T.384–386 Curiosamente , las células Tex expresan ciertos TF compartidos
por las células T en la infección aguda, pero con una transcripción genética
recpbueuS
ds

LE

PMT

1GR,ofLfpeKit

xept

saxeT
sotneuicjnifo

distinta,387 lo que sugiere funciones dependientes del contexto de estos TF. Por
ejemplo, Eomes y T­bet son doblemente necesarios para la generación de
células Tex.334 La expresión de Eomes está elevada en las células T CD8+
onitseD

ET

ahm
rTct

MRT

saxeT
laannoi,cica indeiE
,iM
d
,P,M

infiltrantes de tumores y un nivel alto de Eomes promueve el agotamiento.388,389

Pero se encontró que una alta expresión de T­bet está asociada con Tpex y
subconjunto de Tex similar a efector.334,390,391 Además, se ha demostrado
que la familia TF NFAT, que tiene un papel bien establecido en la mediación de
la activación de las células T cuando se asocia con AP­1,392, regula la
diferenciación de las células Tex.
NFATc1 impulsa el programa de agotamiento al promover la expresión de IR,393
mientras que NFATc2 previene la disfunción de las células CD8+ Tex.394 Se
comparan las principales diferencias de las células T CD8+ en infecciones
agudas y crónicas (Tabla 1).
Los mecanismos subyacentes que gobiernan las distintas características
airomem

la
pt
sapatE

xec

fre
atrnT
rpti

lanimxreT
grofa
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tuiscrnxeee
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,rootidniece
dirseorm
óóicicsa

,,orio
,n,n

,o

transcripcionales de las células de Tex siguen siendo poco conocidos, pero, al

menos parcialmente, están controlados por la programación epigenética. Las
células CD8+ Tex exhiben un paisaje de cromatina único diferente de las células
T efectoras y de memoria.342,355,362,395 La accesibilidad a la cromatina de
genes clave asociados al agotamiento, como la señalización TCR, las citoquinas,
los receptores coestimuladores y coinhibidores, ha experimentado una
reprogramación epigenética dinámica.365,396 Por ejemplo, las Las regiones
genéticas alrededor de Tcf7 e Id3 son más accesibles en células Tpex similares
a madres, mientras que las de Prdm1, Id2 y Pdcd1 son más accesibles en
células T CD8+ agotadas.397,398 En particular , TOX actúa como un regulador
crucial de la programación epigenética de las células CD8+ Tex al reprimiendo
la accesibilidad a la cromatina de los genes implicados en la diferenciación de
L,K
T
γI

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α
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,3
1
nó,4is­,e
,saam

las células efectoras. Además, TCF­1 regula la transcripción genética alterando

la organización tridimensional (3D) del genoma.399,400 Una característica
destacada de las células Tpex es que el compromiso de agotamiento puede
transmitirse a su progenie incluso cuando las células adoptivas transferidas a
nuevos huéspedes recibieron una infección aguda.401 Los mecanismos
subyacentes de dicha herencia de agotamiento se derivan de huellas epigenéticas
que, una vez establecidas, no pueden revertirse mediante un cambio de entorno
exógeno o mediante el bloqueo de PD­(L)1.402–404
A

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v

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V
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1

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,g,a

Los subconjuntos de Tex que contribuyen a la inmunidad antitumoral y

los tumores ICB con alta infiltración de células T generalmente se consideran
tumores inmunoinflamados o "calientes". Sin embargo, es posible que las células
aC
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1
d
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a
cil
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T intratumorales no reaccionen a los tumores. El análisis del repertorio de TCR

n
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lub

nóicce
+
sacistseínrseosastiaca

revela que las células T que reconocen tumores se limitaron a solo el 10% de las
células T CD8+ intratumorales.405 El ICB puede revitalizar considerablemente Tex

Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235

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función celular, lo que la convierte en una de las terapias contra el cáncer más
prometedoras en la clínica.406–408 Se ha demostrado que los anticuerpos dirigidos a
los IR en las células T infiltrantes de tumores, como PD­1/PD­L1 (entre otros), tienen
actividades clínicas impresionantes en todo el mundo. una variedad de tipos de cáncer.
A pesar del gran éxito, el ICB enfrenta desafíos clínicos de baja tasa de respuesta,
resistencia a los medicamentos y eventos adversos relacionados con el sistema
inmunológico (iraE).409,410 Por lo tanto, es de gran importancia comprender qué
subconjunto de células T CD8+ responden al ICB y cómo. Entre las células Tex CD8+
heterogéneas , ahora se sabe bien que la población de células Tpex tipo madre
PD­1+TCF­1+ media principalmente las respuestas tumorales al bloqueo de los puntos
de control.353,410,411 Comparación entre los respondedores y los no respondedores
de pacientes con melanoma que reciben ICB El tratamiento demuestra que la frecuencia
de células T CD8+ infiltrantes de tumor TCF­ 1hi predice un resultado clínico
positivo.412 Esta población de células CD8+ Tpex también se ha observado en NSCLC
humano, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello VPH positivo y cáncer de vejiga,
y sus el número se incrementó después del tratamiento con ICB.363,411,413,414
Curiosamente, el ICB podría controlar el crecimiento tumoral en ratones con depleción
de células T que expresan TCF­1, lo que indica que las células Tex diferenciadas
posteriormente también pueden ser objetivo del ICB.411 De hecho, un análisis
transcriptómico exhaustivo y clonal de TCR revela que Las células T CD8+ que
responden a tumores/ICB, incluidas las específicas de neoantígeno, exhiben un mayor
agotamiento en comparación con las células T CD8+ espectadores no reactivas a
tumores.415,416 En consecuencia, la diferenciación de las células TCF­1+ Tpex en la
etapa tardía de las células Tex que expresan PD­1 y Tim­3 favorece el control del
tumor.417,418 Por lo tanto, la alta expresión de PD­1 y/o CTLA­4 en las células T CD8+
que se infiltran en el tumor proporciona un biomarcador predictivo de la capacidad de
respuesta a la terapia con ICB.419,420 Más allá, también es fundamental abordar los
efectos de ICB en el estado de las células T CD8+. Se ha demostrado que las
inmunoterapias efectivas pueden inducir una
remodelación notable del entorno tumoral (TME) y la activación inmune sistémica en
múltiples tejidos.421 El scRNA­seq y el TCR­seq emparejados en biopsias de tumores
de pacientes con NSCLC revelaron que la población de Tpex se acumuló en tumores
sensibles. pero no en aquellos que no responden después de la terapia anti­PD­1.422
Los datos también muestran que el aumento de células Tpex se deriva principalmente
de la expansión local o la reposición de células T periféricas con
422
clonotipos preexistentes, un fenómeno llamado “renacimiento clonal”.
Si bien el efecto del ICB depende principalmente del estado preexistente de las células
T intratumorales, el ICB puede alterar el repertorio de TCR para generar nuevos
clonotipos de células T, lo que se conoce como "reemplazo clonal " .
Además, las poblaciones intratumorales de células T agotadas y sus
respuestas inmunológicas al ICB exhiben características de distribución espacial.424
Estudios en tumores tanto de ratón como humanos han demostrado que los LN que
drenan tumores (TdLN) son los reservorios preferenciales para las células TCF­1+ Tpex
que permanecen estable independientemente de los cambios en TME y sostiene el
desarrollo continuo de células T antitumorales.425,426 El bloqueo de la salida de
células T mediada por el receptor 1 de esfingosina 1­fosfato (S1P1) de los TdLN
disminuyó notablemente la frecuencia de células Tpex CD8+ intratumorales y la
erradicación del tumor. eficacia de la terapia anti­PD­1.421,426 La superposición clonal
entre las células T CD8+ infiltrantes de tumores y las células T CD8+ proliferantes en la
circulación en pacientes con cáncer después del tratamiento anti­PD­1 sugiere altamente
un reclutamiento de órganos linfoides secundarios.427 Un grupo de células T CD8+ de
memoria específicas de tumores dentro de los TdLN responden de manera importante
a los ICB basados en PD­1, destacando su potencial en la inmunoterapia antitumoral.428
Inherente a esta teoría, la administración local (intratumoral, intradérmica o intrapleural)
de anticuerpos ICB , en comparación con la inyección sistémica (intravenosa o
intraperitoneal), produce una mayor regresión del tumor debido a la acumulación de
anticuerpos y la expansión de las células Tpex dentro de los TdLN.429,430
CÉLULAS T AYUDANTES CD4+ COMPLEJAS
Las respuestas robustas y funcionales de las células T CD4+ son esenciales para la
eliminación eficaz de patógenos y la erradicación de tumores. En comparación con
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
11
Aunque la diferenciación de las células CD8+ Tex está bien definida , las firmas
celulares y funcionales de las células T CD4+ en entornos de enfermedades crónicas
están poco caracterizadas, especialmente con la complejidad de múltiples subconjuntos
Th. Las células T CD4+ desempeñan funciones multifacéticas en infecciones crónicas y
tumores: constituyen subconjuntos tanto favorables como nocivos, mejoran la función
de las células T CD8+ y responden al ICB,427,431, lo que destaca posibles terapias de
próxima generación para aprovechar la función de las células T CD4+ .
¿Están agotadas las células T CD4+ ?
Los efectos de la estimulación antigénica persistente sobre el fenotipo, la diferenciación
y la función de las células T CD4+ siguen siendo menos comprendidos.
Durante mucho tiempo sigue siendo una incógnita si las células T CD4+ se “agotan”
durante una infección crónica. Se obtuvieron resultados controvertidos ya que las
células T CD4+ específicas de virus pierden su función efectora y producen IFN­γ, TNF­
α e IL­2 reducidos durante la infección crónica,432,433, pero la producción de IL­10 e
IL­21, las citocinas importantes en la infección crónica. 434,437,438 El análisis
transcripcional de las células T CD4+ durante la infección crónica (LCMV­Clon 13) ha
demostrado un perfil molecular y transcripcional único asociado al agotamiento, que
es distinto de células CD8+ Tex y células T CD4+ efectoras o de memoria en la infección
aguda (LCMV­Armstrong).439 Además de la producción reducida de citoquinas, las
células CD4+ Tex expresan IR marcadamente incrementadas, incluyendo PD­1,
CTLA­4, CD200 y BTLA, y coestimuladoras. receptores OX40, CD27 e ICOS.439 Los
TF principales involucrados en las células CD4+ Tex incluyen Eomes, Blimp­1, Helios,
Klf4 y T­bet.439 Durante la infección por LCMV­Clone 13, las células T CD4+ específicas
del virus formaron múltiples grupos que podrían agruparse ampliamente en grupos
híbridos Th1, Tfh y Th1/Tfh en diferentes etapas, lo que sugiere una diferenciación del
linaje Th alterada en la infección crónica.431 En particular, la infección viral persistente
provoca una pérdida progresiva de la respuesta Th1 probablemente debido a PD­1/PD­
L1. vía de señalización inhibidora,431,440 pero desvía las células T CD4+ hacia Th2,
Th17, Treg, Tfh y los linajes de células T CD4+ alérgicas.439 A diferencia de las células
TCF­1+ CD8+ Tpex, la expresión de TCF­1 en las células T CD4+ específicas de virus
crónicos no no definen adecuadamente las células T CD4+ progenitoras de tipo madre,
sino que marcan y promueven el desarrollo de las células Tfh.431 Recientemente, Xia
et al. identificó una población de células T CD4+ específicas del virus TCF­1+Bcl­6lo/−
similares a la memoria que surgieron como las células progenitoras que dan origen a
las células Teff y Tfh, manteniendo la respuesta de las células T CD4+ en la infección
crónica.441 Es importante destacar que tales células CD4+ Las células progenitoras
desempeñan funciones fundamentales en la respuesta antitumoral, preferentemente en
el sitio de los TdLN.441 Por lo tanto, las células T CD4+ muestran un fenotipo agotado
pero funcional en la infección crónica.
Subconjuntos de células Th
CD4+ Th1 y Th2. Las células Th1 ejercen predominantemente la actividad antitumoral.
La frecuencia del subconjunto Th1 y la producción de IFN­γ en TME se correlacionan
positivamente con mejores resultados clínicos en múltiples tipos de tumores, incluidos
melanoma,442 mama,443,444 ovario,445 pulmón,446 colorrectal,447 y cáncer de
laringe448 (Tabla 2). Las células Th1 promueven el rechazo tumoral al formar un
ambiente inmune antitumoral y apoyar indirectamente las funciones efectoras de otras
células inmunes.449,450 Las células Th1 son un importante subconjunto de células T
CD4+ que ayudan a la respuesta y función de las células T CD8+,451 que se detallará
en el sección posterior. La migración de células T CD8+ efectoras y células NK en TME
depende del receptor de quimiocina CXCR3 y su ligando CXCL9 y CXCL10, que se
expresan predominantemente por macrófagos activados por IFN­γ relacionados con
Th1, fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y células tumorales.452 –454 Además, el
IFN­γ y la IL­2 producidos por las células Th1 mejoran la supervivencia, la proliferación
y la función citolítica de los CTL CD8+ y las células NK.449,455 El IFN­γ puede mejorar
significativamente la expresión de MHC I y MHC II y la presentación de antígenos
derivados de tumores. sobre las células tumorales.456,457 El papel de las células Th2
en la progresión tumoral sigue siendo controvertido, con efectos tanto favorables como
perjudiciales458–460
( Tabla 2).
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Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235

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Las células T en la salud y la enfermedad.
Sol y cols.

13

Anteriormente, se había demostrado que las células Th2 suprimían el crecimiento tumoral.
activando los eosinófilos como células efectoras citotóxicas en ratones
plasmocitoma y melanoma.461,462 La transferencia adoptiva de células Th2 específicas

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del tumor indujo una acumulación masiva de células tipo M2.
macrófagos en el sitio del tumor, lo que desencadenó una inflamación
respuesta inmune para eliminar las células de mieloma.463 Memoria Th2
Las células muestran una potente actividad antitumoral al producir IL­4 para
mejorar las actividades citotóxicas de las células NK.464 Además, las células Th2 pueden
bloquea directamente la carcinogénesis mamaria al secretar IL­3, IL­5, IL­13,
y GM­CSF, que inducen la diferenciación terminal del
células cancerosas.465 Sin embargo, en el cáncer de páncreas, el estroma tímico
La linfopoyetina (TSLP) producida por los CAF atrae e induce a Th2.
células, lo que se correlaciona con una supervivencia reducida del paciente.459 Th2
La señalización de IL­4 asociada en monocitos y macrófagos promueve la metástasis del
cáncer de mama.466 Las células Th2 también pueden atenuar
Respuestas antitumorales asociadas a Th1 a través de la señalización de IL­4.467,468
De acuerdo con esta noción, la respuesta inmune Th1 dominante:
regulación positiva de la respuesta relacionada con Th1 mientras que la regulación negativa de
Respuesta asociada a Th2: puede utilizarse como pronóstico positivo
indicadores para ciertos cánceres.469­471 La discrepancia de Th2­
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La inmunidad tumoral mediada puede atribuirse a diferentes tipos de tumores.

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y distinto estado de las células Th2. Por ejemplo, los estudios han sugerido
que las células Th2 promotoras de tumores tienen altos niveles de IL­10 y TGF­β, mientras
que las células Th2 con alta expresión de IL­3, IL­5, IL­13 y
El GM­CSF exhibe inmunidad proinflamatoria y antitumoral.465,472

Th17. Las células Th17 se acumulan específicamente en muchos tipos de

tumores humanos.473 Medio de citoquinas formado por IL­1β, IL­6, IL­23 y
TGF­β producido por células tumorales, CAF y asociados a tumores.
macrófagos (TAM) apoyan la diferenciación de células Th17 y
expansión.474,475 Sin embargo, los efectos de las células Th17 y las citocinas
IL­17 sobre la inmunidad tumoral son contradictorios.473,476 Por lo tanto, la
La presencia de células Th17 se asocia con buena o mala
pronóstico dependiendo del tipo de tumor477–479 (Tabla 2). La función protumoral de las
células Th17 se atribuye tanto a efectos directos sobre
células tumorales y efectos indirectos de la inducción de un proinflamatorio
ambiente.480,481 Las células Th17 y la IL­17 estimulan fuertemente el tumor
proliferación celular mediante la activación de quinasas y TF relacionados con el crecimiento,
mientras que inhibe su apoptosis al actuar sobre proteínas antiapoptóticas.482–485 Las
células Th17 y la IL­17 promueven las células madre cancerosas (CSC).
mantenimiento, protumorigénesis y activación.486,487 células Th17
También mejora la invasión tumoral y la metástasis en pulmón, próstata,
cánceres de hígado y páncreas mediante la inducción de la transición epitelial­
mesenquimatosa (EMT) de las células tumorales y metaloproteinasas de matriz (MMP)
expresión y expresión de quimiocinas.488–490 Un mecanismo clave
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para la actividad protumoral de las células Th17 es que la IL­17 promueve

angiogénesis.491 IL­17 en TME a menudo se correlaciona con alta vascularización
densidad y crecimiento excesivo del tumor, e induce la producción de
Factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular.
(VEGF), IL­6 e IL­8 por células tumorales o células estromales.492,493
Además, las células Th17 y la IL­17 dan forma indirectamente a un protumor.
dadinumni

laromutitna
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TME reclutando e influyendo en otras células inmunosupresoras.

Por ejemplo, la IL­17 promueve el desarrollo, la infiltración tumoral
y actividad inmunosupresora del supresor derivado mieloide
(MDSC),494,495 TAM,496–498 y neutrófilos protumorales.499,500
IL­17 también restringe la actividad citolítica de las células NK y T CD8+.
células al inhibir la maduración celular mediada por IL­15501 y reclutar
neutrófilos, 502 respectivamente. Curiosamente, la IL­17 también promueve
Progresión tumoral mediante la inducción de células T CD8+ agotadas terminales.
diferenciación celular.503 Aparte de las células inmunes, la IL­17 aumenta
Número de células endoteliales vasculares en el cáncer gástrico, 504 desencadenantes.
CAF para producir el factor estimulante de células mieloides G­CSF,505 y
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Promueve la formación de tumores en la piel al estimular los queratinocitos.

proliferación.506 Además, las células Th17 secretan un alto nivel de IL­22 que mejora el
crecimiento tumoral y la metástasis en humanos.
cáncer de colon.507,508
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Por el contrario, las células Th17 y la IL­17 se encuentran positivas

asociado con un mejor pronóstico y una mejor supervivencia del paciente en

Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235

Machine Translated by Google
Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
14
diversos cánceres474,509–511 (Tabla 2), lo que indica una función protectora de
tumores de las células Th17. Los mecanismos subyacentes de la actividad
antitumoral de las células Th17 también dependen de funciones directas e indirectas.
La IL­17 actúa sobre las células tumorales que expresan IL­17R e induce la
señalización de apoptosis dependiente de caspasa en el cáncer de mama.512 La
IL­17 mejora el reclutamiento y las funciones antitumorales de las células NK,513
DC,514 neutrófilos,515 y proinflamatorias. macrófagos.516 Las células Th17
estimulan la producción de CXCL9 y CXCL10 a partir de células tumorales para
atraer la infiltración de células T CD4+ y CD8+ efectoras y aumentar la actividad de
las células T IFN­ γ+.474,514,517 Además, las células T CD4+ y CD8+ productoras
de IL­17 muestran una potencia mejorada para reprimir el crecimiento tumoral.518
Las funciones multifacéticas y discrepantes de las células Th17 en el contexto del
tumor probablemente derivan de distintos tipos de tumores y, lo que es más
importante, de la alta plasticidad de las células Th17 que pueden transdiferenciarse
en otros linajes Th, incluidos Th1, Th2, Tfh y Células Treg , dotándolas de funciones
discretas u opuestas.519 Además, la IL­17 es producida por muchos tipos de células
además de las células Th17, como los neutrófilos, las células T γδ, los macrófagos,
las MDSC, los mastocitos, las células endoteliales, las células tumorales y las CAF.
519 Por lo tanto, es importante distinguir los efectos de las células Th17 y la IL­17
sobre la inmunidad tumoral.
Th9. Las células Th9 han estado recibiendo mucha atención recientemente debido
al hecho de que este subconjunto de células T CD4+ y su citocina destacada IL­9
exhiben una inmunidad antitumoral sin precedentes.100,479 Se encontró que una
alta frecuencia de células Th9 se correlacionaba positivamente con un mejor
pronóstico en pacientes con NSCLC. .520 La potente actividad antitumoral de las
células Th9 depende tanto de la destrucción directa de las células tumorales como
de funciones indirectas en la configuración de la inmunidad antitumoral. Los estudios
han demostrado que las células Th9 expresan un alto nivel de granzimas y muestran
actividad citotóxica directa en las células de melanoma.521,522 Las células Th9
pueden inducir respuestas sólidas de células CD8+ CTL y NK mediante la secreción
de citocinas IL­9 e IL­21.98,522,523 La IL­9 también puede mejorar la función de las
células T CD8+ promoviendo el reclutamiento de células CD8+ en el tejido
tumoral524 y mejorando su presentación cruzada de antígenos.525 Por lo tanto, la
administración de anticuerpos neutralizantes de IL­9 inhibe las respuestas de las
células T CD8+ específicas del tumor y da como resultado la progresión del
tumor.524 Al aumentar el ATP intratumoral, las células Th9 inducen la infiltración de
526
monocitos y la producción de IFN­α/β.
Además, la actividad antitumoral de las células
Th9 depende de la activación de los mastocitos.521,527 En particular, las células
Th9 intratumorales se encuentran menos agotadas y son altamente proliferativas y
citolíticas, y solo las células Th9 podrían erradicar completamente los tumores
avanzados en comparación con otras células T CD4+ que destruyen tumores.
subconjuntos de células como las células Th1 y Th17.528 Por lo tanto, las células
Th9 representan una población eficaz de células T CD4+ para la terapia celular
adoptiva.526,529,530
A pesar de la considerable evidencia que muestra la potente actividad antitumoral
de las células Th9, las funciones protumorales de las células Th9 han También se
ha informado. La sobreexpresión de IL­9 se detecta en varios cánceres (Tabla 2), lo
que está fuertemente asociado con un aumento de la igénesis tumoral y un período
de supervivencia libre de enfermedad más corto.92,531,532 La IL­9 puede mejorar
directamente la supervivencia y la migración de las células tumorales mediante la
activación de JAK1 y JAK3. , y STAT (STAT3 y STAT5).532–534 En pacientes con
leucemia linfocítica crónica (LLC), un circuito de retroalimentación autocrina positiva
del eje Th9/IL­9 promueve la supervivencia de células T malignas.535,536 Además,
la IL­9 promueve la progresión tumoral al inducir EMT y diseminación metastásica
en cánceres de pulmón.488 La IL­9 contribuye al crecimiento tumoral mediando la
inmunosupresión de mastocitos y células Treg.537 La IL­9 en TME funciona como
un inmunosupresor para la inmunidad adaptativa en la que el agotamiento de IL­9 o
la neutralización podría restaurar la memoria inmunológica para un rechazo tumoral
eficaz.538 Dados esos resultados inconsistentes, se necesitan más estudios para
delinear completamente la función de las células Th9 en los tumores, especialmente
su relevancia clínica en humanos.
Células Treg . Como subconjunto importante de células T CD4+ inmunosupresoras,
las células Treg se encuentran sustancialmente infiltradas en muchos tejidos sólidos.
tumores.539–541 La alta frecuencia de células Treg se asocia principalmente con
peores resultados clínicos en la mayoría de los tipos de tumores como CHC,
melanoma, cáncer de mama, pulmón, cuello uterino, gástrico, vejiga, riñón,
endometrio y ovario.542–544 Sin embargo, la infiltración de Treg también puede
correlacionarse con un mejor pronóstico en CCR, HNSCC, linfoma de Hodgkin,
cáncer de mama con receptores de estrógeno negativos, cáncer de esófago y
carcinomas de células escamosas orales y orofaríngeas.543,545,546 Esta
discrepancia puede estar relacionada con diferentes TME, células Treg . plasticidad
y su interacción con otras células. Por ejemplo, las células Treg infiltradas en el CCR
están enriquecidas para la población Foxp3lo menos inmunosupresora en lugar del
subconjunto Foxp3hi más inmunosupresor.547 Las respuestas proinflamatorias y
protumorales mediadas por células Th17 en el CCR pueden ser atenuadas por las
células Treg.548 Además, También se puede inducir a las células Treg en el CCR a
expresar citocinas proinflamatorias, incluidas IL­17, IFN­γ y TNF­α, ejerciendo una
inmunidad antitumoral.549,550 Por lo tanto, las células Treg altas junto con una
frecuencia baja de CTL CD8+ son mejor predicción del pronóstico desfavorable en
diversos tipos de cáncer.542,551
En comparación con las células Treg en tejidos no tumorales, las células Treg
Foxp3+ intratumorales son en su mayoría activas y altamente proliferativas,552 y
expresan niveles elevados de marcadores de activación CD25, ICOS, miembros de
la superfamilia TNFR OX40, 4­1BB y GITR, varios IR y receptores de quimiocinas.
CCR4 y CCR8.542,553 La evidencia emergente ha revelado una variedad de
mecanismos que contribuyen a la inmunosupresión de las células Treg : (1) Las
células Treg pueden matar directamente las células T efectoras, las APC y las
células NK mediante la expresión de perforina y granzima B, e inducir la apoptosis
celular mediante FasL/Fas. señalización.554,555 (2) Las células Treg median la
inmunosupresión mediante la producción de citocinas inhibidoras, incluidas IL­10,
TGF­β, IL­35, IL­33 e IL­37.556–558 (3) Las células Treg expresan un espectro de
alta niveles de moléculas coinhibidoras, como CTLA­4, PD­1, Lag­3, Tim­3 y
TIGIT.539,559–561 Por ejemplo, CTLA­4 compite con el receptor coestimulador
CD28 en las células T efectoras para unirse a CD80/CD86. en las APC.562 CTLA­4
regula aún más negativamente la expresión de CD80/CD86 mediante transendocitosis
y trogocitosis.563–565 Además, las células Treg mantienen la inactividad de las
células T CD8+ de memoria al suprimir sus programas efectores y proliferativos a
través de la señalización de CTLA­4.566 (4 ) Las células Treg ejercen funciones
inmunorreguladoras al influir en otras células inmunitarias. La interacción de CTLA­4
y Lag­3 en las células Treg con las moléculas CD80/CD86 y MHC II en las CD,
respectivamente, da como resultado la supresión de la función presentadora de
antígenos y la posterior activación de las células T efectoras.541,567 Además, las
células Treg suprimen la actividad citotóxica de las células NKT. actividad de una
manera dependiente del contacto célula­célula,568 al tiempo que facilita la actividad
inmunosupresora de las MDSC.569,570 (5) Las células Treg amortiguan la inmunidad
antitumoral al dar forma a un TME inmunosupresor involucrado en metabolitos
supresores. La alta expresión de ectonucleotidasa CD39 y CD73 en células Treg
puede convertir ATP o ADP extracelular en adenosina, lo que induce señales
ampliamente inhibidoras en células T efectoras, células NK y CD.571,572 IL­2, como
citoquina esencial para la activación y proliferación de células T efectoras , es
consumido por las células Treg que expresan un alto nivel de CD25, el IL­2Rα de
alta afinidad.
541,573
Las células
Treg también aumentan la producción de indolamina 2, 3­dioxigenasa (IDO), que
media el metabolismo del triptófano y provoca disfunción de las células T
efectoras.574,575 Otro
aspecto esencial respecto a las células Treg infiltrantes de tumores es su origen.
Los análisis exhaustivos del repertorio transcriptómico y de TCR han revelado que
tanto las células nTreg como las iTreg sirven como fuentes celulares,570,576,577 y
las células Treg infiltrantes de tumores se reclutan desde la periferia o TdLN y se
expanden dentro del TME.578,579 Una variedad de receptores de quimiocinas en
las células Treg y sus ligandos afines están involucrados en el reclutamiento de
células Treg , incluidas CCR4 (CCL17 y CCL22), CCR8 (CCL1, CCL8, CCL16 y
CCL18), CCR2 (CCL2), CCR5 (CCL5), CCR6 (CCL20), CCR10 (CCL28). y CCL27),
CXCR3 (CXCL9, CXCL10 y CXCL11) y CXCR4 (CXCL12).345,580,581 Entre
distintos mecanismos, las señales de la estimulación del antígeno tumoral, ICOS/
ICOSL, TNFR2, 4­1BB, OX40 y GITR impulsan significativamente las células Treg .
expansión y funcionalidad.540,580,582 Además, el
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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.

15

Fig. 6 Las células T CD4+ apoyan la respuesta de CTL CD8+ en la inmunidad antitumoral. El cebado eficaz de CTL CD8+ es un proceso de dos pasos que depende de la ayuda de
las células T CD4+ que están unidas por los cDC1 residentes XCR1+. Las células T CD4+ y CD8+ son activadas por separado por diferentes poblaciones de CD.
A través de la señalización CD40/CD40L, las células T CD4+ activadas mejoran la expresión de CD80/CD86 y CD70 en cDC1, que interactúan con CD28 y CD27 en las células T
CD8+ para promover su activación. Los cDC1 ayudados por células T CD4+ también secretan altos niveles de interferón tipo I, IL­12 e IL­15 para promover la supervivencia de las
células T CD8+ y la función efectora. Las células T CD4+ pueden promover directamente la respuesta de los CTL CD8+ a través de IL­2 e IL­21.
En consecuencia, las células T CD8+ ayudadas por células T CD4+ exhiben una expansión mejorada, actividad citotóxica, capacidad migratoria y expresión de TNFR y factores de
transcripción clave, mientras que los IR regulados negativamente

La TME privada de nutrientes desempeña papeles críticos en la reprogramación
del metabolismo y la actividad de las células Treg.583 La glucólisis, la oxidación
de ácidos grasos y la fosforilación oxidativa son importantes para la diferenciación
y función de las células Treg que se infiltran en tumores.570,584,585 En particular,
la absorción de ácido láctico en las células Treg promueve la EP ­1 que reduce la
eficacia de la inmunoterapia anti­PD­1,586,587 y la captación de ácidos grasos
libres y lipoproteínas de baja densidad a través del receptor CD36 es necesaria
para la supervivencia, amplificación y función supresora de las células Treg
intratumorales.583,588,589
Tfh y estructuras linfoides terciarias (TLS)
Las células Tfh apoyan principalmente las respuestas de las células B y la
producción de anticuerpos en enfermedades infecciosas y vacunación.131,132 Es
sorprendente encontrar un vínculo estrecho entre la respuesta de las células Tfh
y la inmunidad antitumoral.131,590 La estimulación antigénica persistente durante
la infección viral crónica y las redirecciones tumorales CD4+ T diferenciación celular
hacia células Tfh.131,591,592 Estudios recientes han revelado una correlación
positiva entre la presencia de Tfh y células B con una supervivencia prolongada y
un mejor pronóstico en una variedad de tumores humanos, incluido el melanoma,593
el cáncer de mama,594 el cáncer colorrectal,595 y el cáncer de pulmón. .596
Los mecanismos subyacentes por los cuales las células Tfh ejercen funciones
protectoras en infecciones y tumores son: (1) La respuesta de las células Tfh
promueve significativamente la formación de TLS, que son estructuras de tejido
ectópico que consisten en células B, células T, células NK y APC en órganos no
linfoides en condiciones inflamatorias crónicas. estimulación.479,597 Los TLS
maduros dentro de los tumores representan contexturas antitumorales con citocinas
proinflamatorias, cascada de complemento activada y linfocitos citotóxicos
eficaces.132,598 Las células Tfh infiltradas en el tumor que expresan altos niveles
de CXCL13 e IL­21 están enriquecidas en células intratumorales. TLS y fuertemente
asociados con la infiltración de células T CD8+ y células B, así como con una
supervivencia prolongada en pacientes con cáncer.599–601 (2) Las células Tfh
pueden mejorar la respuesta de las células T CD8+ en infecciones virales crónicas
y tumores mediante la producción de CXCL13 e IL­21,436,592,602 que será más
lejos
discutido en una sección posterior. (3) Las células Tfh promueven la respuesta de
las células B y GC y la producción de anticuerpos funcionales.603 Una inmunidad
antitumoral potente requiere funciones efectoras mediadas por anticuerpos, como
la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), la activación del
complemento y la fagocitosis de células tumorales mediada por anticuerpos. 604
Los tumores con células Tfh altas y TLS maduros en su mayoría tienen alta
densidad y diversidad de células B y células plasmáticas, así como anticuerpos
dirigidos al tumor, lo que induce aún más una inmunidad antitumoral efectiva.598,605
(4) Las células Tfh apoyan la generación de memoria Células B que son cruciales
para una respuesta rápida tras la reinfección y protección a largo plazo.606,607 (5)
Las células Tfh contribuyen al ICB basado en PD­ 1.590,608 Es de destacar que la
alta expresión de PD­1 en las células Tfh no indica agotamiento celular, en cambio,
promueven la expansión, actividad y función de las células Tfh.609,610 En estudios
clínicos, las densidades de las células Tfh, TLS y células B infiltrantes de tumores
se correlacionan positivamente con la supervivencia general y la capacidad de
respuesta en pacientes tratados con inmunoterapia en varios tipos de
tumores.593,611,612 El beneficio de células Tfh para la terapia anti­PD­1 depende
parcialmente de su actividad para reclutar células T CD8+ a través del eje de
señalización CXCL13/CXCR5.613,614 Consistentemente, el análisis histológico
confirma una proximidad espacial de células Tfh CXCL13+, células T CXCR5+
CD8+ y células B CD20+ dentro TLS, que mejora la eficacia del PD­1 ICB.615
LA AYUDA DE LAS CÉLULAS T CD4+ MEJORA LA RESPUESTA
ANTITUMORAL
DE LOS CTLS CD8+
Mecanismos de ayuda Aunque los CTL CD8+ desempeñan funciones predominantes
en la inmunidad antitumoral, ahora se sabe que las células T CD4+ son
fundamentales para respaldar las respuestas eficaces de las células T CD8+ antitumorales. (Figura
Cada vez hay más pruebas que indican que se requiere una cooperación entre las
células T CD4+ y CD8+ dentro del entorno tumoral para una regresión tumoral
eficaz.449 Al comparar los perfiles transcriptómicos de los CTL con o sin ayuda de
las células T CD4+, se ha demostrado que las células T CD4+ pueden ayudar a
los CTL en múltiples celulares

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Las células T en la salud y la enfermedad.
Sol y cols.
dieciséis

Tabla 3. Subconjuntos de células T colaboradoras CD4+ en enfermedades autoinmunes

Th Mediador Patogenia Enfermedad autoinmune Funciones Árbitros

subconjunto

654.655.657.673.674
Enero IFN­γ promover EM activar proinflamatorio tipo M1
microglía
102.500.668.669.671–674
Th17 IL­17A­F, IL­21, promover EM activar macrófagos, astrocitos,
IL­22, IFN­γ, células epiteliales y endoteliales y
GM­CSF oligodendrocitos
102.500.668
reclutar neutrófilos
667
interrumpe la
663,675
formación de soporte de BBB de
683
TLO promueve células mieloides patógenas
690–693
IL­17, IL­1β, promover DA induce enzimas destructivas de tejidos, pannus
TNFα, GM­CSF crecimiento, osteoclastogénesis y
angiogénesis
694
mejorar la proliferación de fibroblastos
sinoviocitos
695
estimular la secreción de GM­CSF de
sinoviocitos similares a fibroblastos e ILC
704
IL­17A, IL­17F, promover LES estimular los queratinocitos, sinoviocitos,
IL­21, IL­22, IL­23 fibroblastos, macrófagos y neutrófilos
705
inducir la NETosis
707–709
tipo Th1 IFN­γ, IL­17, promover EM producen citocinas inflamatorias a través de
Th17 granzimas, 711,712
la BHE
GM­CSF, IL­22 711–713
Promueve la neuroinflamación interrumpiendo
667
Th22 IL­22, IFN­γ, promover EM, LES, AR, BBB.
TNF­α, IL­17 psoriasis, PTI, HAI, 667
afectar las células endoteliales
AITD, MG, SSc 716,727
regular astrocitos, oligodendrocitos, Treg
células
731,732
contribuir a la destrucción ósea
731,732
promover la proliferación de fibroblastos y
respuestas inflamatorias
731,733
inducir la formación de osteoclastos
736
Th9 IL­9 promover EII, LES, EM, suprimir la proliferación de células epiteliales
SSc, UC, RA, 93
alterar la función de la barrera mucosa
psoriasis, IRP, trombocitopenia 739,746
promover la migración de células Th17 y
diferenciación
745,747
inducir la respuesta de los astrocitos
749.750
promover la proliferación de células B y
producción de autoanticuerpos
738,754
mejorar la producción de MMP por parte de los neutrófilos
755
prevenir Gastritis, EM amortiguar la actividad patógena de Th17
células
756
Interfiere con las células IL­17 y Th17.
polarización
757
mantener la diferenciación de Treg
769–773,793,794
tfh CD40L, IL­4, promover EM, AR, LES, MG, enfermedad de Sjögren impulsar la respuesta de células B autorreactivas y
IL­21, CXCL13 síndrome, psoriasis, EA, desarrollo de autoanticuerpos
tiroides autoinmune, hepatitis 778
promueven las respuestas inflamatorias Th17 inducen
enfermedad, 784,795
EII y DT1 respuestas patógenas de células T CD8+ promueven
797–801
osteoclastos, similares a fibroblastos
sinoviocitos, queratinocitos y sinoviales.
macrófagos
802,803
contrarrestar la actividad supresora de las células Treg
817.819.820
ayudar a la propagación de epítopos patógenos
832,833
Treg CTLA­4, Lag­3, TIGIT, prevenir EM, asma, diabetes tipo 1, prevenir la sobreactivación de Tconv
CD73, MG, AR, LES 835–843
diferenciarse en células Treg tipo Th para
CD39, suprimir las células Th
IL­10, TGF­β, IL­35

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Tabla 3. continuación
Mediador Patogenia Enfermedad autoinmune
subconjunto
IFN­γ promover DT1, EM, hepatitis autoinmune,
síndrome de Sjogren
IL­4, IL­13 promover SSc, alergia, asma,
NO, IIO
IL­17 promover AR, LES, psoriasis, autoinmunidad
mucosa,
glomerulonefritis
citoquinas promover Diabetes, MG, EM,
proinflamatorias AR, LES
CD8
IFN­γ, TNF, granzima promover diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, vitíligo,
B, realización Enfermedad de Crohn,
LES, vasculitis, EII
procesos, incluido el cebado, la expansión clonal, la función efectora, la formación de
memoria y la respuesta a las inmunoterapias contra el cáncer.616,617 El cebado
completo de las células T CD8+ es un proceso de dos pasos en el que las células T
CD4+ y las células T CD8+ encuentran por primera vez antígenos por separado en
diferentes tipos de células. CDc (cDC2 y cDC1 respectivamente) que pueden ocurrir en
diferentes ubicaciones de los segundos tejidos linfoides.617–619 En el segundo paso de
cebado, las células T CD4+ y las células T CD8+ reconocen su antígeno en las mismas
CD (principalmente cDC1 residentes XCR1+ ).620 –622 Las células T CD4+ mejoran la
activación de las CD y su capacidad de presentación de antígenos a través de la
señalización CD40/CD40L para preparar completamente la respuesta de las CTL.623,624
Por lo tanto, provocar una respuesta de las células T CD4+ o preestimular las CD con un
agonista de CD40 son estrategias esenciales para vacunas antitumorales efectivas.
.625,626 La ayuda de las células T CD4+ también promueve la
expansión clonal y la función efectora de los CTL. Los CTL ayudados tienen una
expresión regulada positivamente de IL­2, IL­2R e IL­12R para respaldar su supervivencia,
proliferación y diferenciación de efectores.308,627 Los CTL ayudados exhiben actividades
citotóxicas mejoradas, incluida una mayor producción de IFN­γ, TNF, granzimas y Fas
ligando, mientras que los IR regulados negativamente como PD­1, Lag­3, Tim­3 y
BTLA.301,628 Por el contrario, los CTL indefensos muestran fenotipos disfuncionales y
agotados.629,630 Además, las células T CD4+ ayudan a la capacidad migratoria de los
CTL para ingresar al tumor. tejidos al regular positivamente su expresión de CXCR4 y
CX3CR1, y promover la extravasación de CTL en el sitio del tumor al aumentar la
expresión de MMP.628 Más importante aún, se requiere la ayuda de las células T CD4+
para generar células T CD8+ de memoria a largo plazo.302,304,631 La ayuda de las
células T CD4+ promueve la IL­15 señalización para el mantenimiento de la MTC , así
como IFN­En ausencia de producción de CD4+ γ y granzima B a partir de TEM.
632
Con ayuda de las células T, los CTL de memoria exhiben una expresión reducida de
CD27 y una producción de IL­2,633 y una respuesta de recuerdo alterada probablemente
debido a la apoptosis celular masiva, que se asocia con una mayor expresión del ligando
de muerte TRAIL y una disminución de la expresión de la proteína antiapoptótica
Bcl­2.634 ,635 Mecánicamente, las células T CD4+ mejoran la expresión de TF clave
para CTL efectores y de memoria, como T­bet, Eomes e Id3.617,636
Señales de
ayuda La ayuda de las células T CD4+ depende principalmente de señales coestimuladoras
y de citoquinas (Fig. 6). En el segundo paso del cebado de CTL, las células T CD4+
ayudan a desencadenar la regulación positiva de CD80/CD86 y CD70 en cDC1, que
interactúan con CD28 y CD27 en las células T CD8+, respectivamente.637,638 La
coestimulación de CD28 es importante pero no suficiente para generar células T CD4+,
respectivamente.637,638 Respuesta de CTL.639,640 La coestimulación a través de
CD70/CD27 es fundamental para el cebado de CTL CD8+, la expansión clonal y la
diferenciación en CTL efectores y de memoria.641,642 Además , otros miembros de la
familia TNFR, como 4­1BB, OX40, CD30 y GITR, también pueden desempeñar un papel
fundamental. roles en la mediación
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Funciones Árbitros
853–859
Treg proinflamatorias : IFN­γ+Foxp3+ células Treg tipo
Th1 Treg
865–871
proinflamatorias : células Treg tipo Foxp3+ Th2
Treg proinflamatorias : células Treg tipo IL­17+Foxp3+
841,872–875
Th17
883–889
Inestabilidad del linaje Treg : la función
inmunosupresora deteriorada de las células
919.922.923
exFoxp3 altera los tejidos propios mediante
moléculas efectoras citotóxicas
919
mejorar la producción de ROS a partir de monocitos
931
presencia de células T autorreactivas progenitoras
Ayuda de las células T CD4+ .643,644 Los cDC1 ayudados por células T CD4+ tienen
una mayor expresión de interferón tipo I, IL­12 e IL­15 para promover la supervivencia,
diferenciación y función de las células T CD8+ efectoras.635,645 La ayuda de las células
T CD4+ aumenta la expresión de IL­2Rα en células T CD8+ preparadas , junto con IL­2
producida por células T CD4+, lo que contribuye a la expansión clonal de CTL, la
diferenciación efectora y la función.308,646 Además, la IL­21 derivada de células T CD4+
es necesaria para la diferenciación de células T CD8+ que expresan CX3CR1 y función
citolítica ,360,602,647 promueve la generación y el mantenimiento de células T CD8+
tipo tallo TCF­1+ y previene el agotamiento de las células T CD8+ efectoras.648,649 Las
células Tfh que expresan CXCL13 atraen la migración de células T CXCR5+ CD8+ en
infecciones crónicas y cáncer.650,651 Colectivamente, Las señales coestimuladoras y
de citoquinas de las células T CD4+ respaldan de forma colaborativa y no redundante la
respuesta de los CTL CD8+.
CÉLULAS T EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Un sistema inmunológico sano es una red funcional importante para la homeostasis del
huésped al proteger contra infecciones y al mismo tiempo prevenir la autorreactividad. La
alteración de este delicado equilibrio inmunológico provoca enfermedades autoinmunes.
Hasta la fecha, se han descrito más de 80 tipos de enfermedades autoinmunes, que
afectan aproximadamente al 5­8% de la población mundial.652 Las enfermedades
autoinmunes pueden ser sistémicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la
artritis reumatoide (AR), o órganos específicos, como la esclerosis múltiple (EM) y la
diabetes tipo 1 (DT1). Aunque los mecanismos subyacentes a los trastornos autoinmunes
son complicados y poco comprendidos, las funciones de las células T autorreactivas en
el impulso de la inmunopatogénesis se han caracterizado en diversos trastornos
autoinmunes (Tabla 3).
Células Th1, Th17 y Th1 similares a Th1: importantes mediadores de la
inflamación
Como importante subconjunto de células T CD4+ proinflamatorias , las células Th1
desempeñan funciones fundamentales en la promoción de la patogénesis de enfermedades autoinmunes.
La EM es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por disfunción inmune e
inflamación en el sistema nervioso central (SNC), donde la infiltración de células inmunes
desencadena desmielinización, daño axonal y neurodegeneración.653 La encefalomielitis
autoinmune experimental (EAE) es el modelo experimental más utilizado para la EM. Se
ha descubierto que las células Th1 son las células Th CD4+ más frecuentes en el SNC
de la EAE y se detecta una gran cantidad de IFN­γ en pacientes con EM.654,655 La
transferencia adoptiva de células Th1 es suficiente para inducir la manifestación de la
EAE en modelos de ratón.656 Las funciones neuropatológicas de las células Th1 en el
SNC están asociadas con la microglía, los macrófagos residentes en el SNC. Los factores
asociados a Th1 podrían activar una diferenciación de microglía proinflamatoria similar a
M1,657 y
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Las células T en la salud y la
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18
promueven la inflamación en la EAE.657 Sin embargo, estudios posteriores que
utilizaron la subunidad IL­12p35, la cadena IL­12Rβ2 o ratones deficientes en IFN­
γ demostraron que las células Th1 no son necesarias en la patogénesis de la EAE
y la EM.658,659 En cambio, la pérdida de IL­ La subunidad 23p19 o la cadena
IL­23R dan como resultado resistencia a la EAE.660 Con el descubrimiento de
subunidades compartidas entre IL­23/IL­23R e IL­12/IL­12R, se ha descubierto
que las células Th17 desempeñan funciones críticas en enfermedades
autoinmunes. .661–663 Las células Th17 producen una variedad de citocinas
proinflamatorias, como IL­17A­F, IL­21 e IL­22, y las células Th17 patógenas
inducidas por IL­6, IL­1β e IL­23 producen altos niveles de IFN­γ y GM­CSF,115
que pueden actuar aún más sobre varios otros tipos de células para amplificar las
respuestas inflamatorias.
Las células Th17 y la IL­17 están muy implicadas en la patogénesis de la
EM.664 En pacientes con EM, las células T CD4+ productoras de IL­17 se
encuentran en gran medida en la sangre periférica y el líquido cefalorraquídeo.665,666 producir altos niveles de IFN­γ e IL­17, y coexpresar receptores de quimiocinas
La IL­17A se infunde en el SNC y contribuye a la alteración de la barrera
hematoencefálica (BHE).667 Las citocinas proinflamatorias producidas por las
células Th17 actúan sobre los macrófagos residentes en el SNC para mejorar su
activación, la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias, la actividad
presentadora de antígenos y reclutar neutrófilos en los sitios inflamatorios,
promoviendo así el daño axonal y la neuroinflamación en la EAE.102,500,668 Las
células Th17, en cooperación con las células Th1, afectan la función de los
astrocitos mediante la regulación positiva de las citocinas y quimiocinas
inflamatorias, mientras que la regulación negativa de los factores neurotróficos.669
Por lo tanto, la inhibición de la señalización de IL­17 en Se ha demostrado que los
astrocitos mejoran la EAE.670 La señalización de IL­17 también altera la expresión
de moléculas de adhesión en las células endoteliales y el citoesqueleto de actina
en las barreras epiteliales.671,672 Además , las respuestas proinflamatorias
mediadas por células Th17 o IL­17 inhiben la supervivencia y maduración de los
oligodendrocitos cuya apoptosis y disfunción están altamente asociadas con la
desmielinización y la neurodegeneración en la EM.673,674 Al igual que los TLS en
TME, los órganos linfoides terciarios (TLO) se observan en los tejidos crónicamente
inflamados en enfermedades autoinmunes para sostener la activación inmune
local. .663,675 La IL­17 es necesaria para la formación de TLO al inducir la
producción de CXCL13 y CCL19 para reclutar linfocitos en TLO.676,677 Además,
se ha identificado el GM­CSF derivado de células Th17 como un factor clave que
impulsa la inflamación durante el desarrollo de EAE.678,679 Se ha descubierto
que algunas células Th infiltradas en el SNC eran IL­
680
17A+GM­CSF+ y las células T productoras de GM­CSF aumentan en la sangre
periférica y en las lesiones cerebrales.681,682 El GM­CSF a su vez mejora la
generación y el mantenimiento patológicos de Th17,680 y actúa sobre una
variedad de tipos de células mieloides patógenas, incluidas las inflamatorias.
monocitos, células dendríticas derivadas de monocitos y microglía para promover
la patogénesis de la EAE.683 La AR es un trastorno
autoinmune caracterizado por la inflamación crónica de la membrana sinovial.
En la artritis autoinmune, las células Th17 son las iniciadoras y ejecutoras
dominantes de la inflamación. Se ha encontrado un nivel elevado de IL­17 en
suero, líquido sinovial y tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide.684,685
La actividad Th17 y la IL­17 se correlacionan con la gravedad de los síntomas
clínicos de la enfermedad.686,687 Las células T autorreactivas se activan y
diferenciadas en células CCR6+ Th17 en la periferia.
En respuesta a CCL20 expresado por sinoviocitos, las células CCR6+ Th17 migran
a las articulaciones para iniciar la inflamación produciendo una gran cantidad de
688,689 La IL­17 contribuye a la
IL­17, IL­1β y TNFα.
destrucción de las articulaciones mediante la inducción de enzimas que destruyen
los tejidos, el crecimiento del pannus, la osteoclastogénesis y la angiogénesis.690–
693 La IL­17 mejora la proliferación de sinoviocitos similares a los fibroblastos a
través de la señalización de mTOR y MAPK p38.694 Además, GM­CSF , producido
directamente por células Th17 y sinoviocitos e ILC similares a fibroblastos
estimulados por células Th17, es abundante en la membrana sinovial de la AR y
media la inflamación crónica de las articulaciones.695
El LES es una enfermedad autoinmune crónica y heterogénea caracterizada
por la acumulación de autoanticuerpos y disfunciones inmunes con inflamación
sistémica y destrucción de tejidos en múltiples órganos como la piel, las
articulaciones, los riñones, el cerebro, el corazón y
sangre.696,697 La evidencia emergente ha demostrado que las células Th17 y la
IL­17 desempeñan papeles esenciales en la patogénesis del LES.698,699 Las
células T productoras de IL­17 aumentan en la sangre periférica y los órganos
inflamados de los pacientes con LES,700,701 y el nivel de IL­17 positivamente se
correlaciona con la gravedad de la enfermedad.702,703 La IL­17A estimula la
producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias por parte de los queratinocitos,
sinoviocitos, fibroblastos, macrófagos y neutrófilos.704 La IL­17 también induce la
formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETosis), que se ha
descubierto que promueve la patogénesis del LES. 705 Además, la IL­23, una
citocina clave para la diferenciación de Th17, se observa elevada en pacientes
con LES y se correlaciona con enfermedad renal grave.703,706
Curiosamente, las células Th17 son altamente plásticas y pueden
transdiferenciarse en células Th17 patógenas similares a Th1, que se definen por
CXCR3 y CCR6, así como TF. T­bet y RORγt.707 Las células Th17 similares a
Th1 muestran una patogenicidad más fuerte que las células Th17, lo que puede
estar relacionado con la producción de citocinas inflamatorias GM­CSF e IL­22 y
receptores de quimiocinas CCR4, CCR6 y CXCR3.708,709 En la artritis inflamatoria,
ambas Los TF específicos de los linajes Th17 y Th1 se expresan altamente en las
articulaciones inflamadas de los pacientes. El entorno de citocinas dentro de las
articulaciones, incluidos niveles altos de IL­12 pero bajos de IL­23 y TGF­β,
convierte las células Th17 en células similares a Th1. La evidencia directa que
respalda el origen Th17 de las células Th1 resulta de la clonalidad TCR compartida
entre las células similares a Th1 y las células Th17.710 Las células Th17 similares
a Th1 son capaces de cruzar la BBB y acumularse en el SNC, donde promueven
la neuroinflamación en ratones EAE y Pacientes con EM.711–713 Además, se
identifica que una población Th17 citotóxica CCR6+CXCR6+ con expresión de
granzimas, IFN­γ y GM­CSF promueve la patología de EAE.714 Curiosamente, se
descubre una población Th17 similar a un tallo mediante scRNA­seq combinados.
y análisis de secuenciación de TCR y se caracterizan por la expresión de TCF­1 y
SLAMF6.715 Estas células progenitoras Th17 no son patógenas, pero pueden dar
lugar a poblaciones Th17 patógenas de GM­CSF+ e IFN­γ+ bajo la inducción de
IL­23, lo que contribuye en gran medida a la autoinmunidad.715
Th22: promotores de la inflamación
Las células Th22 y la IL­22 desempeñan un papel fundamental en la promoción de
enfermedades autoinmunes. Se ha encontrado que la proporción de células Th22
y el nivel de IL­22 aumentan en el suero y/o en los tejidos locales en numerosos
trastornos autoinmunes, incluida la EM,716 LES,717 AR,718 psoriasis,719 PTI,720
hepatitis autoinmune (HAI),721 enfermedades tiroideas autoinmunes (AITD),722
miastenia gravis (MG),723 y esclerosis sistémica (ES).724 El nivel de IL­22 cambia
dinámicamente junto con la progresión de la enfermedad.725 La alta expresión de
CCR6 facilita la migración de las células Th22 al SNC.726 La expresión de IL­22R
se reguló positivamente en los tejidos cerebrales de pacientes con EM y la IL­22
tuvo sinergia con la IL­17 para alterar las uniones estrechas de la BBB al afectar
las células endoteliales.667 La IL­22 también regula la supervivencia y función de
los astrocitos y oligodendrocitos, e inhibe Foxp3 La expresión en células Treg
promueve, por lo tanto, la patogénesis de la EM.716,727 En el LES, las células
Th22 pueden representar un mejor marcador pronóstico de afectación tisular que
las células Th17.728 Las células Th22 CCR6+ y la IL­22 aumentan en pacientes
con LES con enfermedades de la piel lúpicas y aumentan significativamente. se
correlacionan con el índice de actividad de la enfermedad LES (SLEDAI).729,730
El nivel de IL­22 también está aumentado en el suero y el riñón en pacientes con
nefritis lúpica, y el tratamiento con anticuerpo monoclonal anti­IL­22 podría reducir
notablemente la lesión renal y la inflamación. infiltración de células.717 En la AR,
las células Th22 se correlacionan positivamente con la puntuación de actividad de
la enfermedad.718,729 El alto nivel de IL­22 en el tejido sinovial contribuye a la
destrucción ósea y promueve la proliferación de fibroblastos y las respuestas
inflamatorias.731,732 La IL­22 también induce la formación de osteoclastos a
través de MAPK p38/ Señalización de NF­κB y JAK2/STAT3.731,733 Dada la
importante función de Th22/IL­22 en la promoción de la patogénesis en muchas
enfermedades autoinmunes, apuntar a Th22/IL­22 se ha considerado un gran
potencial terapéutico.734
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
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Th9: función dual en enfermedades autoinmunes Se
ha implicado que las células Th9 y la IL­9 desempeñan funciones patológicas en
enfermedades autoinmunes.91 IL­9, células Th9 y características moleculares
asociadas a las células Th9 (PU.1, IL­4, TGF­ β, etc.) se han encontrado elevados
en pacientes con diversas enfermedades autoinmunes en colitis ulcerosa
(CU),735 enfermedad inflamatoria intestinal (EII),736 LES,737 AR,738
psoriasis,739 pancitopenia relacionada con el sistema inmunológico (IRP),740 y
trombocitopenia,741 que se correlaciona en gran medida con la gravedad de la
enfermedad. En la EII, las células Th9 contribuyen a la patogénesis mediante la
producción de IL­9, que suprime la proliferación de células epiteliales y altera la
función de la barrera mucosa.93,736 En la EM/EAE, las células Th9 y la IL­9
funcionan iniciando el desarrollo de la enfermedad y promoviendo la inflamación
en el SNC. La transferencia adoptiva de células Th9 específicas de la glicoproteína
de oligodendrocitos de mielina (MOG) a ratones Rag1­/­ induce suficientemente
una EAE más grave que la transferencia de células Th1.742,743 La deficiencia o
neutralización de IL­9 exhibe una progresión atenuada de la EAE con una
infiltración reducida de células Th17. y macrófagos proinflamatorios en el SNC,
así como niveles reducidos de IL­17 e IFN­γ.744,745 Sorprendentemente , se
han revelado funciones cooperativas de las células Th9 y Th17 durante los
trastornos autoinmunes. Las células Th17 pueden producir IL­9, que actúa como
mediador patogénico en la EM y la psoriasis en modelos animales.739,746 A su
vez, la IL­9 induce a los astrocitos a producir CCL20, que promueve la migración
de las células Th17 al SNC y agrava el desarrollo de EAE.745,747 Además, la
frecuencia de células Th9 y la IL­9 sérica se asocian positivamente con la
gravedad de la enfermedad de LES.748 En modelos murinos de lupus, la IL­9 se
asocia con un aumento de anticuerpos anti­ADN bicatenario (ADNbc) al promover
la proliferación de células B y la producción de autoanticuerpos.749,750 La
respuesta enriquecida de células Th9 en LES se asocia con NO751 , que está
elevado en pacientes con LES y mejora la diferenciación de células Th9 a través
de la señalización de TGF­β e IL­4752 y la vía mTOR­HIF1α.753 En pacientes
con AR, IL­9 e IL­9R son altamente expresada en los tejidos sinoviales, asociada
con infiltrados inflamatorios sinoviales y el grado de estructuras linfoides
ectópicas.738 Mecanísticamente, la IL­9 sinovial promueve la supervivencia y la
producción de MMP de los neutrófilos y facilita la diferenciación de las células
Th17.754 Por otro lado, debido al complejo En el microambiente inmunológico y
los mecanismos reguladores de las enfermedades autoinmunes, también se
observan funciones
protectoras de las células Th9. Por ejemplo, la IL­9 amortigua la actividad
patógena de las células Th17 en la gastritis autoinmune.755 La IL­9 se
correlaciona inversamente con la inflamación y la neurodegeneración en pacientes
con EM, ya que un nivel alto de IL­9 interfiere con la producción de IL­17 y la
polarización de las células Th17.756 Los ratones con deficiencia de IL­9R han
aumentado el desarrollo de las células Th1 y Th17, pero han deteriorado la
actividad de las células Treg , lo que se atribuye al importante papel de la IL­9 en
la modulación de la diferenciación de las células Th17 y Treg.757 En conjunto,
las células IL­9 y Th9 tienen propiedades tanto nocivas como nocivas. funciones
protectoras en enfermedades autoinmunes, y se requieren futuros estudios
exhaustivos para delinear completamente sus funciones.748
Tfh: mejora las respuestas de las células B autorreactivas y de las células
T CD8+ Las células Tfh están fuertemente asociadas con una amplia gama de
enfermedades autoinmunes en condiciones tanto dependientes como
independientes de autoanticuerpos. La primera evidencia de células Tfh
disfuncionales que promueven la autoinmunidad proviene de un estudio de 2005,
en el que Vinuesa et al. demostró que la mutación del gen Roquin causaba una
diferenciación excesiva de las células Tfh y autoinmunidad sistémica en
ratones.758 La deficiencia de SAP, una proteína adaptadora necesaria para las
interacciones entre las células Tfh y las células B,759 mejora el fenotipo
autoinmune con una reducción de los autoanticuerpos y la gravedad de la
enfermedad.760 Aumento de las frecuencias de células Tfh circulantes se
observan en la mayoría de los trastornos autoinmunes, incluidos MS, AR, LES,
MG, síndrome de Sjögren, psoriasis, dermatitis atópica (EA), enfermedad
autoinmune de tiroides y hepatitis, EII y diabetes tipo 1.761–763 El LES es un
buen ­Enfermedad autoinmunitaria conocida mediada por autoanticuerpos.761,764
Células Tfh activadas, respuestas aberrantes de GC y niveles elevados de
autoanticuerpos se encuentran con frecuencia en modelos murinos de LES765,766 y encon
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
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pacientes con nefritis.767,768 Las células B autorreactivas en pacientes con LES
generalmente están somáticamente mutadas y los anticuerpos anti­ADNds han
experimentado hipermutación somática y maduración de afinidad, lo que indica
que han sido “ayudados” por las células T/Tfh.769 De manera similar, la
progresión patológica en La AR está fuertemente asociada con autoanticuerpos
que son principalmente anticuerpos IgG de alta afinidad ayudados por células
Tfh.770,771 Las células Tfh se expanden en pacientes con AR activa, lo que se
correlaciona positivamente con los títulos de autoanticuerpos y la gravedad de la
enfermedad.772,773 En las articulaciones de la AR, las células Tfh que expresan
CXCL13 co­localizar con las células B y brindar su ayuda, lo que promueve aún
más la formación de estructuras linfoides ectópicas y la patogénesis de la
AR.774,775 Por lo tanto, la disminución del porcentaje de células Tfh se ha
utilizado como un biomarcador indicativo de la efectividad de los tratamientos de
enfermedades autoinmunes.776,777 En modelos de EAE de ratón , las células
CXCR5+PD1+ Tfh están sustancialmente infiltradas en el tejido del SNC y
promueven las respuestas inflamatorias de las células B y Th17, lo que contribuye
a la patogénesis de la enfermedad.778 Además, las células Tfh circulantes de
memoria activada (CCR7+ICOS+) aumentan en los pacientes. con EM recurrente,
se correlacionan positivamente con los niveles de autoanticuerpos y la gravedad
de la enfermedad, pero disminuyen después del tratamiento terapéutico.779 Es
de destacar que, si bien los autoanticuerpos patógenos se derivan
predominantemente de la respuesta de GC y son ayudados por las células GC­
Tfh ,762,780 las células Tfh también pueden apoyar respuestas extrafoliculares y
producción de autoanticuerpos.781,782 La DM1 es una enfermedad autoinmune
menos dependiente de autoanticuerpos en la que también se observa
sobreexpresión de genes relacionados con las células Tfh, como CXCR5, ICOS,
PD­1, Bcl­6 e IL­21.783,784 La diabetes tipo 1 se puede inducir transfiriendo
células Tfh en un modelo de ratón.783 Las células Tfh se correlacionan
positivamente con los niveles de glucosa en sangre y múltiples autoanticuerpos
en pacientes con diabetes tipo 1.785 La frecuencia de células Tfh específicas de
autoantígeno activadas (CXCR5+PD ­1+ICOS+) aumenta tanto en pacientes con
diabetes tipo 1 recientemente diagnosticada como en riesgo de diabetes tipo 1.786,787
La actividad patogénica de las células Tfh depende en gran medida de la
citocina IL­21, que promueve la autoinmunidad al ayudar a las células B e
impulsar la función efectora de las células T CD8+, así como de otros tipos de
células.788,789 Los polimorfismos y la sobreexpresión de IL­21 están altamente
asociados con autoanticuerpos, patogénesis de la enfermedad y actividad clínica
en muchos trastornos autoinmunes.788,790–792 La señalización de IL­21
impulsa fuertemente la respuesta de GC, la activación de las células B, la
diferenciación de las células plasmáticas y la formación de células B de memoria,
la hipermutación somática y el cambio de clase de anticuerpos.793,794 Además,
la IL­21 ­21R se expresa altamente en las células T CD8+ y la señalización de
IL­21 induce respuestas patógenas de las células T CD8+. En la diabetes tipo 1,
donde la destrucción de las células β pancreáticas está mediada principalmente
por las células T CD8+ , las células Tfh productoras de IL­21 aumentan
significativamente784 y la expresión de IL­21R está elevada en las células T
CD8+ .795 Mientras que la sobreexpresión de IL­21 impulsa el desarrollo de la
diabetes tipo 1 ,795 La deficiencia de IL­21R inhibe la diabetes mellitus DT1.796
Las funciones de las respuestas de las células T CD8+ autorreactivas en la autoinmunidad se an
Además, la IL­21 puede promover la inflamación y la patogénesis al actuar sobre
otras células, como los osteoclastos,797 sinoviocitos similares a fibroblastos,798,799
queratinocitos800 y los macrófagos sinoviales.801 Además, las células Tfh
contrarrestan la actividad supresora de las células Treg en enfermedades
autoinmunes a través de la IL. ­21.802,803 Por lo tanto, la inhibición de las células
Tfh y la señalización de IL­21 ofrece estrategias terapéuticas efectivas en
enfermedades autoinmunes.804–806 Por ejemplo, el tratamiento con esteroides,
fármacos inmunosupresores o dosis bajas de IL­2, un potente inhibidor de la La
diferenciación de las células Tfh,149 podría reducir significativamente la cantidad
de células Tfh activadas y dar como resultado mejores resultados clínicos.807–
809 En particular, muchas enfermedades
autoinmunes probablemente son desencadenadas por infecciones debidas a
imitadores de antígenos patógenos.810,811 Por ejemplo, la infección por
enterovirus tiene una fuerte asociación con T1D812,813; la exposición a
Aggregatibacter actinomycetemcomitans desencadena la autoinmunidad en
RA814; La infección por EBV tiene un vínculo claro con el desarrollo de
EM815,816; los autoanticuerpos en el LES probablemente se generen a partir de
la respuesta a microbios comensales y/o ambientales817; los pacientes infectados
lupus.
SARS­CoV­2 exhiben un marcado aumento
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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
20
autoanticuerpos.818 Los mecanismos subyacentes están muy implicados en la
propagación del epítopo ayudado por células Tfh durante las infecciones.
Específicamente, las células T autorreactivas reconocen de forma cruzada
antígenos microbianos y brindan ayuda a las células B que tienen diferentes
especificidades ( células B autoinmunes espectadoras).817,819 Por ejemplo, las
células Tfh específicas de hemaglutinina del virus de la influenza pueden ayudar
a las células B autoantígenas específicas de MOG a producen autoanticuerpos
cuando esas células B cocapturan hemaglutinina y MOG.820 En conjunto, las
células Tfh impulsan potentemente la patogénesis de enfermedades autoinmunes
mediante la mejora de las respuestas autorreactivas de las células B y las células T CD8+.
Células Treg : protectores autoinmunes críticos
Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por una falta de autotolerancia.
Como una de las poblaciones de células T más importantes para mantener la
autotolerancia y la homeostasis inmunológicas, las células Treg desempeñan
funciones indispensables en la autoinmunidad.821,822 Las mutaciones en el gen
Foxp3 causan inmunodesregulación, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al
cromosoma X (IPEX), que es un síndrome raro del cromosoma X. síndrome de
inmunodeficiencia ligado a trastornos autoinmunes graves.823,824 Además, las
mutaciones de genes característicos relacionados con las células Treg , como
CD25,825 CTLA­4,826,827 LRBA,828 y AIRE,829,830 dan como resultado
anomalías de las células Treg y trastornos autoinmunes graves. De hecho, el
agotamiento de las células Treg Foxp3+ conduce a una autoinmunidad e
inmunopatología graves que pueden rescatarse reconstituyendo las células
Treg.831 Al detectar la IL­2 producida por las células Tconv autorreactivas, las
células Treg se co­localizan con las células Tconv para evitar su
sobreactivación.832,833 Las células Treg emplean una variedad de moléculas
supresoras para funciones inhibidoras, como los receptores de superficie CTLA­4,
Lag­3, TIGIT, CD73 y CD39, y citocinas inhibidoras IL­10, TGF­β e IL­35.822,834
Además, las células Treg son capaces de adaptarse a los estímulos del entorno
y reflejar las células Th efectoras correspondientes en condiciones inflamatorias.835
Las células Treg pueden obtener expresión de TF característicos y receptores de
quimiocinas de Th1,836,837 Th2,838,839 Th17,840,841 y Tfh (conocido como T
regulador folicular ( Tfr)). 842,843 Al responder a diferentes estímulos, estas
células Treg tipo Th migran a los mismos sitios inflamatorios que las células
efectoras Th y ejercen capacidades más fuertes para suprimir las respuestas
correspondientes de las células Th.835 El cambio en el número de células Treg
en diferentes enfermedades autoinmunes Aunque se han estudiado en gran
medida estas enfermedades, los resultados son sorprendentemente
inconsistentes.834,844 La frecuencia de células Treg parece disminuir en EAE845
y asma,846 pero no se ve afectada en T1D847 y MG.848 Sin embargo, se
encuentra que el número de células Treg disminuye,849,850 aumenta845,851 o
sin cambios en AR y LES.845,852 A pesar de la inconsistencia en el número de
células, es bien conocido que las funciones de las células Treg en el medio
autoinmune están comprometidas.844
La evidencia emergente ha sugerido que la plasticidad y la inestabilidad de las
células Treg contribuyen a su disfunción. Si bien las células Treg tipo Th presentan
ventajas para controlar la homeostasis del huésped, la plasticidad aberrante puede
afectar la inmunosupresión mediada por células Treg y exacerbar las enfermedades
autoinmunes. Se ha demostrado que el
La frecuencia de las células Treg tipo Th1 de IFN­γ+Foxp3+ aumenta en diversas
enfermedades autoinmunes, como la diabetes Tipo 1,853 la EM,854,855 la
hepatitis autoinmune,856 y el síndrome de Sjögren.857 Las células Treg tipo Th1
se acumulan en los sitios inflamados pero no logran suprimen la respuesta de las
células T efectoras y controlan la progresión de la enfermedad.858,859 Se ha
sugerido que las citoquinas inflamatorias TNF, IL­6 e IL­12,860–862 y la vía de
señalización PI3K­Akt­FoxO están involucradas en la conversión de células
Treg.855,863,864 Treg tipo Th2 Las células aumentan en pacientes con SSc,865
alergia,866 asma,867,868 arteritis de Takayasu (TAK)869 e inflamación orbitaria
idiopática (IOI),870 y la IL­33 derivada de fibroblastos dérmicos contribuye a la
transdiferenciación de Treg tipo Th2.871 Además, Las células Treg IL­17+Foxp3+
similares a Th17 se identifican en gran medida en la AR,872 LES,873 psoriasis874
y la autoinmunidad de las mucosas,841,875 y desempeñan funciones críticas en
la patogénesis de la enfermedad. La conversión de células Treg en células Th17
está impulsada por las citocinas IL­1β, IL­6, IL­4 e IL­ 23,862,872,876,877 ,
estimulación del receptor tipo Toll 2 (TLR2),878 infección patógena879 e IRF4.880
Por el contrario, IL­ 33.870 SOCS1.881 e IDO882
Se han sugerido para prevenir la plasticidad de las células Treg y restaurar su
función supresora.
Además, en entornos inflamatorios o patológicos, se observa inestabilidad del
linaje Treg con expresión inestable de Foxp3 y función inmunosupresora
deteriorada.883,884 Se encuentra una expresión disminuida de Foxp3 en células
Treg aisladas de diabetes autoinmune,885 MG,886,887 EM,888 y LES.889
Células Treg pérdida de expresión de Foxp3 (exFoxp3) exhiben un fenotipo de
células T de memoria activada y adquieren una función efectora, como producir
citocinas proinflamatorias e inducir patogénesis autoinmune.890,891 En
condiciones artríticas, las células Treg pierden la expresión de Foxp3 y se
transdiferencian en células Th17 (exFoxp3). Th17), que es impulsado por la IL­6
derivada de fibroblastos sinoviales. Estas células Th17 exFoxp3 son células Th17
osteoclastogénicas más potentes, lo que contribuye a la patogénesis de la AR.872
Los mecanismos subyacentes a la estabilidad de las células Treg se han asociado
en gran medida con la expresión del regulador maestro Foxp3. El deterioro de la
señalización de TGF­β/IL­2 conduce a una disminución de la expresión de Foxp3,
la función de las células Treg y manifestaciones autoinmunes.885,892–894
Además, se ha sugerido que las regulaciones epigénicas de Foxp3 desempeñan
funciones tanto positivas como negativas en la estabilidad de Treg.895 Actual El
consenso sugiere que la acetilación de Foxp3896,897 y la N­acetilglucosamina
unida a O (O­GlcNAc)898 estabilizan su expresión y fortalecen la estabilidad de
Treg y la función supresora, mientras que la metilación,899,900 la
fosforilación901,902 y la ubiquitinación903 de Foxp3 inducen la inestabilidad de
las células Treg . Los SNC en el locus Foxp3 son críticos para la transcripción de
Foxp3 y están asociados con enfermedades autoinmunes.904–906 La metilación
de la región de desmetilación específica de Treg (TSDR), un motivo CpG altamente
conservado dentro del SNC2, desestabiliza la expresión de Foxp3 y altera la
actividad supresora de las células Treg . .899,907 Aparte de la regulación
epigenética, la estabilidad/función supresora de las células Treg están
profundamente controladas a niveles transcripcionales.
La deficiencia de TF Helios,908 Ikzf4,909 RelA,910 Smad2/Smad3,893 AP­1911
e Id3912 afecta significativamente la estabilidad de la expresión de Foxp3. Por el
contrario, los TF BATF3,913 IRF4,913 E47,912 y Spi­B912 reprimen la expresión
de Foxp3 y la inducción de células Treg .
Células T CD8+ autorreactivas : nuevos actores en la autoinmunidad
La visión tradicional sostiene que las células T CD8+ participan principalmente en
la protección contra infecciones virales y tumores. Sin embargo, cada vez hay
más evidencia de estudios recientes que implica que la funcionalidad excesiva
de las células T CD8+ causa daños en los propios tejidos y trastornos
autoinmunes.914,915 En humanos, la susceptibilidad a las enfermedades
autoinmunes está altamente asociada con polimorfismos HLA clase I (MHC I
humano), propensos a la presentación de autoantígenos. a las células T
CD8+.916,917 Las células T CD8+ autorreactivas han sido implicadas en la
patogénesis de múltiples enfermedades autoinmunes, incluidas la diabetes Tipo
1,918 EM,919 la enfermedad de Crohn,920 y el vitiligo.921 Las células T CD8+
patógenas expresan altos niveles de moléculas efectoras citotóxicas como el IFN.
­γ, TNF, granzima B y perforina.919,922,923 En el modelo de DT1 en ratones
diabéticos no obesos (NOD), entre las 10 y 15 semanas de edad, el páncreas
presenta insulitis grave y está infiltrado en gran medida con células T CD8+ que
reconocen NRP­V7, un péptido del antígeno de la diabetes IGRP. El aumento de
la frecuencia de células T CD8+ reactivas a NRP­V7 coincide con el momento de
la intolerancia a la glucosa, lo que sugiere que la progresión de la inflamación de
los islotes pancreáticos está impulsada por poblaciones de células T CD8+
autorreactivas.924,925 En la EM, las células T CD8+ autorreactivas son
expandido y enriquecido en el SNC de pacientes con enfermedad remitente­
recurrente.926 En los modelos de EAE, las células T CD8+ específicas de la
proteína básica de mielina (MBP) se reclutan en el SNC y mejoran la producción
de ROS a partir de monocitos en la lesión cerebral.919 Además, Las células T
CD8+ contribuyen a la artritis autoinmune.927 El número de células T CD8+
aumenta en pacientes con AR activa pero disminuye en pacientes en remisión.928
La elevada producción de citoquinas proinflamatorias por parte de las células T
CD8+ se correlaciona positivamente con la puntuación de actividad de la
enfermedad de 28 articulaciones ( DAS28) en artritis autoinmune.928
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
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Trabajos recientes han revelado una gran heterogeneidad de células T
CD8+ autorreactivas. Las células T CD8+ patógenas en contextos de DT1,
EM/EAE y vitíligo son células efectoras predominantes, de memoria efectora
o de memoria residente que inician y promueven la progresión de la
enfermedad.919,922,929,930 Aunque las células T CD8+ autorreactivas
mantienen funciones efectoras, la evidencia también sugiere que se muestran
agotadas. características. Las células T CD8+ autoinmunes en EM y DT1
tienen expresión regulada positivamente de los IR PD­1, Lag­3 y Tim­3.919,931.
La función exacta de las células T CD8+ agotadas en la autoinmunidad no se
comprende completamente. Sin embargo, alguna evidencia ha sugerido un
papel protector de esta población ya que el agotamiento de las células T
representa un fenotipo de hiporespuesta. Por ejemplo, las células T CD8+
agotadas en pacientes con diabetes tipo 1 y LES se asocian con una progresión
lenta de la enfermedad y un mejor pronóstico.932,933 Curiosamente, se han
identificado células T CD8+ progenitoras tipo tallo TCF­1hiTOXhi en
enfermedades autoinmunes, que sustentan la población de células T
autorreactivas. .931 En la diabetes tipo 1, estas células T CD8+ progenitoras
autoinmunes se ubican en los dLN pancreáticos, donde se autorenuevan y
dan lugar a células T CD8+ efectoras autoinmunes.934 En comparación con
las células efectoras autoinmunes de vida corta, los progenitores tipo tallo
pueden inducir la diabetes tipo 1 tras la transferencia adoptiva de tan solo 20
células a ratones receptores.934 En particular, el destino y la funcionalidad
de las células T CD8+ autorreactivas requieren una reprogramación
transcripcional y epigenética dependiente de TOX.935 En conjunto, las células
T CD8+ también funcionan como mediadores autoinmunes, y Se requieren
más estudios para comprender mejor su heterogeneidad celular, estados
funcionales y mecanismos reguladores en enfermedades autoinmunes para
desarrollar estrategias terapéuticas efectivas.
CÉLULAS T
γδ Las células T γδ son una población de células T única y rara que se
enriquece principalmente en las barreras mucosas periféricas, como los tejidos
de la piel, los pulmones y el intestino, y desempeñan funciones críticas tanto
en el mantenimiento de la homeostasis fisiológica como en la mediación de
las respuestas inmunitarias en condiciones de enfermedad. Durante el
desarrollo de las células T intratímicas, las células DN3 reorganizan los
componentes del TCR y aquellas que expresan las cadenas γ y δ del TCR se
desarrollan en el linaje γδ T (conocido como selección γδ).7 Se ha sugerido
que el destino de las células T γδ depende de un TCR fuerte y prolongado.
señal (modelo instructivo),7 regulación Id3,936 señalización Sonic hedgehog
(Shh),937 coestimulación CD27, citoquina IL­7, señal de linfotoxina (LT) de
timocitos αβ (conocida como transcondicionamiento),938 y señalización
Notch.7 Sin embargo , el requisito de la señal de Notch para la diferenciación
de células T γδ es controvertido y varía entre ratones y humanos. En
comparación con las células T αβ, el compromiso del linaje γδ depende menos
de Notch en ratones938; sin embargo, el desarrollo de células T γδ en
humanos depende en gran medida de la señalización NOTCH.939 Las señales
de TCR a través del complejo γδ­TCR no solo promueven la supervivencia y
maduración de las células T γδ preestablecidas,7 sino que también
desempeñan un papel instructivo en el desarrollo de células T γδ. compromiso
de linaje.940 Además, más estudios han revelado que el desarrollo de células
T γδ está orquestado a niveles transcripcionales,7 epigenéticos941 y metabólicos.942 Las células T γδ muestran características de células inmunes tanto innatas
Células T γδ en la vigilancia e infección de tejidos A
diferencia de las células T αβ que adquieren función efectora en la periferia,
las células T γδ se convierten en células efectoras durante el desarrollo en el del MHC.969 γδ Las células T constituyen la primera línea de defensa del
timo. Esta programación efectora temprana de las células T γδ les permite
responder rápidamente a infecciones patógenas, inflamación y daño tisular,
dotándolas de características similares a las de las células innatas. Hasta la productoras de IFN­γ/TNF mejoran el reclutamiento de neutrófilos y la
fecha, se han identificado dos subconjuntos principales de células T efectoras
γδ: células Tγδ1 productoras de IFN­γ y células Tγδ17 productoras de IL­17,
que expresan los TF clave T­bet y RORγt, respectivamente.938 Además , las
células T efectoras γδ se pueden distinguir por su superficie. marcadores: las
células Tγδ1 expresan CD27, CD122, NK1.1 y un alto nivel de CD45RB,
mientras que las células Tγδ17 carecen de las tres moléculas anteriores pero
expresan CCR6, el receptor eliminador SCART2 y un bajo nivel de
CD45RB.943,944 Distintas subpoblaciones efectoras γδ T tienen un uso preferenciallade Vγ y periférico
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Las células T en la salud y la
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ubicaciones, como las células productoras de IFN­γ son Vγ1+Vδ6.3+ (hígado
y bazo), Vγ5+ (piel), Vγ7+ (intestino) y las células productoras de IL­17 son
principalmente Vγ6+ (lengua, dermis, útero, testículos, tejido adiposo y
cerebro) y Vγ4+ (pulmón, dermis y ganglios linfáticos).945,946 La diferenciación
de los efectores de células T γδ está regulada por redes transcripcionales.
Además de T­bet y RORγt, TCF­1, LEF­1, Eomes e Id3 son fundamentales
para las células T γδ productoras de IFN­γ, mientras que c­Maf, Sox4, Sox13,
HEB, Blk y RelB están enriquecidos para Productores de IL­17.947,948 Es de
destacar que TCF­1 reprime c­Maf/RORγt para limitar las células Tγδ17,
mientras que c­Maf reprime el destino de Tγδ1 antagonizando a TCF­1/LEF­1,
lo que indica que existe un antagonismo entre c­Maf y TCF­ 1 controla el
equilibrio de estos dos subconjuntos de efectores γδ T.943 Además, la
intensidad de la señal del TCR γδ afecta el destino del efector, cuya vía TCR­
Egr­Id3 es necesaria para la producción de IFN­γ, mientras que el eje proteína
TCR­E­TCF­1 apoya la IL. Desarrollo de células T γδ productoras de
­17.936,949 El desarrollo tímico de las células Tγδ1 requiere la señal Skint­1
de las células epiteliales,950 mientras que las células Tγδ17 pueden
diferenciarse en la periferia bajo IL­6, TGF­β, IL­1β, IL­18. , e IL­23.951,952
Con los avances en el análisis unicelular, se han revelado descubrimientos
más reveladores sobre la heterogeneidad y la trayectoria de desarrollo de las
células T γδ específicas de tejido.953 Dada
la amplia colonización en los tejidos periféricos, las células T γδ juegan
papeles cruciales en la homeostasis y vigilancia de los tejidos. Las células T
γδ detectan el “estado del tejido” mediante la interacción con butirofilinas
(BTN) y moléculas similares a BTN (BTNL) que son miembros de la
superfamilia de inmunoglobulinas.954 Por ejemplo, los heterodímeros BTNL1/
BTNL6 expresados en células epiteliales intestinales dan forma a las células
T Vγ7+ intestinales. y los heterodímeros BTNL3/BTNL8 inducen respuestas
de las células T Vγ4+ del colon.955 Las células T γδ promueven la cicatrización
de heridas y la reparación de tejidos en las barreras epiteliales y mucosas al
producir factores funcionales y modular otras células.945 En la piel, las células
T epidérmicas dendríticas Vγ5+ (DETC) ) promueven la proliferación de
queratinocitos y la producción de hialuronano mediante la producción del
factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) y el factor de crecimiento de
insulina 1 (IGF1).956,957 Las células T Vγ7+ γδ en los intestinos están
altamente asociadas con la homeostasis epitelial intestinal a través de
KGF1958 e IL­22.959 Células T gingivales Vγ6+ contribuyen a la fisiopatología
oral al producir IL­17 y anfirregulina.960,961 En particular, la función de las
células Tγδ17 en la fisiología del tejido puede ser paradójica y depende del
contexto específico. Se encuentra que las células T γδ Vγ4+ y Vγ6+
productoras de IL­17 contribuyen a la fisiología de la piel en estado
estacionario962 y median predominantemente las respuestas inflamatorias
tempranas en enfermedades de la piel.963 Además, las funciones de las
células T γδ pulmonares pueden ser beneficiosas, perjudiciales o nocivas.
prescindible en fisiología y fisiopatología pulmonar.945 Además, las células T
γδ participan en la vigilancia del tejido sin barrera. Las células Vγ6+ Tγδ17
promueven la regeneración ósea al estimular la proliferación y diferenciación
de osteoblastos de las células progenitoras mesenquimales.964 En el tejido
adiposo, las células T γδ, principalmente el subconjunto Vγ6+ Tγδ17, modulan
las células Treg y los adipocitos a través de IL­17 y TNF para promover la
termogénesis.965,966 Vγ6+ Las células Tγδ17 también contribuyen a la
neurofisiología del estado estacionario967 y al inicio de la neuroinflamación en la EAE y la les
como adaptativas al expresar genes TCR γδ reordenados con un repertorio
limitado.968 Las células T γδ pueden reconocer péptidos no procesados y
varios antígenos no peptídicos, como lípidos y fosfoantígenos sin restricción
huésped contra infecciones patógenas. Durante la infección de la piel con S.
aureus, las células T Vγ4+ productoras de IL­17 y las células T Vγ5+
eliminación bacteriana.970,971 La infección sistémica por S. aureus provocó
la acumulación de células T γδ IL­17A+ en el riñón para un control eficaz de la
infección.972 En el tracto intestinal infectado, las células T Vγ7+ γδ matan
directamente a las células infectadas mediante la secreción de péptidos
antimicrobianos y moléculas citotóxicas.973 En el tejido pulmonar infectado
con Mtb, las células T Vγ4+ γδ secretan CXCL2 y TNF para promover el
reclutamiento de neutrófilos y Las células Vγ4+ y Vγ6+ Tγδ17 contribuyen a
formación de granulomas.974,975 Además , las células T γδ exhiben una potente actividad
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Las células T en la salud y la
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22

Fig. 7 La inmunidad antitumoral y protumoral de las células T γδ. Las células T γδ en TME desempeñan actividades tanto antitumorales como protumorales. Las células T
γδ reconocen los fosfoantígenos unidos por los heterodímeros BTN3A1/BTN2A1, así como los glicolípidos presentados por CD1d. Las células T γδ pueden matar
directamente las células tumorales mediante la expresión de factores citotóxicos perforina y granzimas, y los receptores apoptóticos TRAIL y FasL. El IFN­γ producido por
las células T γδ mejora la expresión de MHC I en las células tumorales y su presentación de antígeno a las células T CD8+ αβ. Las células T γδ son capaces de presentar
antígenos a las células T CD4+ y CD8+ αβ a través de moléculas MHC II y MHC I, respectivamente. Las células T γδ orquestan la inmunidad antitumoral mediante la
interacción y activación de DC, células NK y células B. La expresión de NKR y TLR promueve la activación de las células T γδ y la función efectora. Las células T γδ que
expresan PD­1 son las principales que responden al ICB en los cánceres con deficiencia de MHC I. La actividad protumoral de las células T γδ depende tanto de factores
solubles como de receptores de superficie al promover el crecimiento de las células tumorales y la angiogénesis, suprimir la función de las células T αβ, la inducción de
MDCS e inducir funciones inhibidoras.

contra una variedad de virus.976 Al reconocer antígenos virales, las células T
γδ se activan y expresan un aumento de citoquinas proinflamatorias (IFN­γ y
TNF­α) y moléculas citotóxicas (perforina y granzimas) para la eliminación de
patógenos.976 Durante el SARS­ En la infección por CoV2, la frecuencia de
las células T γδ se reduce en la circulación pero aumenta en los tejidos de las
vías respiratorias.976 Tanto las células T γδ circulantes como las colonizadas
por tejidos tienen fenotipos de activación regulados positivamente (CD25,
CD69, PD­1, IFN­γ e IL­ 18), lo que sugiere una actividad antiviral.976,977 En
particular, dada su ubicación principal en los tejidos mucosos, las células T γδ
tienen una interacción estrecha con la microbiota, que da forma al desarrollo y
función de las células T γδ tanto en condiciones homeostáticas como
patológicas. La interferencia entre las células T γδ y la microbiota se ha revisado
previamente.978 A pesar de la firma innata, recientemente se ha descubierto
que las células T γδ tienen fenotipos de memoria que pueden responder
rápidamente con una mayor producción de citocinas y eliminación de patógenos
en la fase secundaria. infección.979
Células T γδ en la inmunidad
tumoral La característica única de las células T γδ en el reconocimiento de
antígenos sin restricción de MHC proporciona una aplicación prometedora en
la inmunoterapia del cáncer. Los subtipos de células T γδ humanas
generalmente se definen por la cadena δ, siendo Vδ1­3 los segmentos
genéticos más utilizados y utilizados para la clasificación del tipo de células T
γδ.980 Las células T Vδ1 y Vδ3 son poblaciones de células T γδ menos
frecuentes y comparten algunas similitudes en periféricos. Distribución tisular, reconocimiento dedesfavorable
función.981,982 Las células T Vδ2, frecuentemente emparejadas entre las
cadenas TCR Vδ2 y Vγ9 (células T Vγ9Vδ2), constituyen una población de
células T γδ predominante en la sangre periférica humana después de la
infección y la malignidad.983 Los fosfoantígenos reconocidos por las células T
Vγ9Vδ2 son productos naturales de microorganismos o generado por células
de mamíferos a través de la vía del mevalonato.981 La vía aberrante del
mevalonato en las células tumorales conduce a la acumulación de
fosfoantígenos y a la activación y expansión de las células T Vγ9Vδ2 en
TME.984 Las células T Vγ9Vδ2 reconocen los fosfoantígenos unidos por los
heterodímeros BTN3A1/BTN2A1.985 Por lo tanto, Se ha demostrado que la
estimulación y el agonismo de fosfantígeno dirigidos a BTN3A1 promueven la
activación de las células T Vγ9Vδ2 y la actividad antitumoral.986,987 Las
células T no Vγ9Vδ2, incluidas las células T Vδ1 y Vδ3, reconocen los
glicolípidos presentados por CD1d.988 Además, las células T γδ humanas Las
células expresan una variedad de receptores asesinos naturales (NKR), como
NKG2D, DNAM­1, NKp30, NKp44 y NKp46, que promueven sus funciones
efectoras citotóxicas tras el reconocimiento de ligandos afines en las células
tumorales.982 Además, las células T γδ expresan varios TLR y pueden ser
activados por agonistas de TLR para mejorar las funciones citotóxicas.989 La
función de las
células T γδ en la inmunidad tumoral es versátil con actividades tanto
antitumorales como protumorales (Fig. 7). La evidencia más actual indica que
la presencia de células T γδ se asocia con resultados favorables en pacientes
con CCR, cáncer de mama, gástrico, de hígado y de vejiga, HNSCC, NSCLC y
carcinoma de células de Merkel.981 Sin embargo, también se informa un
pronóstico antígenos y antiviral.
de las células T γδ en

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CCR,990 cáncer de vesícula biliar,991 cáncer de mama,992 y leucemia mieloide aguda (LMA).993
Aunque las diferentes técnicas de análisis entre los estudios podrían afectar los resultados, al
menos, los tipos γδ T probablemente estén asociados con la predicción del pronóstico. En general,
las células T γδ IL­17+ tienden a tener un resultado nocivo, mientras que las células T γδ IFN­γ+
y las células T γδ que expresan NKR tienen mejores resultados.991,994 La actividad antitumoral
de las células T γδ se basa en múltiples mecanismos995: ( 1) matar directamente las células
tumorales mediante la expresión de perforina, granzimas y receptores apoptóticos TRAIL y
FasL;996 (2) las células T γδ regulan positivamente la expresión de CD16 (receptor Fcγ III) para
mejorar los efectos ADCC de los anticuerpos terapéuticos en las células tumorales ;997,998 (3)
Se ha demostrado que las células T γδ funcionan como APC que, tras su activación, regulan
positivamente la expresión de MHC y moléculas coestimuladoras y presentan antígenos a las
células T αβ CD4+ y CD8+ ;999–1001 (4) Las células T γδ orquestan la inmunidad antitumoral a
través de la interacción con otras células inmunes. células.1002 La producción de IFN­γ por las
células T γδ exhibe una actividad antitumoral general al aumentar la expresión de MHC I por las
células tumorales.1003 Las células T Vγ9Vδ2 y las CD pueden activarse recíprocamente entre sí
a través de moléculas de superficie (OX40 y BTN3A) y factores solubles. (IFN­α y TNF­
α).1004,1005 Las células T γδ mejoran la activación de las células NK y la citotoxicidad antitumoral
a través de ICOS/ICOSL y la interacción 4­1BBL/4­1BB.1006,1007 Las células T γδ participan en
la inmunidad humoral mediante promoviendo la maduración de las células B, la producción de
anticuerpos y el cambio de clase.1008 Las células T γδ también modulan la actividad de las
células T αβ indirectamente mediante la activación de las células NK, CD y células B.1002
Curiosamente, recientemente se ha revelado que las células T γδ desempeñan un papel crítico
en la mediación de la respuesta inmune a ICB en cánceres con deficiencia de MHC I, en los que
las células T PD­1+ Vδ1 y Vδ3 son los principales contribuyentes.1009 Por el contrario, la actividad
protumoral de las células T γδ se atribuye en gran medida a la producción de IL­17, que puede
promover la proliferación de células tumorales,1010 la angiogénesis,991 la acumulación de
MDSC,990 y crear un TME inmunosupresor.981 Además, las funciones protumorales de las
células T γδ humanas también pueden resultar de la expresión de otros mediadores, como la
IL­22 y la anfirregulina para crecimiento de células tumorales,1011 PD­L1, galectinas (Gal1 y
9), CD86, CD73, IL­10 y TLR8 para la supresión de células T,1012–1014 IL­4, IL­10 y receptores
inhibidores (inhibidores tipo Ig asesinos). (KIR), transcrito tipo Ig 2 (ILT­2) y NKG2A) para la
función inhibidora de las células T Vδ,1002,1015 e IL­8 y GM­CFS para la inducción de MDSC.990
En conjunto, las funciones de las células T γδ Las células en el entorno tumoral son complicadas
y se requiere más investigación para dilucidar completamente la función de distintos subconjuntos
de células T γδ para desarrollar inmunoterapias de próxima generación que aprovechen las
células T γδ.
INMUNOTERAPIAS ACTUALES QUE APROVECHAN LA INMUNIDAD DE LAS CÉLULAS T
Dadas las funciones centrales de los linfocitos T en la salud y la enfermedad, se están
desarrollando extensamente inmunoterapias novedosas y eficaces que aprovechan la inmunidad
de las células T. En esta sección, presentaremos brevemente las inmunoterapias actuales que
involucran la función de las células T tanto en el cáncer como en las enfermedades autoinmunes,
con énfasis en su implementación clínica y su progreso.
INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER BASADA EN CÉLULAS T
Según las funciones biológicas y los modos de acción, los enfoques inmunoterapéuticos basados
en células T en el cáncer incluyen principalmente las siguientes categorías: bloqueo de puntos de
control inmunológico (ICB) y coestimulación, activadores de células T biespecíficas (TCE) y
terapia celular adoptiva (ACT).
ICB y coestimulación La
inmunomodulación de las moléculas coinhibidoras y coestimuladoras de las células T se ha
convertido en una estrategia potente y eficaz para la inmunoterapia contra el cáncer. Las
moléculas de puntos de control inmunológico se refieren a los receptores inhibidores expresados
en las células inmunes y desempeñan funciones inmunosupresoras en las interacciones de
ligandos para mantener la autotolerancia.1016 CTLA­4 y PD­1 son hasta ahora los más potentes
y
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Las células T en la salud y la
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Se desarrollaron exitosas moléculas de puntos de control inmunológico de células T para la
terapia del cáncer en la clínica.1017 Desde hace una década, los primeros EE. UU.
Ipilimumab, un inhibidor de puntos de control aprobado por la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA), un anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido a CTLA­4, siete inhibidores de
puntos de control inmunitarios dirigidos a PD­1/PD­L1 y otro mAb CTLA­4, Tremelimumab, han
sido aprobados consecutivamente para múltiples cánceres. tipos (Tabla 4). Además, hay casi
6.000 ensayos clínicos que evalúan los mAb anti­PD­1/PD­L1 (la mayoría de ellos aprobados por
la FDA) como monoterapia o en combinación con otras terapias.1017 Además de PD­1/PD­L1, se
han estudiado otros puntos de control inmunológico. Se han desarrollado vías clínicas para la
terapia del cáncer, que incluyen, entre otras, Lag­3, TIGIT, Tim­3, CD96, BTLA, VISTA y
B7H3.1018,1019 Entre ellos, el mAb anti­Lag­3 (Telatlimab) ha sido aprobado por primera vez por
la FDA para el melanoma metastásico en combinación con mAb anti­PD­1.1020,1021 Además ,
los candidatos avanzados en ensayos clínicos de fase III son mAb dirigidos a Lag­3, TIGIT y
Tim­3 (Tabla 5). A diferencia de los puntos de control inhibidores, las moléculas coestimuladoras
proporcionan señales críticas para la respuesta y función efectivas de las células T, lo que las
convierte en objetivos terapéuticos prometedores.1022 Por lo tanto, los mAb dirigidos a receptores
coestimuladores, como GITR, 4­1BB, ICOS, CD27, CD28 y OX40, también están bajo evaluación
en ensayos clínicos.1023 Sin embargo, los anticuerpos agonistas no han mostrado muchos
beneficios clínicos.1024 Hasta ahora, la mayoría de los programas dirigidos a las vías
coestimuladoras se encuentran en fases clínicas tempranas, excepto un mAb estimulador de
ICOS, Feladilimab, que ingresa en la fase III del ensayo (Tabla 5).
Participadores biespecíficos de células T (ECT)
La evidencia emergente ha demostrado que atacar simultáneamente dos o múltiples moléculas
inmunomoduladoras muestra una potente actividad antitumoral y al mismo tiempo reduce la
toxicidad, lo que lleva al desarrollo revolucionario de anticuerpos biespecíficos (bsAbs) o incluso
anticuerpos triespecíficos ( TsAbs).1025,1026 Gracias a los avances en la ingeniería de
anticuerpos, se han explotado numerosos formatos para el diseño de bsAb (revisado en la
referencia 1026). A diferencia de una combinación de dos mAb, los bsAb pueden unirse a dos
moléculas expresadas en una célula (unión in­cis) o unir dos células distintas (unión in­trans) para
mejorar aún más la eficacia terapéutica.1026 Los mecanismos de acción de los bsAb Las células
T involucradas incluyen principalmente cuatro tipos: (1) moléculas de punto de control inhibidoras
de doble objetivo; (2) apuntar a puntos de control tanto coestimuladores como inhibidores; (3)
apuntar a los puntos de control con moléculas que no son puntos de control; (4) apuntar
directamente a las células T mediante TCE. Los puntos de control inhibidores de doble objetivo
generalmente ocurren entre PD­1/PD­L1 y otras moléculas de puntos de control bajo evaluación
clínica, como CTLA­4, Lag­3, Tim­3 y TIGIT.1026,1027 En particular, Cadonilimab, un bsAb
dirigido a PD­1×CTLA­4 es el primer bsAb aprobado por la Administración Nacional de Productos
Médicos de China (NMPA) el año pasado para el tratamiento del cáncer de cuello uterino
metastásico o recidivante (r/mCC)1028 (Tabla 4). Además, KN046 y Tebotelimab, dirigidos a PD­
L1×CTLA­4 y PD­1×LAG­3 respectivamente, son los candidatos a bsAb más avanzados en
ensayos clínicos de fase tardía (NCT04474119 y NCT04082364) (Tabla 5 ).
Otros bsAb, como PD­1xTim­3, PD­L1×Lag­3, PD­(L)1xTIGIT y CTLA­4xLag­3, están bajo
evaluación en estudios de fase I/II (Tabla 5).
La co­dirección de inhibidores de puntos de control y moléculas coestimuladoras tiene un efecto
sinérgico para mejorar la función de las células T y la eficacia terapéutica. BsAbs en esta
categoría, incluidos GITR×C­TLA­4, 4­1BB×PD­L1,1029 OX40×PD­L1,1030 OX40×CTLA­4,1031
ICOS×PD­L1 y CD27×PD­L1, 1.032 se encuentran principalmente en evaluación clínica temprana.
Los objetivos que no son puntos de control implicados en los bsAb son en su mayoría antígenos
asociados a tumores (TAA) y factores de crecimiento/citocinas protumorales.1027 Dirigirse a los
TAA puede aumentar la selectividad tumoral de las moléculas inmunomoduladoras y aliviar la
toxicidad sistémica, mientras que la inhibición de los factores de crecimiento/citocinas mejora aún
más la eficacia de la erradicación de tumores. Los TAA utilizados para apuntar a puntos de control
inmunológico incluyen EpCAM (CD40×EpCAM), EGFR (PD1×EGFR) y HER2
(PD1×HER2).1033,1034 Los factores de crecimiento/citocinas ampliamente utilizados son VEGF
proangiogénicos y
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Las células T en la salud y la enfermedad.

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Las células T en la salud y la enfermedad.

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TGF­β inmunosupresor. Los BsAb en fase tardía de desarrollo clínico son
PD­1xVEGF (AK112 y PM8002) y PD­L1xTGFβRII (M7824 y SHR­1701) (Tabla
5). Es de destacar que, a pesar de la lógica detrás de "atrapar" el TGF­β para la
terapia contra el cáncer,1035 los resultados clínicos insatisfechos de M7824
(también conocido como Bintrafusp alfa) en NSCLC y cánceres de vías biliares
(BTC)1036 plantean la preocupación de que la terapia dirigida al TGF­β
estrategia, y se requiere más investigación para comprender completamente la
biología del TGF­β en TME.
Los TCE, también denominados activadores de células T biespecíficos (BiTE),
son bsAb diseñados que se dirigen conjuntamente a CD3ε y antígenos tumorales
específicos para redirigir las células T citotóxicas contra las células tumorales.
Se han desarrollado y revisado varios formatos y plataformas de TCE en otros
lugares.1037,1038 Los TCE activan las células T independientemente de la
restricción del MHC y la especificidad del epítopo del TCR y se han desarrollado
rápida y ampliamente a lo largo de los años, convirtiéndose en una inmunoterapia
prometedora. Hasta la fecha, la FDA ha aprobado tres BiTE en el mercado:
Blinatumomab (Blincyto; CD19×CD3; Amgen) en 2014 para pacientes con
leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B (r/r) recidivante/
refractaria, Mosunetuzumab­axgb (Lun­sumio; CD20xCD3; Roche) para el
linfoma folicular, y Teclistamab­cqyv (Tecvayli; BCMAxCD3; Janssen Biotech)
para el mieloma múltiple (MM) r/r en 2022. Además, Elranatamab (BCMAxCD3;
Pfizer) para r/r MM recibió la aceptación de presentación de la FDA y la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA), que se espera que sea aprobada en 2023
(Tabla 4). Aparentemente, las ECT aprobadas por la FDA y la mayoría de las
ECT de fase tardía se dirigen a antígenos en neoplasias hematológicas1039
(Tabla 5). Otros objetivos tumorales hematológicos en estudios de fase temprana
incluyen CD38, CD123, CD30, CD33, FcRH5, FLT3 y CLEC12A.1026 Sin
embargo, en comparación con los tumores líquidos, el desarrollo de ECT contra
tumores sólidos es un gran desafío.
Hasta el momento, dos bsAbs, Catumaxomab (EpCAM×CD3) y Tarlatamab
(DLL3×CD3), se encuentran en estudios de fase III, mientras que otros TCE
dirigidos a PSMA, MUC16, EGFR, CEA, HER2, EGFRvIII, PSCA y GPC3 se
encuentran en su mayoría en pruebas de fase temprana. (Tabla 5). Los
mecanismos inmunológicos que subyacen a la respuesta o falta de respuesta
de las células T a las ECT no se comprenden completamente. Un estudio clínico
reciente en pacientes con MM que utilizan BCMAxCD3 TCE ha revelado que el
panorama de células T preexistente determina la respuesta al TCE. Además, las
células T CD8+ efectoras y vírgenes impulsan la respuesta inmunológica al TCE,
mientras que las células T CD8+ agotadas están altamente asociadas con el
fracaso de la respuesta.1040 Un desafío clave de las TCE­CD3 en el tratamiento
de tumores sólidos es la toxicidad mediada por el tratamiento, que incluye tanto
síndrome de liberación (CRS) y toxicidad en el objetivo/fuera del
tumor.1037,1041,1042 Varias estrategias para superar los eventos adversos de
los ECT en tumores sólidos se encuentran bajo investigaciones tanto clínicas
como preclínicas. Un enfoque importante es apuntar a complejos péptido/MHC
(pMHC), conocidos como anticuerpos miméticos de TCR. De hecho, Tebentafusp
(Kimmtrak; Immunocore), un CD3 BiTE con brazo TCR que reconoce el péptido
glicoproteína 100 (gp100) presentado por HLA­A*02:01, obtuvo la aprobación
de la FDA en 2022 para el tratamiento de HLA­A*02:01 positivo. pacientes con
melanoma uveal irresecable o metastásico.1043 El éxito de Tebentafusp también
se ha convertido en un hito importante para las inmunoterapias basadas en
TCR. Otro enfoque es desarrollar TCE condicionales que sean profármacos
inactivos tras su administración y se activen de una manera controlada tempo­
espacialmente dentro de TME, como TCE con un enmascaramiento en el
dominio de unión.1038 Además de CD3, se han desarrollado enfoques
alternativos dirigidos a moléculas
coestimuladoras en Las células T, como CD28 y 4­1BB, también se han
implementado para el desarrollo de TCE. La participación de los receptores
coestimuladores imita la señal 2 para la activación de las células T. Los BiTE
coestimuladores dirigidos a una variedad de tumores sólidos se evalúan
actualmente en ensayos de fase I/II: MUC16, PSMA, EGFR, PD­L1, HER2,
Nectin­4 y FAP (dirigidos a fibroblastos asociados a tumores) (Tabla 5 ). Se ha
demostrado que la coestimulación con 4­1BB mejora notablemente la
supervivencia, activación y función efectora de las células T, lo que ocurre
preferentemente en las células T CD8+ .1044 Los BiTE TAAxCD28, cuando se
combinan con los BiTE TAAxCD3, podrían mejorar significativamente la
activación de las células T y
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
29
la actividad antitumoral de los CD3 BiTE.1045 Los dominios intracelulares de
CD28 y 4­1BB se implementan ampliamente en la generación de células CAR­T;
CD28 y 4­1BB difieren tanto en el patrón de expresión en las células T como en
la cascada de señales intracelulares.1046 Investigaciones adicionales,
especialmente los resultados de estudios clínicos, nos ayudarán a comprender
mejor el mecanismo subyacente de estas señales coestimuladoras en la
inmunoterapia contra el cáncer.
Terapia celular adoptiva (ACT)
Además de los fármacos que modulan la función de las células T, la transferencia
adoptiva directa de células T autólogas o alogénicas a los pacientes se ha
mostrado muy prometedora en las inmunoterapias contra el cáncer.
Según las diferentes fuentes de células T y formas de reconocimiento de
antígenos, ACT se divide principalmente en tres tipos: células T con receptor de
antígeno quimérico (CAR), células TCR­T y terapia con linfocitos infiltrantes de
tumores (TIL). Generalmente, la terapia TIL consiste en transferir de forma
adoptiva TIL específicos de tumores que se aíslan de tejidos tumorales y se
amplifican ex vivo, mientras que las terapias con células CAR­T y TCR­T se
basan en células T diseñadas genéticamente para expresar receptores que
reconocen antígenos.
La terapia con células CAR­T es uno de los tipos de ACT más prevalentes y
avanzados. Los CAR normalmente son proteínas diseñadas que se dirigen a
antígenos tumorales para mejorar la especificidad y la eficacia de las células
inmunitarias para eliminar tumores, como las células T, las células NK y los macrófagos.
Un CAR clásico está compuesto por un dominio de unión a antígeno extracelular,
una bisagra, una región transmembrana, uno o más dominios coestimuladores y
un dominio de activación. El dominio de unión al antígeno consta de un
fragmento variable monocatenario (scFv) que reconoce antígenos. Los dominios
coestimuladores (CD28 y/o 4­1BB) están diseñados para aumentar la activación,
proliferación y función efectora de las células T. El dominio de activación suele
ser el dominio CD3ζ que transduce la señalización de activación de las células
T.1047 La ingeniería estructural de las células CAR­T ha pasado por cinco
generaciones con distintos dominios funcionales intracelulares. Además de los
componentes básicos del CAR mencionados anteriormente, la cuarta y quinta
generación de células CAR­T contienen citocinas o dominios intracelulares de
receptores de citocinas, que pueden mejorar aún más la función efectora de las
células T o la adaptación al TME inmunosupresor.1048
En las últimas dos décadas, la terapia con células CAR­T ha obtenido un
enorme éxito clínico en el tratamiento de cánceres, especialmente en pacientes
con tumores hematológicos. Hasta la fecha, se han aprobado en el mercado
siete productos CAR­T, cinco de ellos dirigidos a CD19 y dos a BCMA (Tabla 4).
Los candidatos en fase clínica III también se dirigen a CD19 o BCMA (Tabla 5).
Las terapias CAR­T dirigidas a antígenos en tumores sólidos se evalúan luego
en estudios clínicos de fase temprana, como B7H3 (CD276), mesotelina,
fosfatasa alcalina, LGR5, Claudin18.2, ROR1, CEA, HLA­G, PSCA, HER2,
Claudin6. , GD2, MUC1 y Glypican 31049 (Tabla 5). Al igual que las ECT, la
terapia CAR­T enfrenta desafíos en tumores sólidos debido a múltiples razones:
heterogeneidad y escape del antígeno tumoral, toxicidad, infiltración tumoral
ineficiente, mala persistencia y TME inmunosupresora.1048 Las células CAR­T
de próxima generación para superar esos desafíos están en proceso.
investigaciones exhaustivas.1049,1050 Por ejemplo, para evitar el escape del
antígeno tumoral, así como la toxicidad fuera del objetivo, los CAR duales están
diseñados para apuntar conjuntamente a dos antígenos tumorales diferentes,
como CD19/CD22, CD19/CD22, GD2/ CD70, GD2/PSMA, EGFR/B7H3, etc.
(Tabla 5). Otro enfoque creativo es aplicar la lógica booleana a las células CAR­
T, que pueden controlar condicionalmente la actividad de las células T para
aumentar la especificidad de las células T y limitar la toxicidad fuera del
objetivo.1051,1052 Las puertas lógicas constan de la puerta OR, la puerta AND
y la puerta NO. ­puerta, puerta SI­ENTONCES y puerta SI­MEJOR, y pueden
diseñarse para tener expresión constitutiva o expresión inducible.1053­1055 La
mayoría de las construcciones CAR­T de puerta lógica aún no se han probado
en la clínica. a excepción de IMPT­314, una terapia CAR­T biespecífica “OR­
Gate” dirigida a CD19/CD20 que acaba de obtener la aprobación de la FDA este
año en pacientes con linfoma de células B agresivo. Algunas direcciones futuras
para avanzar en las terapias CAR­T
Machine Translated by Google
Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
30
incluyen, entre otros, mejorar la persistencia, la función y la infiltración tumoral inflamación severa.1073 En las últimas décadas, se han desarrollado y
de las células CAR­T, la combinación con otras terapias y el desarrollo de
células CAR­T alogénicas/universales.1048–1050
A pesar de su potencia, las células CAR­T sólo se dirigen a antígenos de
superficie. Por el contrario, las células TCR­T pueden reconocer antígenos
intracelulares, lo que aumenta en gran medida el repertorio de objetivos
tumorales. Las células TCR­T son mucho más sensibles (al menos 100 veces)
a los antígenos, por lo que una baja densidad de antígenos es suficiente para
activar las células TCR­T.1056,1057 Además , las células TCR­T adoptan una
vía de señalización casi fisiológica. en comparación con las células CAR­
T.1056 Esta sensibilidad y avidez mejoradas de las células TCR­T mejoran
notablemente su reconocimiento de células tumorales y su eficacia para
eliminarlas. Sin embargo, las células TCR­T reconocen complejos péptido/
HLA con restricción de HLA, lo que limita su aplicación en determinadas
poblaciones de pacientes. Actualmente, las terapias con células TCR­T aún
no han sido aprobadas en el mercado, pero se están evaluando en ensayos
clínicos de fase inicial (Tabla 5). Dada la alta sensibilidad de la detección de
antígenos, la selección de antígenos es crucial para desarrollar terapias TCR­
T seguras. Según la función biológica, los antígenos tumorales desarrollados
y evaluados para la terapia TCR­T en los ensayos clínicos son antígenos de
diferenciación de tejidos (MART­1, gp100, CEA y WT1), antígenos de la línea
germinal del cáncer (MAGE­A y NY­ESO­1). , antígenos virales (VPH, VHB,
poliomavirus de células de Merkel (MCPyV) y EBV), neoantígenos asociados
a mutaciones (p53, KRASG12V y KRASG12D) , así como TAA (mesotelina y
CD19) (Tabla 5). La terapia con células TCR­T también enfrenta desafíos
como la toxicidad asociada al tratamiento, el escape del antígeno tumoral, la
baja infiltración tumoral y el entorno tumoral supresor.1058 Además, la
identificación de TCR específicos de epítopos tumorales es compleja. Los
avances de la detección de alto rendimiento utilizando bibliotecas de péptidos
y tetrámeros con códigos de barras y scTCR­seq facilitan la
identificación de TCR específicos de antígeno.1059–1061 Los TIL, en
comparación con los que no son TIL, muestran principalmente el fenotipo de
células T de memoria efectora, se pueden activar y expandir ex vivo y poseen
receptores de quimiocinas para la migración hacia TME, lo que elimina una
gran reactividad inmunológica contra las células tumorales.1062,1063 Aunque
los TIL se pueden separar de los tejidos tumorales sólidos resecados, el
número de células es inadecuado para la inmunoterapia contra el cáncer. La
exposición a altas dosis de IL­2 y la linfodepleción no mieloablativa son
procedimientos clave para proporcionar suficientes TIL para la infusión y
mejorar la eficacia terapéutica.1064,1065 Actualmente, la terapia con TIL se
ha evaluado en estudios clínicos en múltiples tipos de tumores sólidos, como
melanoma y cáncer de mama. , cáncer de vías biliares, CCR, NSCLC,
cánceres gastrointestinales y ginecológicos (Tabla 5). Aunque aún no se ha
aprobado ninguna terapia TIL, el producto TIL más avanzado es lifileucel
(LN­144), desarrollado por Iovance Biotherapeutics, y acaba de completar su
presentación de Solicitud de Licencia de Productos Biológicos (BLA) para
melanoma irresecable o metastásico. En particular, la solicitud de BLA para
lifileucel está respaldada por datos clínicos positivos de un estudio de fase II
(C­144­01 ).1066 Además de los desafíos comunes para las terapias con
células T, la terapia con TIL enfrenta un obstáculo clave en la preparación de
TIL. La terapia TIL es el tratamiento más personalizado; por lo tanto, se debe
preparar el producto de TIL específico para cada paciente.1067 Se han
desarrollado varias estrategias para superar este problema, como los TIL
jóvenes enriquecidos con CD8+,1068 la rápida expansión mediante anticuerpos
anti­CD3, IL­2 y células alimentadoras,1069 la generación de TIL artificiales.
APC para la expansión de TIL,1070 y la incorporación de señales
coestimuladoras.1071 Además, la combinación de TIL con otras terapias
antitumorales también se desarrolla y prueba en estudios clínicos y preclínicos.1072específicas de B:9­23 y retrasa significativamente la aparición de diabetes.1095
INMUNOTERAPIAS BASADAS EN CÉLULAS T EN AUTOINMUNES
ENFERMEDADES
Para las enfermedades autoinmunes, los fármacos terapéuticos tradicionales
incluyen principalmente tres clases: fármacos antiinflamatorios no esteroides
(AINE), fármacos antiinflamatorios esteroides (SAID) y fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Si bien los AINE y
los SAID son eficaces para aliviar el dolor e inhibir la inflamación, los FARME
reducen principalmente los daños tisulares causados por
mostrado gran efectividad fármacos biológicos dirigidos a citocinas, receptores
y moléculas de señalización inflamatorias.652,1074 Entre todas, las citocinas
asociadas a Th1 y Th17, como el TNF­α, IL­12, IL­6, IL­23 e IL­17 son
fundamentales para el desarrollo y la patogénesis de enfermedades
autoinmunes, por lo que se han estudiado y desarrollado ampliamente para el
tratamiento de múltiples enfermedades autoinmunes. Se han aprobado en el
mercado varios anticuerpos neutralizantes o proteínas de fusión que se dirigen
a las vías de señalización inflamatoria: TNF­α (Infliximab, Etanercept,
Adalimumab, Certolizumab y Golimumab), IL­12/IL­23 (Usteki­numab), IL­ 6
(Siltuximab), IL­6R (Tocilizumab, Sarilumab y Satralizumab), IL­23
(Guselkumab, Tildrakizumab y Risankizu­mab), IL­17 (Secukinumab e
Ixekizumab) e IL­17RA (Brodalumab ). 1075,1076 Las vías JAK­STAT, que
median la transducción de señales intracelulares aguas abajo de los
receptores de citoquinas, también han sido atacadas por inhibidores de
moléculas pequeñas para enfermedades autoinmunes.1077,1078 Además,
el agotamiento de las células B por los mAb dirigidos a varios tipos de células
B, como anti­CD19, anti­CD20 y anti­CD22, han demostrado efectos
beneficiosos en trastornos autoinmunes.1079
Terapia con células CAR­T y CAAR­
T Curiosamente, las inmunoterapias basadas en células CAR­T han
despertado un creciente interés en las enfermedades autoinmunes y han
demostrado una eficacia clínica prometedora.1080,1081 Con base en la
especificidad de reconocimiento de los CAR, se han desarrollado cuatro
estrategias para CAR­T. Terapias T en manifestaciones autoinmunes: (1)
células CAR­T dirigidas a células B autorreactivas; (2) Células T receptoras
de autoanticuerpos quiméricos (células CAAR­T) que expresan autoantígenos
que interactúan con autoanticuerpos en células B; (3) células CAR­T que
expresan complejos patógenos de pMHC reconocidos por células T
autorreactivas; (4) Células CAR­Treg que reconocen autoantígenos y ejercen
actividad inmunosupresora.1082,1083 El agotamiento de las células B se ha
convertido en una estrategia terapéutica importante en las enfermedades
autoinmunes.1084 Las células CAR­T se dirigen a antígenos de células pan­B
o células plasmáticas, como CD19 y BCMA , puede eliminar las células B
productoras de autoanticuerpos; por lo tanto, exhiben fuertes efectos
terapéuticos tanto en condiciones autoinmunes preclínicas1085­1087 como
particularmente clínicas.1088­1090 Varios productos CAR­T dirigidos a CD19
o BCMA o estos dos simultáneamente se encuentran en estudios clínicos de
fase temprana (Tabla 5). Sin embargo, el agotamiento de las células B tiene
el efecto secundario de la falta de inmunoglobulinas.1082 Para atacar
específicamente las células B autoinmunes, se han desarrollado células CAAR­T que expr
Por lo tanto, el reconocimiento de autoantígenos por parte de las células B
autorreactivas conduce a la destrucción específica de células B patógenas por
parte de las células CAR­T.1091 Se han identificado varios autoantígenos
altamente asociados con diversos tipos de enfermedades autoinmunes.1082
Células CAAR­T que expresan pénfigo vulgar (PV) El autoantígeno
desmogleína­3 (Dsg­3) y la quinasa muscular específica (MuSK) se han
probado en ensayos clínicos de fase I para pacientes con PV con predominio
de mucosas y MuSK­miastenia gravis, respectivamente1092,1093 (Tabla 5).
De manera similar, las células CAR­T que expresan los ectodominios de los
complejos pMHC pueden interactuar específicamente y eliminar las células T
patógenas.1094 Por ejemplo, las células CAR­T que expresan el complejo I­
Ag7­B:9­23 (R3) que el péptido de la cadena B de la insulina B:9­23 es
presentado por MHC II, se dirige directamente a las células CD4+ patógenas
Del mismo modo, las células CAR­T genéticamente modificadas con péptido
de cadena B de insulina fusionado con el componente MHC I La β2
microglobulina (β2m) podría reducir las células T CD8+ patógenas y mejorar la diabetes e
Terapia con células CAR­
Treg Dada la potente actividad inmunosupresora de las células Treg , se han
propuesto estrategias terapéuticas que aprovechan la función de las células
Treg para restaurar la tolerancia inmune en enfermedades autoinmunes.
Terapia con dosis bajas de IL­2 e IL­2 diseñada con diferente selectividad a
IL­2R (muteínas de IL­2) que pueden inducir preferentemente
Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235
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Las células T en la salud y la
enfermedad Sun et al.
32
La expansión y función de las células Treg sin activar las células Teff autorreactivas ha
demostrado eficacia clínica en diversas enfermedades autoinmunes.1097,1098 Sin
embargo, debido a la falta de especificidad, las células Treg policlonales han
comprometido la actividad supresora, mientras que las células CAR­Treg con módulos
CAR diseñados que dirigen contra los autoantígenos muestran una supresión más
fuerte de la función efectora.1099 Las células CAR­Treg se han estudiado ampliamente
en modelos preclínicos dirigiéndose a diferentes antígenos autoinmunes, incluido MOG
para EAE,1100 2,4,6­trinitrofenilo (TNP),1101 y CEA1102 para la colitis. vimentina
citrulinada (CV) para la AR,1103 así como insulina para la diabetes tipo 1.1104 En el
trasplante de órganos, el HLA­A2 comúnmente no coincide. Se ha demostrado que las
células CAR­Treg diseñadas para expresar HLA­A*02 CAR inducen la inmunosupresión
de las células T efectoras específicas del aloinjerto y previenen la enfermedad de
injerto contra huésped (EICH) en modelos preclínicos.1105,1106 Por lo tanto, dos
fases I/ Se han registrado II ensayos clínicos de células HLA­A2­CAR­Treg (TX200­
TR101 y QEL­001) para trasplante de órganos (Tabla 5).
CONCLUSIONES
Las células T son esenciales para las respuestas inmunes funcionales. En esta revisión,
resumimos los conocimientos actuales sobre el desarrollo de células T, subconjuntos
de células T CD4+ y CD8+ αβ y células T γδ, decisión y regulación del destino,
funciones funcionales en condiciones fisiopatológicas, especialmente en enfermedades
infecciosas, infecciones crónicas y tumores y enfermedades autoinmunes como así
como inmunoterapias que aprovechan la función de las células T en el desarrollo
preclínico y clínico.
Las células T citotóxicas, incluidas las CTL CD8+ y CD4+ , pueden eliminar directamente
las células infectadas o malignas, mientras que las células T auxiliares CD4+ regulan/
ayudan principalmente a las respuestas inmunes innatas y adaptativas a través de la
coestimulación y señales de citoquinas. Las principales células T efectoras, incluidas
diferentes células Th CD4+, células T efectoras γδ y células TE CD8+ , se resumen
con respecto a sus características celulares y moleculares (Tabla 6). Una inmunidad
adecuada de las células T es esencial para mantener la homeostasis del huésped y
prevenir infecciones y tumores malignos, mientras que las respuestas inmunes
aberrantes de las células T provocan y promueven la patogénesis, el crecimiento
tumoral y los trastornos autoinmunes, que también pueden afectar su aplicación en
inmunoterapia, como la inducida por células CAR­T. CRS.1107
La inmunidad de las células T es extremadamente crítica pero compleja, con una
importante heterogeneidad celular, plasticidad de diferenciación, diversidad funcional y
mecanismos reguladores exquisitos, que también muestran características que
dependen del contexto. Por ejemplo, tras una infección aguda, tanto las células T
CD4+ como las CD8+ se diferencian en células T CD8+ efectoras con una expansión
robusta y funciones citotóxicas, mientras que aquellas en una infección crónica
desarrollan un estado de agotamiento con una pérdida progresiva de la función efectora
y un fenotipo inhibidor elevado. La discrepancia entre los efectos promotores o
protectores de tumores de las células Th2, Th17, Th9, Treg y Tγδ17 se atribuye
principalmente a diferentes tipos de tumores. La plasticidad de diferenciación de las
células Th17 en enfermedades tumorales y autoinmunes también depende en gran
medida del nicho microambiental. La heterogeneidad, plasticidad e inestabilidad de las
células Treg , como las células Treg tipo Th y exFoxp3 , desempeñan papeles
importantes y contradictorios en las enfermedades autoinmunes.
La diversa diferenciación y función de las células T dependen de regulaciones
moleculares distintas pero interseccionadas a niveles transcripcionales, epigenéticos y
metabólicos.
A pesar de una elaboración exhaustiva de múltiples aspectos de las células T,
algunas limitaciones en esta revisión son: (1) las células T αβ T y γδ clásicas se centran
principalmente aquí, mientras que las poblaciones de células T raras, como las células
T invariantes asociadas a las mucosas (MAIT) y Las células NKT también desempeñan
funciones esenciales en las respuestas inmunitarias. (2) La mayoría de los
conocimientos actuales sobre la inmunidad de las células T se derivan de estudios con
ratones; aunque la conservación altamente evolutiva entre ratones y humanos, la
respuesta de las células T en sujetos humanos es más relevante desde el punto de vista clínico. (3)
Se resumen las características universales de la firma y función de las células T en
cada entorno de enfermedad. Sin embargo, las células T específicas del contexto están
presentes en respuesta a tipos discretos de patógenos o cánceres. (4)
Resumimos principalmente la inmunidad de las células T a nivel celular con respecto
al desarrollo, diferenciación y funcionalidad celular, mientras que las vías de
señalización molecular son importantes para comprender los mecanismos subyacentes.
Por ejemplo, la vía de señalización de TCR es fundamental para las células T en casi
todos los aspectos y contribuye a la salud y las enfermedades humanas, algo que ha
sido revisado exhaustivamente recientemente.1108 En conjunto, dada la importancia y
complejidad de la inmunidad de las células T, se requiere una investigación tanto
exhaustiva como delicada. para revelar completamente la firma y función de las células
T.
Especialmente con los avances en las tecnologías unicelulares, las investigaciones
futuras deben centrarse en la caracterización de nuevos subconjuntos de células T, la
heterogeneidad de las células T específicas del contexto, los estados funcionales, la
plasticidad diferencial, la disfunción y la programabilidad para proporcionar información
sobre nuevas estrategias terapéuticas en enfermedades humanas.
AGRADECIMIENTOS Este trabajo
fue apoyado por las subvenciones del Programa Nacional Clave de Investigación y Desarrollo de
China 2021YFA1100702 (a BZ), las subvenciones del Importante Proyecto Internacional
(regional) de Investigación Conjunta 81820108017 (a BZ), la Fundación Nacional de Ciencias
Naturales de China subvenciones 82271792 (a LS) y 32200727 (a LS) y Programa de apoyo a la
capacidad de innovación de Shaanxi 2021TD­38 (a BZ).
CONTRIBUCIONES DE LOS
AUTORES BZ y LS conceptualizaron y organizaron la revisión. LS, YS, AJ y XW
escribieron el manuscrito. LS preparó las figuras. Todos los autores han leído y
aprobado el artículo.
INFORMACIÓN ADICIONAL
Intereses contrapuestos: Los autores declaran que no tienen intereses financieros o relaciones personales
contrapuestos conocidos que pudieran haber influido en el trabajo presentado en este artículo.
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Transducción de señales y terapia dirigida (2023) 8:235