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Ciclo 2017.1
Teoría - La dinámica de la respuesta inmune adaptativa (2): Activación de los linfocitos T.
Tipos de reacciones inmunitarias mediadas por los linfocitos T.
Semana 12
I. Introducción.
El nexo entre la inmunidad innata y adaptativa es la presentación del antígeno a los linfocitos T
por parte de las células presentadoras de antígeno o APC (antigen presenting cells). La
inmunidad adaptativa se inicia con el reconocimiento del antígeno por parte del Linfocito T a
través de su receptor para antígeno, el cual también recibe el nombre de Receptor de Célula T
o TCR (T cell receptor). Tanto la presentación del antígeno como el reconocimiento del
antígeno ocurren preferentemente en los órganos linfoides periféricos, como el ganglio
linfático o el bazo, a donde llegan abundantes antígenos y células APCs a través de la linfa de
los tejidos o de la sangre, respectivamente.
Los Linfocitos T se originan en la médula ósea (MO) a partir de células madres o “stem cells”,
las cuales se diferenciarán primero en células progenitoras linfoides, y después en linfocitos
inmaduros pro-T. Los linfocitos inmaduros pro-T abandonan la MO y entran a circulación
sanguínea, y por esta vía pueden llegar al Timo donde completarán su maduración. Estos
linfocitos se caracterizan porque no presentan TCR, ni expresan moléculas CD4 o CD8 (es decir
son triple negativos TRC- CD4- CD8-).
- Primero se diferencia en linfocito pre-T, que se caracteriza porque empieza a recombinar sus
genes de TCR (conocido como receptor pre-T).
- Luego se diferencia en Linfocito T CD4+ CD8+ TCR+, que se caracterizan porque expresan
simultáneamente las moléculas CD4 y CD8 y un TCR αβ. Sin embargo, algunos linfocitos pre-T
pueden diferenciarse en linfocitos T con TCR γδ que no expresan moléculas CD4 o CD8.
Ahora, cuando los linfocitos T CD4+CD8+TCR+ αβ entran en la médula del Timo, serán
seleccionados:
a. Selección positiva: Sobreviven solo aquellos linfocitos cuyas moléculas CD y TCR son capaces
de reconocen con alta afinidad a moléculas propias de MHC clase I o clase II (sin importar
que estén o no unidas a antígeno).
b. Selección negativa: Mueren todos aquellos linfocitos cuyas moléculas CD y TCR son capaces
de reconocer con alta afinidad a moléculas propias de MHC clase I o clase II que se
encuentran unidas a antígenos propios. En otras palabras, sobreviven solo aquellos que
reconocen con muy baja afinidad a moléculas MHC clase I o clase II unidos a antígenos
propios.
Los linfocitos T que no cumplan con las condiciones de selección positiva y negativa son
eliminados en el Timo por apoptosis.
1. LT cooperadores o LT CD4+ TCR+αβ, que pueden reconocer antígenos unidos a MHC clase II.
2. LT citotóxicos (LTC) o LT CD8+ TCR+αβ, que pueden reconocer antígenos unidos a MHC clase
I.
LINFOCITOS T COLABORADORES
Los linfocitos T colaboradores o “helper” son un subgrupo de linfocitos T que posee como
marcador de membrana la molécula CD4. Su principal función es ayudar con las respuestas
efectoras de otras células del sistema inmune, tales como linfocitos T citotóxicos, macrófagos,
linfocitos B y neutrófilos entre otros. Los linfocitos helper secretan diferentes tipos de
citocinas, y de acuerdo a esto ellos pueden ser clasificados como: Linfocitos Th0, Th1, Th2 y
Th17, entre los más importantes.
- Los Linfocitos Th0 son células precursoras de los linfocitos Th1 y Th2, y sus citocinas
permiten que los linfocitos se polaricen hacia Th1 ó Th2. Las citoquinas IL-12 e IFN-γ
ayudan a convertir linfocitos Th1 y citocina IL-4 favorece Th2.
- Los Linfocitos Th1 se activan por citoquinas IL-12 e IFN-γ secretadas por las células
dendríticas. La IL-12 promueve una mayor expansión y diferenciación de los linfocitos
Th1. Los linfocitos Th1 activados producen IL-2, IFN-γ, TNF-α (factor de necrosis
tumoral alfa) y linfotoxina (TNF-β ó LT-α).
- Los Linfocitos Th2 son inducidas por IL-4 a partir de células Th0, y producen IL-4, IL-5,
IL-9, IL10 e IL-13. La principal función de los linfocitos Th2 es la activación y expansión
clonal de los linfocitos B y la producción de inmunoglobulinas, en especial de isotipo
IgM, IgA e IgE. La IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 son factores de crecimiento para células B, en
tanto, la IL-10 inhibe la activación de los macrófagos.
- Los Linfocitos Th17 son células TCD4+ efectoras que inducen a células epiteliales y del
estroma a producir quimioquinas que reclutan neutrófilos en sitios de infección al
inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa. La expansión clonal y la diferenciación en
células Th17 requiere de IL-6 y TGF-β. Además, la actividad efectora ulterior de células
Th17 requiere de IL23. Estas células se caracterizan por su secreción de IL-6, IL-17A, IL-
17F, TNF y CXCL1.
LINFOCITOS T CITOTÓXICOS
b. Granzimas: ingresan a la célula blanco a través de los poros generados por las
perforinas. Activan la procaspasa 3 y 8 en la célula diana activando así la apoptosis de
ésta. Se reconocen las granzimas A, B, H, K y M.
d. Ligando de Fas (FasL, CD95L, CD178): su ligando, la molécula Fas (CD95) se expresa en
células bajo estrés (por ejemplo, células infectadas por virus o células cancerosas). La
interacción entre Fas y su ligando induce la apoptosis en células blanco.
LINFOCITOS γ/δ
En el humano representan una población minoritaria de linfocitos negativos para CD4 y CD8
(es decir son CD4- / CD8-), y poseen un TCR γ/δ (TCR1). Se localizan principalmente en piel y en
el tracto genital. Otro subgrupo de linfocitos TCR γ/δ son amplia diversidad antigénica y se
localizan principalmente en órganos linfoides secundarios y en la mucosa intestinal.
LINFOCITOS T REGULADORES
Los linfocitos T reguladores (Treg) o linfocitos T supresores son linfocitos que expresan la
molécula CD4+ y que juegan un rol fundamental en la regulación del sistema inmunitario y en
la tolerancia ante antígenos propios. Tienen la capacidad de regular la activación y función de
células T y B, y representan un 10 a 15% del total de linfocitos CD4+ en humanos. Los
Linfocitos Treg pueden desarrollarse tanto en el timo como en la periferia. De esta manera, los
linfocitos pueden agruparse en 2 subgrupos:
1) Linfocitos T reguladores naturales (nTreg), que expresan la cadena α del receptor de IL-
2 (CD25) en forma constitutiva, por tanto, son TCD4+CD25+, y tienen un TCR2. Estas
células son capaces de inhibir a otras células autoreactivas.
La expresión del TCR esta codificada por genes. En la cadena α, la región variable está
codificada por los genes V y J, y la región constante está codificada por el gen Cα. En la cadena
β, la región variable está codificada por los genes V, D y J, y la región constante está codificada
por el gen Cβ. Las regiones variables de las cadenas α y β del TCR- αβ, forman los sitios de
unión para el antígeno.
La molécula CD3 es una molécula proteica compleja formada por 4 cadenas polipeptídicas,
denominadas γ, δ, ε y ζ. Cada una de las cadenas γ, δ y ε presentan una región extracelular
grande, una región transmembrana con cargas negativas y una cola citoplasmática que
contiene una secuencia conservada ITAM (“Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif”)
rica en Tirosinas. Mientras que la cadena ζ presenta una región extracelular muy corta, una
región transmembrana con cargas negativas y una cola citoplasmática larga que contiene tres
regiones ITAMs. Las cadenas γ, δ y ε forman heterodímeros entre sí: γ - ε y δ - ε; mientras que
la cadena ζ forma un homodímero ζ-ζ unidos entre sí por puentes disulfuro. La molécula CD3
se une al TCR-αβ no covalentemente a través de cargas iónicas en la región transmembrana.
Las moléculas CD3 son idénticas en todos los LT y su función es iniciar la señalización
intracelular a través de fosforilación de las Tirosinas de las regiones ITAMs, razón por la cual las
moléculas CD3 son llamadas moléculas señalizadoras.
Las moléculas CD4 y CD8 son moléculas proteicas de transmembrana que se unen a las
regiones conservadas de las moléculas MHC de clase II y I respectivamente, y ayudan a
mantener el contacto y adhesión entre el LT y la APC, y activan señales bioquímicas
intracelulares importantes para el reconocimiento del antígeno; razones por las cuales a estas
moléculas también se las llama moléculas co-receptoras y co-estimuladoras.
La segunda señal para la activación adecuada de los linfocitos T está dada por moléculas
coestimuladoras, que ayudan a la activación eficaz del antígeno por parte del linfocito T. La
señal 1 induce en el LT virgen a la expresión de moléculas CD40L (CD40 Ligando) que se unen a
las moléculas CD40 de la APC activada. Esto aumenta la expresión de B7 y producción de IL-12
en las APC activadas. Luego estas moléculas B7-1 (CD80) y/o B7-2 (CD86) de la APC activada se
unirán a las moléculas CD28 del LT activado.
El reconocimiento del antígeno por el LT, la coestimulación y otras señales dan lugar a la
activación del LT, el cual responde con la secreción de citocinas, proliferación y diferenciación.
Las citocinas son proteínas solubles secretadas por las células, y son responsables de la
comunicación intercelular durante la respuesta inmune innata y adaptativa. La citocina más
importante producida por LT vírgenes es la IL-2, la cual funciona como un factor de
crecimiento o de activación clonal para el LT. La IL-2 funciona como una citocina autocrina
aumentando la mayor expresión de IL-2R (receptores de IL-2) en la membrana del LT,
permitiendo que el LT se active a si mismo e inicie a la proliferación.
- Son pleitrópicas.
De acuerdo al patrón de citocinas del microambiente celular, estas van a estimular a los LT
activados a diferenciarse en Linfocitos efectores que pueden eliminar antígeno o estimular a
otras células del sistema inmune (LT Citotóxicos y LT colaboradores TH1 o TH2) o a Linfocitos
de memoria.
Los LTH1 y LTH2 se diferencian en patrón de producción de citocinas. Las citocinas de los LTH1
inducen la activación de LT colaboradores y LTC, mientras que las citocinas de LTH2 inducen la
activación de linfocitos B y la producción de anticuerpos.
Los principales mecanismos efectores de la respuesta inmune pueden ser clasificados en dos
tipos: Inmunidad mediada por células o inmunidad humoral.
1. La inmunidad mediada por células es también conocida como inmunidad celular o CMI (“cell
mediated immunity”), y da lugar a la respuesta inmune celular.
La acción efectora de la inmunidad mediada por células es dirigida y llevada a cabo por
linfocitos T colaboradores (LT CD4+) de respuesta TH1 (LTH1) y por linfocitos T citotóxicos (LT
Los linfocitos T efectores de la inmunidad mediada por células eliminan a los patógenos
intracelulares mediante dos mecanismos:
La inmunidad mediada por células se inicia en los órganos linfoides periféricos, principalmente
en los ganglios, después de la presentación del antígeno por APCs.
- La tercera señal está dada por citocinas que inducen a la expresión de moléculas
accesorias de adhesión.
Una vez activados y diferenciados los linfocitos efectores y de memoria pueden migrar desde
los órganos periféricos (como el ganglio linfático) secundarios hacia los sitios de inflamación o
infección, es decir donde se encuentra el antígeno o las células infectadas, a fin de contribuir
con la eliminación de patógenos o células infectadas. Para esto los linfocitos abandonan los
ganglios, luego alcanzan los vasos sanguíneos o linfáticos, y finalmente se extravasan justo en
los sitios de infección o inflamación. A este evento es conocido como Migración o Quimiotaxis
de Leucocitos o Reclutamiento de Leucocitos a sitios de infección, y es llevado por incremento
de la expresión de moléculas de adhesión tanto en la membrana de los linfocitos efectores
activados como en el endotelio de los vasos cercanos a sitio de infección.
Los linfocitos efectores circulantes en los vasos, empiezan hacer contacto con las moléculas de
adhesión de los vasos por un proceso llamado Rodamiento o “Rolling”. Después del primer
contacto intermolecular, aumenta la afinidad entre las moléculas de adhesión de ambas
células, y los LT efectores dejan de rodar y se preparan para extravasarse. Este proceso de
rodamiento y extravasación es ayudado por quimiocinas, que son citocinas quimioatrayentes
liberadas por los macrófagos y células endoteliales activadas desde los sitios periféricos de
inflamación. Estas quimiocinas penetran al espacio intravascular y se unen a los
glicosaminoglicanos de la membrana del endotelio vascular, y desde allí hacen contacto con
los receptores para quimiocinas presentes en los LT efectores circulantes. Por ejemplo: Los
linfocitos efectores TH1 presentan receptores CCR5 y CXCR3 para quimiocinas IP-10, iTAC, Mipl
y RANTES; mientras que linfocitos TH2 presentan receptores CCR4 y CCR8 para quimiocinas de
células endoteliales.
Con respecto a las moléculas de adhesión, estas son generalmente de tipo proteinas o
prtoetínas asociadas a carbohidratos. Existen 2 familias de estas proteínas expresadas por
linfocitos T: Las Integrinas como por ejemplo LFA-1 (“Leukocyte Funtion-Associated Antigen -
1”) y VLA-4 (“Very Late Activation Antigen”). Y las Selectinas, como la Eselectina (selectina de
endotelio), P-selectina (selectina de plaquetas) y L-selectinas (Selectina de leucocito).
Una vez que los linfocitos efectores se han extravasado hacia los sitios periféricos de infección
o inflamación, estos deben quedar retenidos en estos sitios para asegurar su encuentro con el
antígeno.
BIBLIOGRAFÍA
1. Roitt’s Essential Immunology. Thirteenth Edition. Peter J. Delves. Wiley Blackwell. Oxford
2017.
2. Basic Immunology. Fifth Edition. Abul K. Abbas. Elsevier. St. Louis. 2016.
3. How the Immune System Works. 5th Edition. Lauren Sompayrac. Wiley Blackwell.
Oxford. 2016.
4. Inmunología. Cuarta Edición. Peter Parham. Editorial El Manual Moderno. México. 2016.
5. Qué es el Sistema Inmune. Jorge Geffner. Gabriel Rabinovich. Editorial Paidós. Buenos
Aires. 2014.