Células que participan en las enfermedades alérgicas (I):
linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas
Capítulo 9
C. Mayorga Mayorga, F.J. Monteseirín Mateo
Desde que en 1963 Gel y Coombs propusieran la clasificación de las
reacciones alérgicas de acuerdo con el mecanismo inmunológico impli-
cado, pudo observarse que estas reacciones constituyen un panorama
muy complejo en el que participan muchos tipos celulares a través de
diversos mediadores y que, estableciendo un entramado de interacciones,
desarrollan una serie de entidades diferentes(1). Desde entonces el conoci-
miento sobre el mecanismo inmunológico implicado se ha incrementado
enormemente pero, a pesar de ello, esta clasificación se mantiene vigente.
Si bien se han redefinido algunos de los tipos de reacciones especialmente
la tipo IV o retardada ya que, como se ha ido observando, además de los
linfocitos T existen otros tipos celulares que participan en la fase efectora
de la reacción.
La mayor parte de la información disponible sobre las reacciones alér-
gicas procede de estudios realizados en la fase efectora de la respuesta
inmune cuya monitorización ha demostrado la implicación de diferentes
poblaciones celulares dependiendo del tipo de reacción, mastocitos, ba-
sófilos y linfocitos B como principales protagonistas en las reacciones
inmediatas mediadas por IgE y linfocitos T y linfocitos NK en las reacciones
retardadas mediadas por células. Otros tipos celulares, como eosinófilos
y neutrófilos, que participan como efectoras, van a ser reclutados a los
órganos diana tras la activación de las subpoblaciones anteriores mediante
la correspondiente expresión de factores de transcripción, citocinas y
quimiocinas, entre otros(2,3).
Además de la fase efectora de las reacciones alérgicas, también es ne-
cesario conocer la fase primaria en la que se desarrolla el primer contacto
del alérgeno con el sistema inmunológico y donde intervienen las células
presentadoras de antígenos (CPA) de las cuales las células dendríticas
(CD) son esenciales para iniciar las respuestas inmunes y presentar a los
linfocitos T vírgenes(4).
En este capítulo se van a presentar estos tipos celulares así como los
subtipos que las componen y la interrelación que se produce entre ellos
para, finalmente, desarrollar una respuesta alérgica frente a un alérgeno.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
Los linfocitos son los actores principales de la fase efectora del proceso
inmunológico, pero previamente existe una fase en la cual el antígeno o
el hapteno entra en contacto con el sistema inmunológico a través de las
CPA. Este primer paso condiciona el tipo de respuesta linfocitaria poste-
rior, sobre todo cuando es realizado por CD(5,6), ya que estas actúan para
regular desde los mecanismos de generación o supresión de la respuesta
de tolerancia(7) hasta los mecanismos que condicionan la intensidad y el
tipo de respuesta linfocitaria, ya sea de tipo Th1 o Th2(8), de tal manera
que se cumplan dos premisas fundamentales del sistema inmunológico,
la distinción de lo propio y lo extraño y la regulación de las respuestas
más efectivas a cada patógeno causando el mínimo daño al propio tejido.
Estas células tienen tres funciones fundamentales en la activación
de las células T:
– Captar y procesar los antígenos proteicos, convirtiéndolos en péptidos
mediante el procesamiento por vía endosómica. Dicho proceso es
conocido como procesamiento antigénico.
– Presentación de dichos péptidos en el seno de moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (CPH) para que sean reconocidos por
los TCR (del inglés T cell receptor) de los linfocitos.
– Y en determinadas situaciones, suministrar señales coestimulatorias
necesarias para el desarrollo y polarización de la respuesta linfocitaria.
Tipos de células dendríticas
Las CD constituyen una población heterogénea con características
diferenciales, que presentan una capacidad común independientemente
de su origen y distribución, en ser las CPA profesionales. Sobre estas
células reside en exclusividad estimular los linfocitos T vírgenes, iniciando
de este modo la respuesta inmunológica, independientemente del tipo
de respuesta que sea, bien efectora o tolerante a antígenos propios o
inocuos(7).
La mayoría proceden de un precursor común de la médula ósea y
comparten muchas de sus características, son una población heterogénea
y su diferenciación y maduración son procesos asociados al tejido en el
que residen, controlados por citocinas.
Se clasifican fundamentalmente en base a dos criterios: presencia
de los receptores de membrana expresados en superficie, o en base a su
ontogenia/tejido de residencia(9):
• CD mieloides: identificadas gracias a trabajos in vitro, en el que
se derivan a partir de monocitos (Mo) o un precursor mieloide con
capacidad para generar macrófagos.
• CD linfoides: derivadas de un precursor intratímico que aún mantiene
capacidad de diferenciación a otros tipos celulares excluyendo células
mieloides(10).
• CD plasmocitoides, que tienen una gran capacidad para la secreción
de IFN-γ y su progenitor presentaría características que lo asemejarían
a la línea linfoide con dependencia de IL-3 para su diferenciación;
expresan moléculas que ensamblan con el TCR de linfocitos T, como
IL-3Rα, además de expresar otros marcadores como IL-7 y un grupo
de TLRs (del inglés Toll Like receptors) diferentes a los expresados en
la línea mieloide (TLR7 y TLR9)(11).
Tal y como Langerhans las describió a finales del siglo XIX, las CD
tisulares poseen una morfología distintiva, caracterizada por la presencia
de numerosas terminaciones membranosas que pueden extenderse varios
cientos de micrómetros con forma de dendritas (del griego dendrítēs, con
forma de árbol). El contacto de las CD con agentes infecciosos, alérgenos,
haptenos y/o su exposición a estímulos inflamatorios induce cambios dra-
máticos en las CD relacionados con la morfología, la capacidad de migra-
ción, la expresión de las moléculas de superficie y, sobre todo, su función.
Las CD presentan diferencias morfológicas en base al estado fisioló-
gico, bien sea inmaduro o maduro (Fig. 1). Así, las CD inmaduras tienen
forma monocítica con un núcleo lobulado, con una superficie de contorno
irregular pero de aspecto visual redondeado, en la que se pueden observar
protuberancias membranosas.
Una vez son expuestas a estímulos madurativos, su aspecto cambia,
pasando a adquirir una morfología más estrellada, con una reorganiza-
ción del citoesqueleto, generando un mayor número de protuberancias,
una pérdida en su capacidad de adherencia y la adquisición de una gran
capacidad de movimiento(12).
Todos estos cambios morfológicos a lo largo del proceso de madura-
ción están asociados a unos cambios en la funcionalidad caracterizados por
modificaciones en la distribución de las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) clase II (CMH-II), capacidad de procesamiento,
110 Bases inmunológicas de las enfermedades alérgicas
Ag
GM-CSF TNFα, IL1β,
IL4 IL6, PGE2
Célula
progenitora CDinm IL10 CDsemi-mad
CCR7, E-Cadh↓,
CD80/86low,
CD40low
Ingesta de Ag
Degradación del Ag
Migración
Expresión de marcadores
Presentación del Ag
FIGURA 1. Cambios morfológicos durante el proceso de maduración de las CD. A partir de un progenitor mieloide, el cultivo con GM-CSF e IL-4 conduce a la dife-
renciación como CDinm. La presencia de estímulos madurativos conlleva una reestructuración morfológica, la expresión de diferentes marcadores y un cambio en la
funcionalidad celular de las CDmad.
expresión de moléculas coestimulatorias y una marcada redistribución de
moléculas de adhesión que probablemente permitan la migración hacía
los nódulos linfoides(12).
Caracterización funcional de las CD
Fisiológicamente, las CD de origen mieloide que se encuentran en
los tejidos están en continua interacción con las moléculas presentes en
su medio. Esta función de control requiere la captación y procesamiento
de las moléculas(13).
La característica más interesante de las CD, por la que resulta una
célula fundamental para el correcto funcionamiento del sistema inmuno-
lógico, consiste en poder modificar su funcionalidad de forma diferencial
en relación a las distintas situaciones a las que se enfrenta en los tejidos(14).
De esta forma, es posible encontrar células en los tejidos en tres estados
diferenciales (a nivel morfológico, fenotípico y funcional), como CD in-
maduras (CDinm), CD semimaduras (CDsem) y CD maduras (CDmad).
Células dendríticas inmaduras
En condiciones normales, las CD tisulares contribuyen a la tolerancia
periférica frente a las moléculas propias y a moléculas exógenas inocuas,
ya que el procesamiento que realiza de estos, mantienen la CD en estado
de inmadurez, CDinm. Este estado se caracteriza por una alto nivel de
actividad endocítica, fagocítica y de macropinocitosis, además de expresar
el receptor de baja afinidad para Fcγ (FcγRII)(15) y el receptor de lectinas
(DEC205) homólogo al receptor de manosas(16). Además, presentan bajos
niveles de CMH-II y de moléculas coestimulatorias como B7.1/B7.2(17).
En esta situación, el contacto con los linfocitos T específicos, aunque se
produzca un reconocimiento, no se generan las condiciones adecuadas
de estimulación, lo que conlleva como resultado final una respuesta to-
lerogénica, ya sea por deleción, anergia o por la inducción de células T
reguladoras (Treg) CD4+CD25high(18). La producción de citocinas tipo IL-10
por parte de las CD en estas condiciones contribuye a la modulación tole-
rante de los linfocitos(19). Generalmente, los péptidos presentados en estas
situaciones proceden del recambio constitutivo de los tejidos propios, lo
que contribuye al mantenimiento de la tolerancia periférica mediante el
INFγ, TNFα,
IL1β, CD4 CD8
CD40L,
CpG
IL10 CDmad Apoptosis
CCR7, E-Cadh↓,
CD80/86 , CD83 ,
CD40 , CPH I/II
control de los posibles clones autorreactivos. Los otros antígenos que, en
condiciones normales suelen generar este tipo de respuestas son aque-
llos que forman parte de la dieta o son inhalados. La ruptura de estos
mecanismos conducen a la aparición de clones linfocitarios que generan
fenómenos autoinmunes cuando los antígenos son propios o alérgicos
cuando son ajenos al propio organismo(19).
Células dendríticas maduras
El proceso de maduración supone un cambio en la funcionalidad
celular, siendo determinante en el desarrollo de la respuesta inmunoló-
gica y de la activación de los linfocitos específicos. En este proceso, las
CD pierden la elevada capacidad endocítica en favor de una alta capaci-
dad de procesamiento y presentación de los péptidos degradados en los
endosomas, que son transportados a la superficie celular en el seno de
moléculas del CMH-II. Un aumento en la exposición de estas moléculas
CMH-II en la superficie, junto con otras como CD40, B7.1/B7.2 (CD80/
CD86), OX40-L, así como cambios en el patrón de moléculas de adhesión,
receptores y producción de citocinas, han sido asociados al proceso ma-
durativo(17). Del mismo modo, se favorecen modificaciones que permiten
a las células migrar hacia los órganos linfoides secundarios, donde se
facilita el encuentro con los linfocitos específicos(17).
La presentación del antígeno procesado a los linfocitos requiere de
un contacto célula-célula y la formación de un punto de una interacción
celular. En la funcionalidad de esta unión física, denominada sinapsis
inmunológica, tiene una contribución importante el citoesqueleto de las
CD(8). La sinapsis inmunológica se caracteriza por su estabilidad, debido a
la interacción de numerosas moléculas necesarias para el reconocimiento,
y por las secreciones que en ella tienen lugar. La respuesta que se genera
por parte de los linfocitos dependerá de estas interacciones, siendo la
más importante la que fija el contacto entre ambas células, TCR-CMH
de las CD. Posteriormente, se desarrolla la coestimulación, mediada por
las moléculas CD28 presentes en linfocitos y sus ligando CD80 y CD86
presentes en las CDmad, así como la unión CD40/CD40L, que habilitaría
las CD para activar los linfocitos CD8+ vírgenes(17). La consecuencia de la
unión es la iniciación de cascadas de señalización en ambos tipos celulares.
 Células que participan en las enfermedades alérgicas (I): linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas 111
CD inmaduras CD semi-maduras
Residentes en tejidos Migración
Estado reposo
TNFα,
Céls. apoptóticas
LPS/CD40L
CPH-II low, B7low, IL12low, IL10-, CPH-II high, B7high, IL12-, IL4-/+,
IL6-, TNFα-, IL1β+ IL6-, TNFα-, IL1β+
Anergia CD4+IL10+Treg
La eficiencia de la transducción de señales dependerá de tres factores: la
duración del contacto célula-célula, el número de moléculas CMH que
inducen la señal, y el número de moléculas coestimuladoras participantes
que amplifican la señal(20). Cuando se dan todas las condiciones necesarias
para la respuesta-activación, los linfocitos T estimulados inician el pro-
ceso proliferativo. Por su parte, las CD ejercen un cambio del patrón de
citocinas secretadas, dirigiendo la respuesta linfocitaria a un patrón Th1
o bien Th2(8,19). Además, la generación de IL-6 en este estadio contribuye
a mantener suprimidos los clones tolerantes CD4+CD25+(21).
Por tanto, se hace necesario, por parte del sistema inmunológico, el
desarrollo de mecanismos que permitan reconocer situaciones de peligro
potencial o real, solo en ese caso, se produce la maduración de las CD
y la consiguiente respuesta linfocitaria efectora. En ausencia de dichas
situaciones concretas de daño, la respuesta generalizada será de tolerancia
debido al estado de inmadurez en el que permanecerían las CD(22).
Células dendríticas semimaduras
El estado madurativo ha sido contemplado como un estado “irre-
versible”, en el que las células, una vez expuestas a un daño potencial o
una situación de peligro, bien sea por antígenos o haptenos, alcanzan un
nivel fisiológico y funcional que permite desarrollar un tipo determinado
de respuesta. Las CD han sido normalmente divididas en 2 categorías:
“inmaduras tolerogénicas” o “maduras inmunogénicas”.
Hasta ahora, el estado de inmadurez de las CD se pensaba que inducía
anergia en las células T o proliferación en las Treg; transformándose en
CDmad tras la estimulación, presentándose como las únicas inductoras de
las respuestas primarias de las células T(5,19). Por otro lado, se ha publicado
cómo CDmad inducían tolerancia en células T CD4+(23). Todo ello generó
una falta de consenso en relación al concepto de inmadurez-madurez,
llegando a plantear cuál es el estado de maduración de las CD que in-
ducía ese mecanismo de tolerancia mediado por células T(24). Tratando
de consensuar la situación, Lutz MB. y Schuler G. introdujeron un nuevo
concepto, estado de semimadurez o de madurez parcial(19).
Este estado de CDsem es definido mediante las diferencias feno-
típicas y funcionales que presentan, comprendiendo el descenso en la
expresión de moléculas de anclaje al tejido en el que residen (e-caderina
y α6-integrina), hecho que le permite iniciar la migración, acompañado
por un aumento en la expresión del receptor de quimiocinas CCR7 y de
las moléculas CMH-II así como moléculas coestimulatorias(19).
Aunque anteriormente se han mencionado las características diferen-
ciales de este estado semimaduro en cuanto a la expresión de moléculas
CD maduras
Migración
Estado activado
LPS/CD40L
FIGURA 2. Proceso de maduración
de CD. Tras ser estimuladas, las
CDinm pasarían a un estado de se-
mi-madurez, en el que, presentado
un patrón fenotípico similar a las
CPH-II high, B7high, IL12+, CDmad, la secreción de citocinas es
IL6+, TNFα+, IL1β+ diferencial: ausencia de expresión de
IL-12, IL-6, y TNF-α, y ausencia o baja
expresión de IL-4. La completa ma-
duración requiere la estimulación vía
Respuesta inmune CD40/CD40L o vía LPS, cambiando el
patrón de citocinas secretadas.
coestimulatorias, no existe un criterio unánime. Así, algunos autores afir-
man que en CD humanas o de ratón existe una reducción en la expresión
de las moléculas HLA-DR, CD80, CD86, CD83 con respecto a las CDmad,
y mantienen la capacidad de estimular a los linfocitos T vírgenes e inducir
una respuesta(25). En cambio, otros autores afirman que las características
fenotípicas de estas CD son prácticamente similares a las CDmad, pre-
sentando alta expresión de CMH-II y moléculas coestimuladoras(26). Sin
embargo, en ambas corrientes se acepta el patrón diferencial en cuanto
a la producción de citocinas pro-inflamatorias.
Papel de las células dendríticas en el inicio de la respuesta
inmunológica
Las CD juegan un papel principal en el desarrollo de una respuesta
inmunológica dependiendo del estado de madurez(5). Las CDinm de los
tejidos contribuyen a la tolerancia periférica frente a las moléculas propias
y a las exógenas inocuas, debido a un estadio donde hay una alta capaci-
dad de endocitosis y baja expresión de moléculas de superficie como CMH
y moléculas de coestimulación (CD40, CD80, CD86). En esas condiciones,
no se desarrolla la proliferación linfocitaria de clones específicos(27), y la
respuesta obtenida es de tolerancia inmunológica, mediada por proce-
sos como la inducción de células Treg con un fenotipo CD4+CD25+ y la
producción de citocinas IL-10 y TGF-β(18). Por el contrario, el estado de
madurez se caracteriza por una disminución en la capacidad de endoci-
tosis y un aumento en el procesamiento de antígenos, favoreciendo una
mayor expresión de estos en superficie en moléculas CMH(15). Además, se
expresan de manera concomitante las moléculas coestimulatorias y otras
que facilitan la migración a los nódulos linfoides.
La respuesta inmunológica se inicia mediante el reconocimiento y es-
timulación de las CPA residentes. Los antígenos, alérgenos o haptenos,
interactúan con receptores de superficie que transmiten las primeras
señales de peligro activando a las CD las cuales, tras un procesado vía
endosómica, los presentan en superficie asociados a moléculas del
CMH-I o II. Ese reconocimiento genera numerosos cambios funcionales
y fisiológicos que conllevan una redefinición del patrón de marcado-
res expresados en superficie, permitiendo iniciar la migración hacia
los nódulos linfoides secundarios más cercanos, donde se realizará la
presentación a células T vírgenes. Los fenómenos de migración im-
plican un descenso en la expresión de e-caderina (13) o aumentos en
la expresión de quimiocinas tipo CCR/CCL (3), que conducen a las CD
desprendidas hacia los nódulos linfoides, donde se facilita el encuentro
con los linfocitos T(28).
112 Bases inmunológicas de las enfermedades alérgicas
Respuesta humoral Th2
Inflamación Hapteno
Cél.
dendrítica
inmadura
Mastocito Basófilo
Cel. dendrítica
IgE madura
IL4
Cel. dendrítica
inmadura Linfocitos T
vírgenes
Cél. plasmática
Ganglio
IL10 linfático
Linfocitos B TGFB
Tolerización, anergia
o deleción de
clones específicos
Linfocito B memoria de céls. T
Cuando se determina una respuesta efectora, se produce un aumento
en la exposición de estas moléculas CMH-II en la superficie, junto con otras
como, CD40, CD80, CD86, CD83, así como cambios en el patrón de molé-
culas de adhesión y receptores de citocinas y en la producción de estas(17).
El patrón de la respuesta desarrollada, bien sea efectora con un patrón
Th1 o Th2, bien sea tolerogénica, dependerá del estado madurativo de
las CD en las que se realice la presentación, así como de las citocinas y
factores coestimulatorios liberados tanto por las CD como por las células
adyacentes (Fig. 3). En ausencia de señales de peligro, las CD permane-
cen en estado inmaduro y la presentación a los linfocitos T carece de
la coestimulación necesaria generándose, por tanto, una respuesta de
tolerancia, de anergia, deleción de los clones específicos(29), o bien, una
respuesta proliferativa de células Treg(30). Sin embargo, cuando la capta-
ción se desarrolla en presencia de señales de peligro, las CD presentan
un estado de madurez en el que, dependiendo de las citocinas presentes
durante la presentación a los linfocitos, se desarrollará uno u otro tipo de
respuesta inmunológica. Una vez las células T están activadas, se produce
una proliferación de clones específicos que migran hacia los tejidos(31).
La respuesta puede tener un patrón Th1, si se libera IL-12(32), en la
que los linfocitos T específicos proliferarán generándose, por un lado,
una subpoblación de células memoria que participarán en exposiciones
posteriores al Ag, haciendo que la respuesta sea más rápida y eficaz; y
una subpoblación de células T específicas efectoras, que desarrollarán la
respuesta citotóxica en el órgano diana.
Sin embargo, si la presentación ocurre en presencia de IL-4, se desarrolla
una respuesta humoral, o Th2. Esta respuesta se caracteriza por la parti-
cipación de los linfocitos B que, tras el reconocimiento, proliferan en dos
subpoblaciones, una conformada por células memoria (CD45RO+) y otra
subpoblación de células que se diferencian a células plasmáticas secretoras
de inmunoglobulinas, tipo IgE, que mediarán una respuesta inmediata.
LINFOCITOS T
Son los leucocitos encargados de mediar la inmunidad celular. Son
células producidas en la médula ósea que sufren posteriormente un pro-
ceso de doble selección en el timo. Tienen un tamaño de entre 10-12
μm, presentan un núcleo grande redondeado y con poco citoplasma.
Se pueden diferenciar 3 subpoblaciones principales: linfocitos T coope-
Respuesta celular Th1
Queratinocito
presentador
NK
Linfocito T
Macrófago citotóxicos
IL12
Proliferación
de clones Linfocitos T
específicos
de céls. T CLA+
FIGURA 3. Sensibilización e inicio
Linfocito T memoria de respuesta inmune. Papel en la
respuesta cutánea de las CD.
radores o Th (del inglés helper), linfocitos T citotóxicos o citolíticos (Tc) y
linfocitos T reguladores (Treg). Estas subpoblaciones presentan diferentes
características, esquematizadas en tabla I.
Siguiendo el esquema de Gell y Coombs, las reacciones de hipersensi-
bilidad retardada tipo IV están mediadas por mecanismos inmunes celulares
que incluyen linfocitos T CD4+, CD8+ o ambos. El patrón de expresión de
citocinas dominante en este tipo de reacciones, Th1, muestra un aumento
de expresión de IL-2, IL-12, IFN-g y TNF-a y una ausencia de expresión de
citocinas Th2 como IL-4(33). Los linfocitos T, una vez estimulados en los
nódulos linfoides secundarios, migran hacia las zonas de lesión en las que
se ha producido previamente el encuentro de las CPA con el antígeno. En
la migración intervienen moléculas de adhesión y sus correspondientes
ligandos, dirigidos, por los gradientes de quimiocinas generados por distin-
tos tipos celulares que, desde el tejido diana, actúan activando y atrayen-
do a las diferentes poblaciones linfocitarias que presentan los receptores
adecuados(34,35). Una de las manifestaciones clínicas más frecuentes de las
reacciones alérgicas mediadas por células afecta a la piel donde se produce
un reclutamiento desde la sangre periférica que normalmente consiste en
células T memoria activadas, que expresan diferentes niveles del receptor del
homing cutáneo (CLA, del inglés cutaneous lymphocyte antigen), así como
receptores de quimiocinas relacionadas con el reclutamiento cutáneo (CCR4,
CCR6 y CCR10) o receptores de quimiocinas característicos de un patrón
Th1, como CXCR3. El porcentaje de células que expresan dichos marcadores
se relaciona con el grado de afectación cutánea durante la reacción(3,36).
En relación a las poblaciones de linfocitos T implicados en las reac-
ciones cutáneas, los hallazgos que más se repiten en los distintos estu-
dios muestran que durante las fases activas de la enfermedad, tanto en
la piel como en sangre periférica, se pueden encontrar linfocitos CD4
y CD8 con características citotóxicas, con producción de citocinas que
se corresponde con patrones Th1 aunque también se han encontrado
patrones Th2 o Th0(37).
Linfocitos T
Los linfocitos T CD4 tienen un papel central en las respuesta inmuno-
lógica orquestando la participación de otros tipos celulares como células
B, linfocitos T citotóxicos, macrófagos, etc. Las diferentes funciones que
alcanzan los linfocitos T CD4 se consiguen a través de la diferenciación
 Células que participan en las enfermedades alérgicas (I): linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas 113
TABLA I. Funciones, tipo de receptor antigénico, marcadores fenotípicos y proporción en sangre de las subpoblaciones de linfocitos T.
Clase Función
Linfocito Th Estimulación del crecimiento y diferenciación de linfocitos B, Lin Heterodímeros α/β
T citotóxicos y Treg
Activación de macrófagos mediante secreción de citocinas
Linfocito Tc Destrucción células infectadas por virus o células tumorales
Rechazo de aloinjertos
Linfocito Treg Tolerancia
Discriminación propio/no propio
Eliminación células autorreactivas
Estimulación linfocitaria
*En la mayoría de los tejidos sanos, la proporción de células Th:Tc es 2:1 aproximadamente.
desde células vírgenes a células efectoras y/o memoria con un fenotipo
concreto. Según el patrón de citocinas producidos estos linfocitos T se
han diferenciado clásicamente en células Th1 cuando producen IFN-γ
e IL-12p70 y células Th2 cuando producen IL-4, IL-5, y IL-13 pero no
producen IFN-γ.
Los avances realizados en los últimos años sobre el conocimiento de
la interacción entre la respuesta inflamatoria través de las citocinas ha
conducido a la definición de nuevas subpoblaciones de células T, Th9,
Th17, Th22, que contribuyen en diferente medida al desarrollo de las
reacciones alérgicas(38).
Linfocitos Th1
Los linfocitos Th1 están implicados en la defensa mediada por fagoci-
tos frente a infecciones, especialmente provocadas por microorganismos
intracelulares. Estas células activan los macrófagos para que se eliminen
los microorganismos fagocitados.
Para la inducción de células Th1 es necesaria la expresión del factor
de transcripción T-bet que induce la producción de IFN-γ producción y
la diferenciación hacia células Th1(39). El T-bet actúa a través de la remo-
delación del gen Ifng y la inducción de la expresión IL-12Rβ2 por lo que
se promueve tanto la expresión de IFN-γ como la expansión selectiva de
células Th1 en respuesta a IL-12(40). Este factor no se produce en células
Th2 pero, cuando esto sucede, estas células suprimen su capacidad de
producir IL-4. Además de la función del T-bet en la inducción de un pa-
trón Th1 también se ha sugerido que otra función importante es la de
inhibir la expresión de GATA-3, factor de transcripción característico de
la inducción de células Th2(41).
Los linfocitos Th1 están también implicados en las reacciones alérgicas
mediadas por células y han sido especialmente estudiadas en reacciones
alérgicas a fármacos no inmediatas(42,43).
Linfocitos Th2
Los linfocitos Th2 tienen un papel importante en la producción de la
inflamación alérgica a través de la liberación de citocinas como IL-4, IL-5,
IL-9, e IL-13(44). Las CD que son las principales presentadoras de antígenos
procesan los alérgenos y los presentan a las células T vírgenes dirigiendo
la respuesta hacia un patrón Th2 a través de la secreción de quimiocinas
CCL17 y CCL22(45). La presencia de IL-4 es necesaria para la diferenciación
a Th2, sin embargo esta citocina se produce en bajas cantidades por las
CD, por ello se piensa que otras células son necesarias como fuente de
IL4 entre las cuales podrían encontrarse los basófilos(46).
Su diferenciación se regula a través de la expresión del factor de
transcripción GATA-3, el cual está inhibido durante la diferenciación de
células Th1(41). Dicha expresión induce la producción de IL-4(41). Diferentes
estudios demuestran que la inhibición de la expresión de GATA-3 en célu-
las T reduce la producción de citocinas Th2 y bloquea in vivo la inducción
de hipersensibilidad respiratoria(47). GATA-3 selectivamente estimula el
crecimiento de células Th2 a la vez que suprime la diferenciación de Th1(48).
Marcadores Porcentaje en
Receptor antigénico fenotípicos sangre periférica
CD3+CD4+CD8- 50-60*
Heterodímeros α/β CD3+CD4-CD8+/ 20-25*
CD3+CD4+CD8-
Heterodímeros α/β CD3+CD4+CD25+ 5-10
CD3+CD4-CD8+
NK T
La función principal de los linfocitos Th2 es responder frente a infec-
ciones de parásitos y helmintos pero también media las enfermedades
inflamatorias alérgicas. Está implicada en la inducción a la producción de
IgE por parte de los linfocitos B que se unirán a receptores de alta afinidad
Fc RI en la superficie de mastocitos y basófilos(49). Durante la fase efectora
de la respuesta alérgica, tras un nuevo contacto con el alérgeno con la
IgE específica, se produce la activación de la respuesta inmune inmediata
con la liberación de mediadores y la proliferación de células Th2 memoria
productoras de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, y son responsables del manteni-
miento de la respuesta IgE específica y del reclutamiento de otros tipos
celulares efectores como eosinófilos a los tejidos diana(50). La IL-13 está
implicada, además, en la producción de mucosidad en la hiperreactividad
respiratoria que se produce en el asma alérgica(51).
Se ha demostrado una gran heterogeneidad entre las células Th2(52).
Así, se ha observado que las células T foliculares en órganos linfoides
expresan solo IL-4, mientras que las Th2 efectoras expresan IL-4 e IL-13.
Esta expresión diferencial según los compartimentos se correlaciona con
la importancia funcional de estas citocinas y su papel específico en la
respuesta alérgica(49).
Linfocitos Th17
El descubrimiento de estas células ayuda a entender mejor el mecanis-
mo inflamatorio ya que éste no podía ser explicado por la actividad única
de las células Th1(53,54). Aunque en un principio el papel asignado a este
subtipo celular estaba fundamentalmente relacionado con la protección
frente a hongos y bacterias, diferentes estudios han conducido a determi-
nar el papel de estas células en enfermedades inflamatorias como escle-
rosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedades alérgicas(55).
Estas células Th17 fueron reconocidas como una subpoblación efectora
independiente tras la identificación del receptor huérfano relacionado
con el receptor del ácido retinoico (retinoic acid receptor–related orphan
receptor (ROR) gt/C2), que es el factor de transcripción implicado en su
desarrollo, tanto en ratones como en humanos(55). Para la generación de
este subtipo celular es esencial la presencia de TGF-b, IL-6, IL-21 e IL-23(53).
Diferentes estudios sugieren un papel patogénico de las Th17 en
el desarrollo de enfermedades alérgicas, sobre todo relacionados con
la inflamación neutrofílica en vías respiratorias y, además, induciendo
el cambio hacia la producción de IgE por los linfocitos B produciendo
fenotipos atópicos(54,56). Por otro lado, también se ha observado que un
incremento de la presencia de IL-17 sérica se relaciona con la gravedad
de la rinitis alérgica(57).
Linfocitos Th22
Esta subpoblación de células T se caracteriza por la producción de
altos niveles de IL-22, aunque esta citocina también se expresa en otras
subpoblaciones de linfocitos T memoria, Th0, Th17(53). IL-22 realiza su
actividad biológica a través de su unión al receptor específico IL-22R,
que es un complejo formado por las subunidades IL-10R2 e IL-22R1. La
114 Bases inmunológicas de las enfermedades alérgicas
primera subunidad se expresa de forma ubicua mientras que IL-22R1 es
la que probablemente determina las células diana para IL-22. Así se ha
observado su expresión en determinados órganos como riñón, intestino
delgado, hígado, colon y pulmón. Además, también se ha encontrado
en células epiteliales y queratinocitos. En cuanto a su papel en las en-
fermedades alérgicas, aunque existen pocos estudios al respecto, se ha
observado su papel en la inducción de los procesos inflamatorios pero,
debido a que aparecen muy relacionados con Th17, es difícil discrimi-
nar su papel exacto. Otros trabajos demuestran que Th22 mantiene la
integridad de la piel induciendo la proliferación de queratinocitos(58),
así, se ha observado en pacientes con dermatitis atópica y de contacto
que IL-17, IL-22, e IL-10 pueden tener varias funciones: inflamatoria,
protectora de tejido e inmunorreguladora, lo que demuestra la com-
plejidad de la alérgica(53).
Linfocitos Th9
Por último, mencionar otro subtipo celular recientemente descrito, las
Th9, que se caracterizan por ser productoras de grandes cantidades de
IL-9 y bajas cantidades de IL-4(59) y se desarrollan por una reprogramación
de las células Th2 en presencia de TGF-b e IL-4. Su papel está relacionado
con la función inhibitoria de la supresión y promoción de la inflamación
tisular(59). Así, se ha observado una producción de IL-9 en células T CD4
del fluido del lavado broncoalveolar de pacientes asmáticos(60).
Linfocitos T citotóxicos (Tc)
La actividad citolítica mediada por células T puede desarrollarse por
diferentes mecanismos que pueden requerir o no el contacto célula a
célula, teniendo como consecuencia la muerte celular. Entre los que re-
quieren el contacto directo célula-célula podemos encontrar dos me-
canismos diferentes a nivel molecular: la interacción de Fas-FasL en la
que el Fas-L (o CD95-L), que se expresa sobre la superficie de todos los
linfocitos Tc, se une al receptor Fas (CD95) de la célula diana. Esta unión
da lugar a la apoptosis a través de la activación de la cascada clásica de
las caspasas(61,62); en el segundo caso, los Tc secretan gránulos de perfo-
rina y granzima B al espacio intercelular. Estos gránulos de proteínas son
citotóxicos y provocan la muerte celular. La perforina produce la formación
de poros en la membrana de la célula diana induciendo lisis osmótica de
dichas células de forma directa o facilitando la entrada de la granzima
B a través de dichos poros. Esta, a su vez, penetra directamente o por
endocitosis mediada por receptor e induce la degradación del ADN y, por
consiguiente, la muerte celular, ya sea por apoptosis o por necrosis de la
célula diana(63). También se producen otros marcadores citotóxicos que no
necesita el contacto celular para realizar su actividad biológica como son
las granulisinas las cuales se ha demostrado tener un papel importante en
reacciones graves a fármacos como en el síndrome de Stevens-Johnson y
necrólisis epidérmica tóxica(64).
En reacciones cutáneas, como es el caso de los exantemas inducidos
por fármacos, se ha demostrado que existe un aumento en el número
de células T CD4+ que contienen estas proteínas granulares citotóxicas,
perforina y granzima B(65,66). Las células T CD8+ también colaboran en
la inducción del daño celular a los queratinocitos, aunque la activación
preferencial de las moléculas CMH-I a través del fármaco puede conducir
a reacciones más severas como exantemas bullosos y síndrome de Ste-
vens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica. Además, se ha observado en
este tipo de reacciones un aumento de la expresión in situ de IL-12, que
es un potente estimulador y factor de maduración para células citotó-
xicas y NK, produciéndose fundamentalmente por macrófagos y CD(67).
También son particularmente importantes en este tipo de reacciones la
producción de IL-5 junto con la eotaxina (CCL-11), ya que se sabe que
son los factores clave en la regulación del crecimiento, diferenciación
y activación de eosinófilos, los cuales pueden contribuir al daño tisular
mediante secreción de proteínas granulares tóxicas(67).
Linfocitos T reguladores
Toda respuesta inmunológica debe tener un control para asegurar su
correcto funcionamiento. Existen varios mecanismos para llevar a cabo
TABLA II. Tipos de células Treg en función de su origen, fenotipo,
mecanismo de acción y tipo de respuesta.
Mecanismo
Tipo Treg Origen Fenotipo de acción Respuesta
Natural Timo CD4+ o CD8+ Contacto Th1/Th2
CD4CD25Foxp3 CD25high célula-célula (principalmente
NKT Foxp3+ (ALTC-4; Th1)
(TGFm-β)
Adaptativa Periferia CD4+ IL-10 Th1/Th2
Tr1 Foxp3-
Adaptativa Periferia CD4+ TGF-β Th1/Th2
Tc3 Foxp3 (¿?)
esta función que incluye deleción o alergia de los clones de células T
efectores(68).
Las Treg son una población heterogénea de células T con actividad
supresora, inhibiendo la proliferación de otras células T y, por lo tanto,
capaces de mediar la tolerancia inmunológica, la discriminación entre
propio/no propio y autocontrolar la respuesta inflamatoria(69). Se sabe
que se pueden desarrollar, tanto en el timo como en órganos linfoides
periféricos, pero se desconoce qué condiciones conducen a su desarrollo.
El conocimiento del papel de las células Treg en la patogénesis de las re-
acciones alérgicas puede ser útil, no solo para conocer la fisiopatología de
estas reacciones, sino para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas
en desórdenes alérgicos(70).
Características fenotípicas y funcionales de las células Treg
Aunque no hay consenso, una clasificación podría ser aquella basada
en sus características fenotípicas y funcionales (Tabla II):
• Células Treg naturales. Son células CD4+ y CD8+ que se forman en
el timo con un programa ya definido para ejercer la supresión sobre
aquellas células T que reaccionan contra antígeno propio. Su función
es la regulación de la respuesta autoinmune.
– Células T CD4+CD25+Foxp3+. Su función es el control en órganos
linfoides secundarios de las células T autorreactivas que escapen a
la selección negativa, asegurando así la tolerancia periférica.
– Células natural killer T (NKT). Subpoblación de células T que pre-
sentan propiedades de células NK, pero expresan el TcR α/β (una
cadena α invariable unida a varias cadenas β). Estas células, recono-
cen glicolípidos relacionados con una galactosilceramida presente
en microorganismos y en células tumorales(71). Las NKT secretan
grandes cantidades de citocinas tanto Th1 (IFN-γ y TNF-α), como
Th2 (IL-4 e IL-13)(72) y factor de transformación del crecimiento
(TGF)-β, estas se han relacionado con enfermedades autoinmunes
en modelos animales(73).
• Células Treg adaptativas. Son células CD4+ que se desarrollan tam-
bién en el timo pero, a diferencia de las anteriores, adquieren su
actividad supresora en la periferia. Su función es regular la respuesta,
no solo contra Ag propios sino también frente a antígenos extraños.
Estas células, a su vez, se dividen en(30,70):
– Células T colaboradoras tipo 3 (Tc3). Las cuales se inducen por la
administración oral de un antígeno.
– Células T reguladoras 1 (Tr1). Las cuales se inducen por la adminis-
tración del antígeno en presencia de IL-10.
Tanto las células Treg naturales y adaptativas son antígeno especí-
ficas, pero ejercen su función reguladora por distintas vías. Las células
Treg naturales necesitan el contacto célula-célula; en cambio, las células
Treg adaptativas liberan al medio citocinas supresoras de la actividad,
como el TGF-β en células Tc3 (70), o IL-10 para el caso de las células
Tr1(30) (Tabla II).
Fenotipo de las células Treg. Las células Treg naturales fueron las
primeras en identificarse debido a la expresión constitutiva de la cadena
α del receptor IL-2 (IL-2R), denominado CD25(74). Sin embargo, también
 Células que participan en las enfermedades alérgicas (I): linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas 115
se sabe que, tras la activación de las células T, lo primero que ocurre es
la inducción del receptor de alta afinidad para la IL-2 (IL-2R), de esta for-
ma, las células T efectoras también pueden expresar el CD25. Se afirmó
que la expresión de CD25 entre células Treg y efectoras, en su análisis
a través de citometría de flujo, era diferente, siendo de mayor intensi-
dad en las células Treg (CD4+CD25high) y de intensidad más baja en las
células T efectoras (CD4+CD25low)(75). Aun así, la existencia de células T
con intensidades de fluorescencia intermedias en la expresión de CD25
(CD4+CD25int), hace difícil, y a veces imposible, evitar el solapamiento y
poder aislar la población de células Treg puras en sangre periférica. De
esta forma, en el empeño por poder caracterizarlas, se han sugerido otros
marcadores como el antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA)-
4(76), el receptor de la familia del TNF inducido por glucocorticoides (GITR)
(77) y el gen de activación de linfocitos (LAG)-3(78) que bien no se expresan
consistentemente en las células Treg, y/o también pueden ser detectados
en otros tipos celulares además de células Treg(70) tales como linfocitos T
activados (tanto CD4+ como CD8+, para el caso de CTLA-4).
En los últimos años, la proteína Foxp3, un miembro de los factores
de transcripción de la familia de proteínas forkhead las cuales juegan un
papel importante en la regulación de la expresión de genes envueltos
en el crecimiento celular, proliferación, diferenciación y longevidad, se
ha introducido como marcador exclusivo de las células Treg naturales(79).
Aunque se ha confirmado la presencia de Foxp3 mayoritariamente en
células CD4+CD25high y en menos de la mitad de células CD4+CD25int de
sangre periférica, se ha observado también su presencia en clones de
células T CD4+ y CD8+ tras la activación. Esto indica que, si bien Foxp3 es
esencial para la actividad de desarrollo y la función de supresión, al menos
en humanos no es exclusivo de células Treg CD4CD25(70).
Estudios recientes(80), demuestran que la disminución de la expresión
del CD127 (receptor de la cadena α de IL-7, IL7-R) facilita la detección de
las células Treg Foxp3+. Liu W y cols. también propusieron que el CD127
podría ser un marcador capaz de purificar las células Treg adaptativas
(los subconjuntos Tr1 y Tc3)(80). En estos dos trabajos se identifican las
poblaciones de células Treg humanas funcionalmente supresoras inde-
pendientemente de su expresión de la molécula CD25.
Recientemente se ha sugerido una nueva nomenclatura para las
Treg(81): Treg derivadas del timo (células tTreg), en vez de células Treg
naturales, células Treg periféricas (células pTreg) en vez de células Treg
adaptativas y células Treg inducidas in vitro (células iTreg) para distinguir
claramente aquellas células Treg generadas in vivo de las que se han
generado in vitro. Estas células pueden dividirse, a su vez, en tres sub-
poblaciones: Treg FOXP3+, Treg CD4+FOXP3- productoras de IL-10 (Tr1) y
Treg productoras de TGF-B (Th3) cells(82).
Las Treg son capaces de suprimir las respuestas efectoras en reacciones
alérgicas a través de diferentes mecanismos. Suprimiendo la degranulación
de células efectoras inducida por el alérgeno específico(83), inhibir el reclu-
tamiento de eosinófilos y otras células efectoras a los tejidos inflamados(84)
y promover la producción de IgG4 e inhibir la producción de IgE alérgeno
específica actuando sobre los linfocitos B(85). Las Treg pueden interactuar
con células residentes en tejidos para contribuir a su remodelación, y
promover la generación de células dendríticas con fenotipo tolerogénico.
Estas funciones se realizan a través de diferentes mecanismos de supresión:
citocinas inhibidoras (IL-10, TGF-B), citolisis (secreción de moléculas cito-
tóxicas como granzimas), mecanismos de disrupción metabólica (CD25,
cAMP y adenosina), y mecanismos que tienen a las células dendríticas
como diana (CTLA-4, PD-1)(86,87).
Papel de las células Treg en la patogénesis de las
enfermedades alérgicas
Las enfermedades alérgicas son la consecuencia de desórdenes infla-
matorios crónicos causados por desequilibrios en las respuestas inmunes
tipo Th2/Th1 contra antígenos del ambiente “inocuos” comunes (alér-
genos) en individuos susceptibles(88). El descubrimiento de las células Treg
ha permitido sugerir que factores genéticos y/o medioambientales, que
apuntan a las funciones de desarrollo o supresión de estas células, podrían
jugar un papel importante en la patogénesis de las reacciones alérgicas.
Las alteraciones genéticas que implican a los factores de transcripción de
la familia forkhead que son críticas para el desarrollo y el mantenimiento
de un fenotipo supresor aparecen, no solo en enfermedades autoinmu-
nes(79), sino también en reacciones inflamatorias alérgicas(50,89). La escasez
de un marcador específico hace difícil establecer si el número reducido
y/o la función de células Treg específicas frente al alérgeno pueden ser
las responsables de condiciones atópicas comunes y de la consecuente
aparición de síntomas en individuos alérgicos(70).
LINFOCITOS B
Los linfocitos B son una población celular que expresa una diversidad
clonal de receptores de inmunoglobulinas en su superficie celular que
reconocen epítopos antigénicos específicos. Son células efectoras de la
respuesta alérgica debido a su capacidad de producir anticuerpos IgE
específico de alérgenos, conduciendo a los síntomas clínicos de estas
enfermedades.
El desarrollo de las células B de mamíferos se lleva a cabo a través de
una serie de pasos que comienzan en el tejido linfoide primario (médula
ósea), con la siguiente maduración funcional en tejidos linfoides secun-
darios (nódulos linfáticos y bazo). El punto final es la producción de anti-
cuerpos por parte de las finalmente diferenciadas células plasmáticas(90).
La generación de la capacidad autorreactiva puede ocurrir durante
el desarrollo en médula ósea cuando se genera el repertorio de células B
vírgenes o inmaduras o bien en los centros germinales cuando se diversifica
la población de células B antígeno específicas para generar anticuerpos
específicos de alta afinidad que son la marca de la respuesta memoria. La
generación de células B autorreactivas no significa necesariamente enfer-
medad, ya que la mayoría son eliminadas y no contribuyen a la población
de células memoria o plasmáticas. Su eliminación se realiza por un proceso
de selección negativa que se basa en la consistencia de la señalización
del receptor de células B (BCR), la resistencia intrínseca a la apoptosis y
la influencia de una serie de citocinas y moléculas coestimuladoras que
rescaten a estas células B de la selección negativa. Un defecto o fallo en
la selección negativa de las células B puede ser crítico en aquellas enfer-
medades caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos(91).
Una vez fuera de la médula, los linfocitos B son morfológicamente
homogéneos, sin embargo, sus fenotipos a nivel superficial, localización
anatómica y las propiedades funcionales, revelan una gran complejidad.
Las células B inmaduras en la médula ósea adquieren IgD en su super-
ficie y expresan CD21 y CD22 y cambios en el nivel de otros receptores.
Estas células responden a células T de forma independiente al antígeno
como lipopolisacáridos, y producen una respuesta de anticuerpos no res-
tringida por CMH clase II(92). La mayoría de las células B maduras residen en
los folículos linfoides del bazo y de los nódulos linfáticos donde responden
a células T específicas de antígenos previamente activadas por células
dendríticas y proliferan y se diferencian a células plasmáticas.
Tras la activación, los linfocitos B adquieren nuevas funciones que
incluyen la producción de anticuerpos, la presentación de antígenos a
las células T y la secreción de citocinas. Las células B van a influir de for-
ma decisiva en la inmunidad mediante la producción de citocinas(93). Las
células B pueden secretar citocinas supresoras de la activación de células
como la IL10, que se asocia como medida de control en las enfermedades
autoinmunes(94).
La activación antigénica de las células B maduras conduce inicialmente
al desarrollo de una generación de plasmocitos que secretan anticuerpos
mientras aún se están dividiendo y a una población de células plasmáticas
extrafoliculares de vida corta que secretan anticuerpos específicos de
antígenos. Las células B memorias generadas durante la segunda semana
de la respuesta a anticuerpos primaria expresa un repertorio virtualmente
ilimitado de receptores de células B (BCR) mutados que aumentan la
afinidad. Su maduración a partir de células progenitoras tiene lugar en la
médula ósea, y es estimulada mediante IL-7, que favorece una actividad
mitótica que asegura un arsenal suficientemente elevado para generar
la diversidad necesaria para hacer frente a los antígenos. Así, se genera
una población de células memoria específicas frente al antígeno que es-
timuló dicha activación, pudiendo perdurar en circulación durante años,
116 Bases inmunológicas de las enfermedades alérgicas
Cambio isotipo dependiente de IL4, IL13
Ag
IL4 / IL13
Cambio isotipo dependiente de CD40 / CD40L
IgM
CD40 CD40 CD40L
CPH-II TcR
Linf Linf Linf
B T B T
CD28
Ag B7-1
B7-2
IL4
favoreciendo una respuesta más rápida en posteriores encuentros con el
antígeno específico. Estas células B memoria persisten tras el estímulo
antigénico y rápidamente se expanden durante una respuesta secundaria
y pueden finalmente diferenciarse a células plasmáticas secretoras de
anticuerpos(95).
Los niveles de anticuerpos específicos de antígenos persistentes de-
rivan en primer lugar de las células plasmáticas de larga duración(96). Las
respuestas inmunes primarias y secundarias generan poblaciones separa-
das de estas células en el bazo que migran a la médula ósea donde ocupan
nichos esenciales de supervivencia y pueden persistir a lo largo de la vida
del individuo sin necesidad de nuevas reestimulaciones(95,96). La presencia
de antígenos, citocinas o ligandos de receptores tipo Toll puede conducir
a un pool de células B memoria que se diferencien en células plasmáticas
de larga duración para la producción de anticuerpos.
Esta capacidad de persistencia de las células B para la memoria in-
munológica es una diferencia clave con el sistema inmune innato. La
contribución de este último se restringe a la duración de la infección, sin
embargo las células B pueden persistir en niveles elevados durante años
después de la resolución de la respuesta(97).
Los linfocitos B humanos producen 9 isotipos de inmunoglobulinas
(Ig) (G1, G2, G3, G4, M, A1, A2, D y E). En la fase inicial, en la médula ósea,
se producen las células B maduras que producen IgD e IgM específicas de
antígeno. Posteriormente tienen la capacidad de modificar el isotipo de
inmunoglobulina con diferentes funciones biológicas efectoras pero con
la misma especificidad antigénica de las células parentales. Este proceso
de cambio de isotipo ocurrirá tras la interacción células B y T específicas
del antígeno. La unión del antígeno con la inmunoglobulina en superficie
inicia la internalización, procesamiento y presentación del mismo en el
complejo CMH clase II en la superficie de células B a células T CD4. Las
diferentes señales que incluyen interacción célula-célula y secreción de
citocinas de los linfocitos T que determinarán la clase de inmunoglobulina.
Para que ocurra el cambio hacia la generación de IgE, se necesitan dos
señales fundamentales: la primera dependiente de citocinas, IL-4 e IL-13,
IgM → IgE
IgE
FIGURA 4. La producción de IL-4, IL-
13 por linfocitos Th2 tras serles pre-
Linf Linf
sentados los péptidos antigénicos vía
B
CMH-II, provoca el cambio isotópico
a IgE. 2) Los linfocitos B presentan
péptidos antigénicos a linfocitos T
y expresan las moléculas B7-1, 2. El
reconocimiento por TcR del Ag y la
estimulación de CD28, provoca la
síntesis de IL-4, estimulando a las
células B a cambiar el isotipo.
las cuales provocan en los linfocitos B la transcripción específica hacia la
línea germinal Epsilon. La otra señal está relacionada con el CD40 que es un
receptor que se expresa de forma constitutiva en células B. La interacción
de los linfocitos T con el alérgeno y moléculas CPH-II a través de su receptor
TCR específico induce la expresión del CD40-ligando (CD40L) que se unen
al receptor CD40 de las células B. Esta interacción entre las células B y T, vía
CD40/CD40L, se amplifica mediante moléculas coestimuladoras, como son
la interacción ligando/receptor CD28/B7. La ocupación de CD40 produce
la expresión de B7 (B7-1, B7-2) en células B y estas moléculas se unen al
CD28 de células T induciendo una elevada secreción de IL-4 por estas la
cual, a su vez, se une a su receptor en los linfocitos B. La unión CD40/
CD40L activa la recombinación del ADN, lo que conduce al cambio de
isotipo a IgE y a su secreción(98). Al mismo tiempo, concurre la estimulación
de las células B por las CD a través del receptor de baja afinidad (FcεRII).
Los mastocitos también secretan IL4 y expresan CD40L lo que les permite
realizar en la piel, pulmones e intestino, la misma actividad que las células
T como iniciadores específicos de la respuesta. Además, la IL4 aumenta la
expresión de FcεRII en células B e inflamatorias, lo que proporciona una
estimulación a nivel local. Todo esto tiene como consecuencia una gran
amplificación de la respuesta mediada por IgE(99) (Fig. 4).
Existen dos tipos de receptores que se encuentran en la superficie de
las membranas celulares y a los que los anticuerpos IgE se fijan de forma
reversible mediante su región Fce(100): receptor de alta afinidad (FceRI),
presente principalmente en mastocitos y basófilos, aunque también se
expresa en CPA. La unión de la IgE es reversible, de alta afinidad y con
una cinética de saturación, dependiendo de los niveles de IgE circulante.
Receptor de baja afinidad (FceRII, CD23), presente en linfocitos T y B, mo-
nocitos, macrófagos, eosinófilos y plaquetas. Este solo reconoce epítopos
proteicos en la IgE. CD21 es el correceptor de CD23 y juega un papel
fundamental en la supervivencia de las células B y en la especificidad de
la unión a IgE. El receptor CD23 ha demostrado tener efectos reguladores
en la producción de IgE, ya que la unión de ambos, impide la liberación de
CD23 soluble que, a su vez, impide la señal positiva para la síntesis de IgE.
 Células que participan en las enfermedades alérgicas (I): linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas 117
Por otro lado, la unión del alérgeno específico a la IgE unida a CD23 en la
superficie celular resulta en una señal negativa para la síntesis de IgE(101).
Linfocitos B como células presentadoras de antígenos
Además de su papel esencial en la respuesta humoral, las células B
también median y regulan otras funciones esenciales para la homeostasis
inmunológica actuando en la iniciación de la respuesta inmunológica me-
diada por células T actuando como células presentadoras de antígenos. Su
función como CPA es esencial para la síntesis de anticuerpos dependientes
de los linfocitos T cooperadores. Utilizan sus receptores antigénicos de
membrana (IgG e IgM que, junto a las moléculas Igα e Igβ, conforman el
BCR) para internalizar los antígenos proteicos solubles y presentar péptidos
en el seno de moléculas CMH-II.
Linfocitos B reguladores
En los últimos años se está apuntando a que las células B, no solo tie-
nen un papel como productoras de anticuerpos sino que también pueden
ser fuente de IL-10 con capacidad de desarrollar una función supresora/
reguladora de la respuesta inmune. Estos estudios implican que las células
B no son solo productoras de anticuerpos sino que una subpoblación
puede actuar de manera independiente al anticuerpo con función regu-
ladora, manteniendo la homeostasis de la respuesta inmunológica(102).
En humanos se han descrito tres subpoblaciones de células B capaces
de producir altos niveles de IL10: CD24hiCD38hi, CD1d+ y CD24+CD27+.
Sin embargo, aunque tienen un paralelismo con las funciones de otras
células reguladoras, aún no se puede concluir su implicación en diferentes
enfermedades del sistema inmune como las autoinmunes o alérgicas(103).
LINFOCITOS NATURAL KILLER (NK)
Las células NK son uno de los elementos principales del sistema in-
mune innato y representan una población linfoide altamente especiali-
zada con una potente actividad citolítica, principalmente frente a células
tumorales o infectadas por virus. Diferentes estudios se han centrado en
analizar en profundidad las características de estas células, así como su
relación con otras células del sistema inmune como son los linfocitos T
y los macrófagos(104). Las células NK reconocen estructuras en la célula
diana mediante receptores, y la unión a estos activa diversos procesos
intracelulares en las NK que terminan en la reagrupación de gránulos y
otros orgánulos citoplasmáticos en torno a la zona de la unión, permitien-
do la liberación de su contenido al exterior(105). Más tarde se consolidó el
concepto de que la principal molécula reconocida en las células diana es
el CMH-I, y que los encargados de reconocerla son una serie de receptores
inhibidores de NK(106). Las células dañadas o malignizadas, que expresan a
la baja o carecen de esta molécula, no van a producir los correspondientes
efectos inhibitorios sobre las NK que producen las células propias sanas,
por lo que van a ser reconocidas para su eliminación. La aparición de
otros receptores específicos con función activadora y sus ligados reveló un
escenario aún más complejo. La regulación de la función de estas células,
por tanto, es posible gracias a un equilibrio entre señales inhibidoras y ac-
tivadoras. Todo esto revela la necesidad de distintos puntos de regulación
que controlen la activación de NK y su potente mecanismo efector, de
forma que se permita la activación de NK solo en aquellos casos en que
resulta necesario, previniendo a su vez el desencadenamiento inapropiado.
Las funciones propias de las células NK se pueden encuadrar en tres
grupos principales: citotoxicidad, secreción de citocinas y quimiocinas y,
por último, coestimulación.
Para llevar a cabo la función citotóxica contra las células reconocidas
para ser eliminadas, las NK cuentan con un gran número de gránulos
citolíticos; lisosomas secretores que contienen perforina, varios tipos de
granzimas y granulisina. Cuando se produce la señal de liberación, estos
gránulos son exportados a la zona de contacto con la célula diana (en una
sinapsis inmunológica), liberando su contenido para producir su efecto
(Fig. 5). Aunque el mecanismo de citotoxicidad es el predominante en las
células NK, estas también pueden utilizar otros mediados por FAS-L, TNF
o TRAIL (del inglés TNF related apoptosis-inducing ligand), siendo menos
eficiente y con una cinética más lenta.
Activación
Granz
Perf
Inhibición
C. diana NK
Receptor inhibidor
Receptor activador
Ligando inhibidor
Ligando activador
FIGURA 5. Mecanismos de reconocimiento en NK. Dependiendo del balance
entre señales provenientes de la unión entre ligandos y receptores, se producirá
la activación o inhibición de NK.
Con respecto a la secreción de citocinas y quimiocinas, podemos decir
que las NK son capaces de producir IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, IL-5, IL-13,
MIP-1 y RANTES(107-109), lo que explica su participación en los mecanismos
de inflamación.
Para llevar a cabo la función de coestimulación dependiente de con-
tacto célula-célula, las NK expresan ligandos coestimuladores como CD40L
(CD154) y OX40L, que les permiten generar una señal coestimulatoria en
células T y B(110,111). Esto induce la creación de un bucle interactivo entre
la inmunidad innata y la adaptativa. Por ejemplo, pueden interaccionar
con CD que, a su vez, estimulan NK; y estas coestimulan linfocitos T o B,
produciéndose una respuesta inmune óptima.
Subpoblaciones de NK
Las células NK se diferencian de células T y B morfológica, fenotípica
y funcionalmente. Debido a que forman parte de la inmunidad innata, no
requieren sensibilización previa para la expresión de su actividad, al con-
trario de lo que ocurre con linfocitos T y B. Morfológicamente, la mayoría
de NK son linfocitos granulares de un tamaño algo mayor que el resto y
con más citoplasma. Fenotípicamente, tienen marcadores de superficie
únicos, aunque se caracterizan tradicionalmente por ser CD3-CD56+. Se
diferencian de las NKT porque estas sí expresan CD3.
Las células NK se desarrollan a partir de un progenitor linfoide co-
mún residente en la médula ósea que de forma temprana, diverge de
otros linajes linfocitarios(112). Para su desarrollo, se requiere la presencia
de c-KIT, FLT-3 y IL-15. Una vez que las NK se han desarrollado, salen de la
médula ósea y circulan por la sangre periférica, donde suponen entre un
5 y 20% de los linfocitos. Este porcentaje varía con la edad(113,114), siendo
alta en el nacimiento y bajando al 5% hasta los 9 meses de vida. Después
estos niveles suben y se mantienen estables hasta la adolescencia. Se ha
demostrado la presencia de NK en diversos órganos incluyendo hígado,
118 Bases inmunológicas de las enfermedades alérgicas
CD56dim CD16high CD56dim CD16low
CD16bright CD16dim CD56bright
KIR
CD56dim
TNFα
Perforina
Granzima B IFNγ
FIGURA 6. Características que diferencian las dos subpoblaciones de NK. Las CD-
56dimCD16high son eminentemente citotóxicas, mientras que las CD56brightCD16low
se caracterizan por la producción de citocinas.
pulmón, páncreas y útero. Sin embargo, estas células son relativamente
escasas en el fluido y nódulos linfáticos en condiciones normales si bien,
en caso de estimulación, pueden anidar y acumularse en estos nódulos.
Se han identificado hasta 48 subpoblaciones diferentes de NK, algu-
nas de ellas bien definidas. La mayoría de las NK expresan en su superfi-
cie el CD56, si bien su función específica es desconocida. Sin embargo,
permite la división de NK en dos grupos funcionales dependiendo de la
intensidad de su expresión(115). La mayoría de las NK de sangre periférica
(95%) expresan bajos niveles de intensidad de CD56 (CD56dim), y altos
niveles del receptor de Fc-γ (CD16), además de perforina. Por tanto,
estas células presentan una citotoxicidad efectiva jugando un papel
importante en la inmunidad innata contra virus y cáncer. Las NK con
alta intensidad de CD56 (CD56bright), por el contrario, expresan bajos
niveles de perforina y CD16, pero producen altos niveles de citocinas,
por lo que su función parece estar más relacionada con la regulación o
la inflamación (Fig. 6).
En paralelo a la diferenciación de las CD4+ en Th1 y Th2, se han es-
tablecido los tipos NK1 y NK2(116). En presencia de IL-12, las NK producen
IL-10 e IFN-γ, (NK1), mientras que en presencia de IL-4, NK producen IL-5
e IL-13 (NK2). Se ha llegado a proponer que ambos tipos podrían corres-
ponder a dos estadios de desarrollo diferentes, de forma que las células
NK2 representarían NK inmaduras que podrían proliferar en presencia de
IL-4, y pueden diferenciarse a NK0. Estas células serían capaces de producir
tanto IL-13 como IFN-γ, y diferenciarse finalmente a NK1, completamente
maduras, citotóxicas y productoras de IFN-γ(107).
Papel de NK en las reacciones alérgicas
De forma tradicional, se adjudica un papel importante de las células
NK en mecanismos como la defensa contra infecciones, especialmen-
te las víricas, la eliminación de células tumorales; y diversas funciones
protectoras durante el embarazo. Sin embargo, en los últimos años, se
ha añadido su implicación en enfermedades inflamatorias como atopia,
asma y autoinmunidad(117,118). Se postula su papel en dermatitis atópica
y psoriasis, entre otras(119). En un estudio reciente, se ha encontrado una
subpoblación de NK CD56highCD16- atraída por quimiocinas al tejido cu-
táneo inflamado, requiriendo la interacción con linfocitos Th1 y Th17 para
activarse y agravar la reacción(120). Además, se ha relacionado el receptor
típico de NK, CD94/NKG2C, con la manifestación de los síntomas del
síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica(121). Por tanto,
a pesar de que las NK representan solo el 10% de los linfocitos infiltrados
y no suponen las principales productoras de IFN-γ, puede ser relevante su
contribución al mantenimiento de un microambiente Th1.
Un punto en común entre el sistema inmune innato y el adaptativo
reside en el hecho de que muchos de los receptores tradicionalmente
denominados “receptores de NK”, se expresan también en otros tipos
celulares, incluyendo células T y linajes mieloides. De ellos, el receptor
activador de NK mejor caracterizado que se expresa en linfocitos T es
NKG2D, especialmente las CD8+ y en NK/T(122). En las NK, la unión de este
receptor a células potencialmente peligrosas es normalmente suficiente
para desencadenar la activación, aunque no ocurre así para las células
T CD8+, en las que esta unión serviría simplemente para coestimular la
respuesta contra antígenos específicos(123).
Ciertos receptores inhibidores específicos de CMH, de las familias
KIR, Ly49, CD94-NKG2A y LIR se expresan en las células T, y en especial
en las CD8+. Sin embargo, el funcionamiento de estos receptores en
los linfocitos no ha llegado a comprenderse totalmente(124). Desde un
punto de vista evolutivo, estas similitudes entre las NK y los linfocitos
B y T sugieren que, tanto la especificidad como la selección clonal, son
mecanismos que actúan de forma destacable tanto en el sistema innato
como el adaptativo.
Otro punto interesante de interacción entre los sistemas inmunes
innato y adaptativo lo protagonizan las células NK y las CD.
Interacción entre NK y CD
NK y CD son dos tipos de células especializadas de las fases primarias
del sistema inmunológico, y su interacción recíproca resulta en un potente
diálogo activador(125,126). Las CD actúan durante la primera fase de la acti-
vación de NK y definen la magnitud de la respuesta inmune modulando
el efecto citolítico de las NK sobre células infectadas o tumores. Por su
parte, las NK proporcionan señales que favorecen la maduración de CD
y la producción de citocinas. In vivo, estas interacciones pueden ocurrir
en órganos linfoides, en sitios de inflamación o en tejidos tumorales.
In vivo, la estimulación de CD mediante antígenos microbianos re-
presenta una iniciación común de la activación de las respuestas de NK.
Además, la lisis mediada por las propias NK producirán restos celulares
que, al ser asimilados por las CD, podrán ser presentados como antígeno
y, además, actuarán de señales de peligro que, a su vez, actuarán como
estímulo de la maduración de las CD.
La activación de NK in vivo puede darse en buena parte debido a
las interacciones con CD(126). En este y otros estudios se ha visto que
NK aisladas, en estado de reposo, pueden proliferar, adquirir actividad
citotóxica y producir IFN-γ cuando se cocultivan con CD, lo que no ocurre
cuando se utilizan en su lugar células tumorales sensibles a NK. En diversos
estudios, se ha podido comprobar que la activación de las NK requiere el
contacto directo con CD(102), de lo que se deduce que las interacciones
entre ligando y receptor entre estas células son importantes, si bien están
también implicadas las citocinas liberadas por las CD.
Estas interacciones receptor-ligando difieren dependiendo del tipo
de CD. Las CD estimuladas previamente con IFN-α regulan al alza los
ligandos de NKG2D MICA y MICB, que contribuyen a la activación
de NK en los cocultivos(127). La importancia de esta interacción se ha
demostrado, por ejemplo, en el rechazo de tumores, en un estudio en
el que la inyección de CD o sustancias activadoras de CD aumentaban
sustancialmente la protección mediada por NK frente a células tumorales
transferidas(126).
La comunicación entre NK y CD no es unidireccional. Las NK pue-
den influenciar profundamente las funciones de CD mediante diversos
mecanismos(125). Las células NK, como ya se ha comentado, son capa-
ces de secretar varias citocinas (IFN-γ, GM-CSF, TNF-α) y quimiocinas,
regulando las respuestas inmunes tanto innatas como adquiridas(128). El
efecto de esta interacción entre células NK y células dendríticas se ha
analizado en pacientes con reacción no inmediata a amoxicilina(129). En
este estudio se ha observado que este fármaco es capaz de interaccio-
nar con células NK induciendo su activación y secreción de marcadores
citotóxicos (perforina y granzimas en la subpoblación CD56dim y con un
incremento de IFN-g en la subpoblación CD56bright. Cuando se analiza la
interacción con las células dendríticas de estos pacientes se observa un
efecto citotóxico preferentemente hacia DCinm pero el hecho de que la
amoxicilina induzca la maduración de las DC provoca que estas escapen
al efecto citotóxico de las NK y estas solo actúen induciendo la muerte
de DCinm que, por su parte, son las responsables de una respuesta
de tolerancia. Todo ello tiene como consecuencia un incremento de la
respuesta inmunológica efectora en pacientes con reacciones alérgicas
no inmediatas a fármacos(129).
 Células que participan en las enfermedades alérgicas (I): linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas 119
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