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inmunología de la naturaleza

Artículo de revisión https://doi.org/10.1038/s41590­023­01510­4

Memoria de células T CD4+

Recibido: 9 de febrero de 2023 Marco Kunzli y David Masopust

Aceptado: 3 de abril de 2023

Publicado en línea: 8 de mayo de 2023

Subpoblaciones especializadas de células T CD4+ examinan los complejos peptídicos del complejo mayor

de histocompatibilidad de clase II para controlar las infecciones fagosómicas, ayudar a las células B,
Buscar actualizaciones
regular la homeostasis de los tejidos y reparar o realizar la regulación inmunitaria. Las células T CD4+

con memoria están ubicadas en todo el cuerpo y no solo protegen los tejidos de la reinfección y el cáncer,

sino que también participan en la alergia, la autoinmunidad, el rechazo de injertos y la inflamación crónica.

Aquí proporcionamos actualizaciones sobre nuestra comprensión de la longevidad, la heterogeneidad

funcional, la diferenciación, la plasticidad, la migración y los reservorios del virus de la

inmunodeficiencia humana, así como avances tecnológicos clave que están facilitando la

caracterización de la biología de las células T CD4+ de memoria.

Las células T CD4+ desempeñan diversas funciones en el sistema inmunológico. Los
vacunólogos a menudo enfatizan su capacidad para promover el cambio de clase, la
. CD4+
hipermutación somática y la diferenciación de la memoria entre las células B1,2
Las células T también ayudan a las células T CD8+ apoyando su expansión y
diferenciación en células T de memoria funcional3 . Sin embargo, las células T CD4+
también son efectores importantes, asesinos y potentes comunicadores , regulan la
homeostasis de los tejidos y la cicatrización de heridas y hacen sonar la alarma ante
una invasión microbiana4–7 . Las células T CD4+ también desempeñan un papel
esencial en la restricción de la inflamación y la limitación de las respuestas inmunitarias
adaptativas8 . Estas diversas funciones se logran mediante eventos de especificación
del desarrollo que dan como resultado linajes de células T CD4+ y estados de
diferenciación únicos, que se consideran subconjuntos distintos.
La destrucción de las células T CD4+, como se observa en la infección por el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH) no tratada, resalta el papel fundamental de las
células T CD4+ en el mantenimiento de la inmunidad funcional.
Las células T CD4+ median principalmente la vigilancia a través de su receptor
de antígeno de células T (TCR) y están restringidas a moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad de clase II (MHC­II) que presentan péptidos de origen
extracelular o fagosómico. MHC­II se expresa constitutivamente mediante células
presentadoras de antígenos (APC) profesionales, incluidas células dendríticas,
macrófagos y células B. Al recibir tres señales de las APC ( antígeno afín a través
del TCR, coestimulación a través de receptores coestimuladores y citocinas) para
una activación completa, las células T CD4+ vírgenes experimentan un estallido
proliferativo y se diferencian en varios subconjuntos efectores, cada uno de los
cuales está adaptado a diferentes necesidades. tipos de mecanismos inmunes o
infecciones9–11 ( Fig. 1). La mayoría de las células efectoras tienen una vida corta,
pero una pequeña fracción de las células T forman células de memoria de larga
vida que persisten mucho más allá de la eliminación del patógeno. Las células T
CD4+ de memoria generan una respuesta anamnésica a las reinfecciones que es
más rápida y de mayor magnitud que las respuestas primarias y puede contribuir a la inmunidad protectora12.
para cuantificar
células T de memoria como una población experimentada por antígenos que persiste después
Es de suponer que el antígeno está ausente del organismo. Esta revisión se centra en
las células T CD4+ de memoria que persisten después de estimulaciones agudas, como
infecciones o vacunas, con una discusión limitada de contextos de estimulación crónica
(tumores, autoinmunidad) o células T reguladoras de la memoria (Treg) .
Memoria Longevidad de las células T CD4+
En los seres humanos, la longevidad de las células T CD4+ de memoria se documenta
mejor después de infecciones virales o vacunas replicantes. Los escenarios más
informativos son aquellos en los que es poco probable que el patógeno en cuestión se
encuentre de forma natural, de modo que las células T de memoria no tendrían la
oportunidad de ser estimuladas. En un estudio definitorio, se evaluaron muestras de
sangre para detectar células T CD4+ productoras de interferón­γ (IFNγ) tras una
reestimulación in vitro con péptidos superpuestos derivados de la 'vacuna contra la
viruela' utilizando un ensayo ELISpot13,14 . Las células T CD4+ de memoria se pudieron
detectar 75 años después de la vacunación con una t½ estimada de 8 a 12 años. Las
células T CD4+ de memoria pueden detectarse durante al menos 34 años después de la
vacunación contra el sarampión, y el sarampión rara vez se encuentra en sociedades
con altas tasas de vacunación que logran la inmunidad colectiva15. La inmunidad total
de las células T CD4+ específicas de la parotiditis frente a la vacuna contra el sarampión,
las paperas y la rubéola (MMR) dura al menos 21 años16. Más recientemente, se informó
que las células T CD4+ de memoria persisten durante al menos 11 años después de
infecciones por coronavirus 1 (SARS­CoV­1), síndrome respiratorio agudo grave , 2 años
después de la infección por el virus Zika y varios meses después de la infección por SARS­CoV­2 o A
Incluso con estos informes históricos, todavía tenemos información clínica limitada
sobre la longevidad de las células T CD4+ de memoria, a pesar de la importancia de la
pregunta. Complicando el consenso general, los estudios en ratones sugieren que la
memoria de las células T CD4+ puede ser menos estable con el tiempo en comparación
con la memoria de las células T CD8+21 . Desafíos en la definición de la memoria CD4+
La longevidad de las células T puede estar relacionada con la dificultad histórica
Definimos
las células CD4+
T específicas de antígeno, la necesidad de muestras
longitudinales o transversales , el tiempo que lleva adquirir muestras longitudinales y, en

Centro de Inmunología, Departamento de Microbiología e Inmunología, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN, EE.UU. correo electrónico: masopust@umn.edu

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Expansión Contracción Memoria Segunda expansión

4
5
+m
a
osre lúeéC
l4uD N
T
dc

7
6

3
1 2

Tiempo

Infección Activación diferenciación Eliminación de virus Contracción Memoria

Tejido y proliferación Tejido
Conector CD4+
célula T
estan en el aire

APC linfático
CD4+
LN LN
Célula T CD4+ ingenua célula T

APC

Sangre Sangre

Conector CD4+
Célula T CD4+ ingenua célula T

Figura 1 | Dinámica de la respuesta de las células T CD4+ . 1. Las células T CD4+ vírgenes recirculan
en reposo a través de los tejidos sanguíneos (rojo oscuro) y linfoides (verde claro). Tras la infección,
por ejemplo por un patógeno respiratorio, las APC migran desde los sitios de barrera infectados
(magenta) a los ganglios linfáticos de drenaje a través de los vasos linfáticos aferentes y presentan péptidos
del patógeno en las moléculas de MHC­II. 2. El reconocimiento del complejo péptido­MHC­II a través de
TCR en combinación con coestimulación y señales de citocinas conduce a la activación, diferenciación
y expansión de células T CD4+ vírgenes de los ganglios linfáticos. 3. Las células T CD4+ proliferan y se
diferencian en varios
subconjuntos efectores, cada uno de los cuales está preparado para hacer contribuciones especializadas
a la inmunidad. 4. Muchas células T proliferadas abandonan los ganglios linfáticos y migran al tejido
infectado a través de la sangre para ayudar en el control de patógenos en los sitios de infección.
5. Una vez que la infección desaparece, la mayoría de las células T CD4+ específicas del patógeno mueren,
lo que provoca una contracción de la población. 6. Sin embargo, unos pocos sobreviven para
establecer una memoria de larga duración y permanecen ampliamente distribuidos por todo el cuerpo.
7. Tras la reinfección, las células T CD4+ de memoria pueden generar respuestas anamnésicas que
son más rápidas y de mayor magnitud que una respuesta primaria.

humanos, la necesidad de centrarse en infecciones que no suelen volverse a encontrar .
Esta última cuestión surge, por ejemplo, al evaluar la longevidad de la inmunidad específica
de la vacuna contra la tos ferina. Si bien la memoria de las células T CD4+ parece persistir
durante al menos 5 años, es probable que se produzcan exposiciones ambientales
periódicas22. Es de destacar que todos los estudios de longevidad mencionados
anteriormente se basan en la secreción de citocinas de células mononucleares de sangre
periférica reestimuladas con péptidos o virus para cuantificar las células T CD4+ de memoria
específicas del patógeno . Al considerar la naturaleza de cierta memoria CD4+
Subconjuntos de células T, este enfoque tiene sus limitaciones y solo puede detectar una
pequeña fracción de la población de células T CD4+ específicas del patógeno . Sin
embargo, los avances tecnológicos recientes amplían las herramientas disponibles para
generar una imagen más completa de la respuesta de las células T CD4+ de memoria.
la aspiración de tejidos a través de biopsias se ha vuelto cada vez más común . En
combinación con un enfoque independiente de citocinas desarrollado recientemente para
identificar células T CD4+ de memoria específicas de patógenos , estos avances facilitan la
detección de una variedad más amplia de subconjuntos de memoria CD4+ 25. El ensayo de
'marcador inducido por activación' (AIM) aprovecha el hecho de que OX40 y CD25 se
regulan específicamente al alza tras la estimulación con antígeno y es especialmente útil
en situaciones en las que se desconoce el epítopo exacto de las células T CD4+ . En tales
casos, por ejemplo, durante la aparición del SARS­CoV­2, las células T pueden reestimularse
con megapools de péptidos que cubren toda la gama de posibles epítopos26. Una
desventaja del ensayo AIM es que la reactivación de las células T CD4+ de memoria
induce cambios transcripcionales y fenotípicos y, por lo tanto, altera la caracterización de
las células T CD4+ de memoria de larga duración en un estado de reposo.

Herramientas para estudiar las células T CD4+ de memoria Los ratones transgénicos con TCR, en los que las células T monoclonales expresan
La medición de los títulos de anticuerpos específicos de patógenos es factible desde hace un TCR específico para un epítopo de interés, han servido como una herramienta
aproximadamente un siglo23. La cuantificación de la inmunidad de las células T específicas valiosa. La transferencia de células adoptivas de células T transgénicas TCR vírgenes
de antígeno es una innovación reciente y se ha vuelto mucho más difícil debido a los permite el seguimiento de las respuestas de las células T CD4+ específicas de patógenos
mecanismos de detección de antígenos restringidos por el MHC, la amplitud de epítopos sin necesidad de reestimulación27 . Curiosamente, sin embargo, las células T CD4+
peptídicos que varían según el polimorfismo del MHC­II y la relevancia de los ganglios transgénicas TCR a menudo no logran modelar aspectos importantes de las respuestas
linfáticos y las células T localizadas en tejidos que son no está representado en la sangre endógenas policlonales "normales" y no recapitulan la amplitud y heterogeneidad de las
de la que es más fácil tomar muestras. células T CD4+ efectoras y de memoria28­30 . Las células transgénicas TCR específicas
El desarrollo del ensayo ELISpot en la década de 1980 permitió la pueden exhibir sesgos de diferenciación de subconjuntos intrínsecos (las células OT­II y
detección de células T CD4+ de memoria reestimuladas específicas de patógenos24
SM1. pueden estar sesgadas hacia las células T auxiliares foliculares (TFH) , mientras
Sin embargo, los subconjuntos de células T CD4+ de memoria humana , que que las células TEa y SMARTA pueden estar sesgadas hacia el subconjunto TH1 de
son productores limitados de citoquinas, se detectan mal con esta técnica. células T auxiliares) o diferir de poblaciones endógenas policlonales con respecto a la longevidad.
Además, los análisis suelen limitarse a muestras de sangre, que pueden no Los tetrámeros restringidos por MHC­II permiten la detección directa de endo­
Células
representar subconjuntos importantes. Muestreo de ganglios linfáticos mediante aguja fina. T CD4+ policlonales genéticas , sin necesidad de reestimulación.

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y ensayos funcionales27,31. Los reactivos tetrámeros se componen de cuatro moléculas monoméricas
de MHC­II biotiniladas, que se oligomerizan usando estreptavidina fluorescente y se cargan con un
péptido de interés . Es importante la avidez proporcionada por la polivalencia del reactivo, como
complejos monoméricos MHC­II­péptido. no logran identificar células T específicas de epítopo32. A
diferencia de los tetrámeros restringidos a MHC­I para células T CD8+ , los tetrámeros restringidos a
MHC­II tienen baja sensibilidad, detectando sólo del 5 al 30% del total de células T CD4+ que responden
a un antígeno determinado33. Las posibles explicaciones incluyen una menor afinidad péptido­TCR de
las células T CD4+ en comparación con las células T CD8+ y/o una menor afinidad del correceptor
CD4+ por la proteína MHC­II en comparación con la interacción CD8­MHC­I . La detección de células T
CD4+ de baja afinidad se puede mejorar aumentando aún más la valencia, como lo demuestran los
dodecámeros34.
Los tetrámeros desarrollados recientemente contienen moléculas MHC­II diseñadas para
mejorar la unión de CD4, lo que permite aumentar hasta cuatro veces la sensibilidad en
la detección de células T CD4+ específicas de antígeno35 . Una ventaja importante de
los tetrámeros sobre los ensayos AIM es que las células T CD4+ que se unen a tetrámeros
pueden enriquecerse mediante el uso de perlas magnéticas, lo que facilita la detección
de poblaciones de células raras27.
Con el auge de la secuenciación de próxima generación, surgirán nuevas Los datos sugieren que esta decisión se inicia dentro de las dos primeras divisiones
posibilidades para identificar células T CD4+ específicas de epítopo . celulares37 . Algunos hallazgos han indicado un vínculo entre la diferenciación de células
Algoritmos para predecir epítopos restringidos a MHC­II dominantes TH1 versus TFH y la intensidad de la señal acumulativa de TCR29,41–50. Los primeros
contenidos en antígenos proteicos, como la base de datos de epítopos inmunes (IEDB; https://
trabajos in vitro demostraron que las células transgénicas TCR estimuladas con dosis
www.iedb.org/), han mejorado lo suficiente como para ser razonablemente precisos.
Los nuevos enfoques intentan ir aún más lejos al predecir la especificidad del epítopo
basándose únicamente en la secuenciación de TCR. Esto se basa en predicciones
estructurales y también puede aprovechar la similitud de secuenciación de clones
previamente caracterizados36. A medida que se expanden las bases de datos de epítopos
y TCR conocidos , la tecnología debería volverse más poderosa. Anticipamos que estas
herramientas recientemente desarrolladas permitirán aún más la investigación sobre
células T CD4+ .
Diferenciación y memoria
Tras la activación de células T CD4+ vírgenes, la diferenciación depende de la naturaleza
del patógeno y de las señales de alarma innatas asociadas9,11.
Las respuestas inmunes de tipo 1 son provocadas por infecciones puede haber una regulación intrínseca de la diversidad (por ejemplo, división asimétrica)
intracelulares que inducen la expresión del factor de transcripción T­bet en CD4+.
que contribuya al TFH.
Células T y posterior diferenciación de células TH1 a través de la señalización
STAT1 y STAT4 mediada por interleucina (IL) ­12 y mediada por IFN­γ (Fig. 2).
Las células TH1 se caracterizan por su capacidad de secretar IFNγ. Las respuestas
inmunitarias de tipo 2 son desencadenadas por parásitos extracelulares, ciertos
alérgenos o inmunógenos débiles que promueven las células TH2 que expresan
Gata3 y que se definen funcionalmente por su capacidad para sintetizar IL­4, IL­5
e IL­13 a través de STAT6 inducida por IL­4. . Las respuestas inmunitarias de tipo
3 se desarrollan en respuesta a infecciones bacterianas extracelulares y fúngicas
y están impulsadas por la inducción del factor de transcripción RORγt, que
promueve la diferenciación de TH17. Las células TH17 secretan IL­17 a través de
la señalización STAT3 desencadenada por IL­6, IL­23, IL­1β o factor de crecimiento transformante­β.
esto podría depender de la naturaleza del patógeno en cuestión más que de un fenómeno generalizable,
Las citocinas tipo 1 promueven respuestas de células T CD8+ y macrófagos, las citocinas
tipo 2 atraen mastocitos, basófilos y eosinófilos, y las respuestas tipo 3 inducen
preferentemente la afluencia de neutrófilos al foco de inflamación (Fig. 2) 9,11.
Las respuestas de tipo 1, 2 y 3 están todas asociadas con una diferenciación
paralela de células TFH que expresan Bcl6 que ayudan a las células B y afinan los
2 . Las células TFH se inducen en un proceso diferenciado de dos pasos.
mecanismos efectores humorales (Fig. 2).
proceso de iniciación37. En primer lugar, las células dendríticas inducen la expresión de
CXCR5 en las células T CD4+ activadas, lo que permite que las células 'pre­TFH' detecten
CXCL13 y migren al borde entre células T y células B de los órganos linfoides secundarios
(SLO). Las señales que inician el programa de células TFH aún están bajo investigación,
pero incluyen la señalización STAT3 probablemente inducida a través de IL­6, IL­21 y el
coestimulador de células T inducible por receptor coestimulador (ICOS)1 . En segundo
lugar, una mayor estimulación por parte de las células B refuerza el TFH.
programa y permite su migración a centros germinales ubicados en los folículos de células
B. Aquí, las células TFH seleccionan clones de células B reactivas a patógenos para
promover la diferenciación de células plasmáticas y de células B de memoria, y una larga vida.rápida de IFNγ o IL­459. Las células de la MTC también exhiben un mayor potencial de prolife
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respuestas de anticuerpos1 . Las células B del centro germinal y su progenie con mayor
afinidad por el antígeno reciben la ayuda más sostenida de las células TFH , por lo que
las células TFH promueven la maduración de la afinidad1 . Las células TFH brindan ayuda
a las células B a través de la secreción de IL­21 y la coestimulación dependiente del
contacto celular a través de CD40L, que interactúa con CD40 en las células B y, a cambio,
reciben ayuda a través de ICOS, que interactúa con ICOSL en las células B10.
Al igual que las células no TFH , las células TFH adquieren características de sabor
basadas en la naturaleza del insulto patógeno y los mecanismos de respuesta innatos
asociados38. Por esta razón, se ha propuesto una nomenclatura revisada para referirse
a los tres tipos de células TFH como el subconjunto TFH1, TFH2 o TFH1738 . Los tres
sabores de TFH promueven algo de IgG. Sin embargo, mientras que las células TFH1
promueven predominantemente la generación de respuestas IgG, las células TFH2 pueden
inducir un cambio de clase de isotipo hacia IgE y las células TFH17 están asociadas con
una inclinación de anticuerpos hacia un isotipo IgA38. Esta nomenclatura no es rígida y
puede verse influenciada por el medio ambiente. Por ejemplo, en respuesta a la infección
por influenza pulmonar, las células TFH1 también pueden promover la IgA local a través
de la secreción de IL­21 a las células B locales39,40 .
Los factores intrínsecos o las señales extrínsecas que guían la diferenciación entre
células efectoras TFH versus células efectoras no TFH no se han dilucidado por completo.
bajas de antígeno producen preferentemente IL­4, que se asoció con una respuesta
TH251–53 . Las dosis altas de antígeno desencadenaron la producción de IFNγ y, por
tanto, la diferenciación de TH1 . Sin embargo, dosis muy altas indujeron la producción de IL­451,52.
Varios estudios in vivo informaron que las células que reciben la señal de TCR más fuerte
se diferencian preferentemente en células TFH29,43,46 . Sin embargo, otros encontraron
que las células TFH pueden ser inducidas por señales débiles de TCR, y que una fuerte
estimulación de TCR induce preferentemente la diferenciación de células
TH141,42,44,45,47,48 . Los resultados variables podrían explicarse por el uso de diferentes
modelos experimentales, dosis y persistencia de antígenos, y muchas otras variables, por
lo que aún no ha surgido una imagen clara. Las señales pueden ser multifactoriales,
incluida la exposición a distintos microambientes de citoquinas o subconjuntos de células
dendríticas, aunque un estudio reciente no encontró evidencia de esto último44. También
y destino efector no TFH54 . Un modelo reciente sugiere que la decisión se centra en la
señalización de IL­255.
Una vez que se eliminan los patógenos, la mayoría de las células T CD4+ efectoras sufren
muerte celular. Sin embargo, alrededor de 5 a 10% de las células T CD4+ específicas de antígeno
persisten y forman células de memoria. A diferencia de las células T CD4+ vírgenes, las células CD4+ de memoria
Las células T no requieren estimulación a través del MHC­II para sobrevivir, son más abundantes para
un antígeno determinado y provocan una respuesta anamnésica más rápida y de mayor magnitud12,56.
Varios estudios con ratones implicaron que el número de células T CD4+ de memoria podría ser menos
estable con el tiempo en comparación con las células T CD8+ de memoria , o que ciertos subconjuntos
dentro del compartimento de memoria de las células T CD4+ son menos estables21,57,58. Sin embargo,
ya que los estudios en humanos indican que mientras que la memoria CD4+
Las células T son menos estables que sus homólogas de células T CD8+ en respuesta a la
vacunación contra el sarampión; ocurre lo contrario con la vacunación contra la viruela13–15.
Células T CD4+ de memoria en órganos linfoides
secundarios
De acuerdo con los subconjuntos de células T CD8+ de memoria previamente identificados, el CD4+
El compartimento de memoria de las células T se ha subdividido tradicionalmente
en células T de memoria central (TCM) CD62L+ CCR7+ y células T de memoria
efectoras ( TEM) CD62L­ CCR7­59 . Las células TEM se dividen además en
células de memoria TH1, TH2 o TH17 y se han descrito bien en ratones y
humanos14,57,60–64. Estas poblaciones están preparadas para secretar citocinas
efectoras rápidamente tras la reactivación y fomentar respuestas secundarias
mejoradas a las reinfecciones. Las células de la MTC se definen funcionalmente
por su capacidad para sintetizar IL­2 y tienen menos potencial para una secreción
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Artículo de revisión https://doi.org/10.1038/s41590­023­01510­4

Ingenuo
CD4+
célula T

intracelular extracelular extracelular Todo

patógenos parásitos bacterias/hongos patógenos

IL­12/IFNγ IL­4 IL­6, IL­23, IL­6, IL­21,

IL­1β, TGFβ ICO, ?

ESTADÍSTICA1
ESTAT6 ESTADÍSTICA3 CD40L ESTADÍSTICA3

ESTAD4 IL­21
célula TH1 célula TH2 celda TH17 célula TFH

apuesta T GATA3 RORyt ICOS Bcl6

IL­4
IFNγ IL­5 IL­17
IL­13

Bcl6 Bcl6 Bcl6

mastocitos célula TFH1 célula TFH2 celda TFH17

apuesta T GATA3 RORyt

basófilo

CD8+
célula T
neutrófilo

macrófago célula B célula B célula B

eosinófilos

Respuesta mediada por células

IgG IgE Edad

Respuesta humoral

Figura 2 | La diferenciación de células T CD4+ se adapta a clases específicas de Paralelamente, los inmunógenos inducen células TFH que expresan Bcl6 que reciben ayuda
inmunógenos. Las células T CD4+ vírgenes se diferencian en subconjuntos efectores de las células B a través de ICOS y, a su vez, promueven respuestas humorales al proporcionar
especializados que respaldan respuestas humorales o mediadas por células. Los patógenos CD40L y citoquinas a las células B a través de la interacción directa entre células, lo que
intracelulares inducen células T colaboradoras (TH) 1 que expresan T­bet y que secretan IFNγ desencadena el cambio de isotipo, la maduración de la afinidad y la diferenciación en la
para potenciar las respuestas de macrófagos y células T CD8+. Los parásitos extracelulares inducen memoria. o células secretoras de anticuerpos. Las células TFH adquieren algunas
células TH2 que expresan GATA3 que secretan IL­4, IL­5 e IL­13 para reclutar y activar mastocitos, características de sus contrapartes de respuesta mediada por células, expresando niveles bajos
eosinófilos o basófilos. Las bacterias u hongos extracelulares desencadenan la formación de T­bet, GATA3 o RORγt, lo que lleva a una secreción sesgada de IFNγ, IL­4 o IL­17 y
desvía
de células TH17 que expresan RORγt y que producen IL­17 para desencadenar respuestas de neutrófilos. En la respuesta de anticuerpos hacia isotipos específicos.

proporcionar un depósito de respaldo menos diferenciado para las células TEM . Se ha
debatido si las células TFH persisten como un subconjunto distinto de células de memoria y
qué papel podrían desempeñar las células TFH de memoria en la inmunidad humoral65.
Abordar la memoria de las células TFH se ha visto obstaculizado por similitudes
fenotípicas entre las células TFH y las células TCM , incluida la expresión de TCF1, ICOS,
Stat3 e ID3, y la aparente disminución gradual en la expresión de las proteínas características
de las células TFH CXCR5 y PD­1 (refs. .57,66–69 ).
La reactivación de las células T CD4+ de memoria primaria da como resultado
respuestas de anticuerpos aceleradas en comparación con ratones ingenuos y la
formación de células TFH secundarias70 . Esto sugirió que las células efectoras de
TFH podrían alimentarse del conjunto de células de MTC y, tras la reactivación,
diferenciarse en células efectoras de TFH secundarias. Varios esquemas de diferenciaciónniveles
incluyen
intermedios de CXCR5 durante una respuesta efectora se han denominado células
o memoria de células TFH , pero a menudo no incluyen ambas poblaciones dentro del mismo
modelo como dos subconjuntos distintos66,71,72 (Fig. 3). Cada vez hay más evidencia que
respalda el concepto de células TFH de memoria como una población de memoria distinta,
y estudios recientes en ratones identificaron la presencia simultánea de poblaciones de
células de memoria TCM y TFH con distintos programas transcripcionales (Fig. 3) 28,68,69,73
despejado28. Aquí, las células TFH de larga vida mantuvieron una expresión elevada
de CXCR5 y PD­1 en comparación con las células no TFH (pero menor que las células
efectoras TFH ) y una alta expresión de un receptor que también se expresa durante la
fase efectora, el receptor de folato FR4 ( referencia 76). Las células TFH de memoria
FR4hi también se generan tras la infección por Listeria monocytogenes o la vacunación
con ARNm , pero por razones poco claras están ausentes en las poblaciones de células
T CD4+ de memoria transgénicas TCR28,77 .
Sin embargo, la relación entre las células precursoras de la MTC , la MTC
Las células con potencial TFH , las células efectoras TFH y las células TFH con memoria
están lejos de estar claras. Durante las respuestas de células B extrafoliculares dependientes
de CD4 iniciadas en el borde entre células T y células B, las células T CD4+ que expresan
TCM
TFH29,78 . Sin embargo, después de la infección por LCMV, las células CXCR5+ incluyen
células precursoras CCR7+ TCM que dependen del factor de transcripción Thpok y son
transcripcionalmente distintas, pero más cercanas a las células TH1 que a las células TFH69 .
En un momento de la memoria, las células T CCR7+ CD4+ a menudo expresan CXCR5,
pero en ciertos contextos también se pueden encontrar dentro de la fracción CXCR5−79.

–75. Usando un nanocuerpo que previene la muerte celular inducida por NAD durante el La transferencia de células CXCR5intCCR7+ 10 días después de la infección en ratones sin

aislamiento de los tejidos, TFH tratamiento previo reveló una localización preferencial en zonas de células T, persistencia,
Se demostró que las células persisten durante >400 días después de una infección por retención de un fenotipo de células de MTC y producción de IL­2 tras la reactivación,
cumpliendo así con las definiciones previas de células de MTC , a pesar de la expresión de CXCR5
coriomeningitis linfocítica aguda (LCMV), mucho después de que supuestamente se haya eliminado el antígeno.

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CD4+
célula T

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CD4+
célula T

célula TFH celda TFHM

CD4+
célula T

célula TFH celda TFHM

d
oh
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lt
norte
hi gramo

Figura 3 | Heterogeneidad y ontogenia de las células T CD4+ de memoria . a, Memoria CD4+ esquemas de diferenciación. A la izquierda, se excluyen las células TFH de memoria . En el medio,
Las células T exhiben heterogeneidad en muchos parámetros, incluida la función, la migración, la ubicación, especifica las células TFH de memoria , pero excluye el concepto de células TCM . Derecha, incluye
la plasticidad del desarrollo y el potencial proliferativo. Esto hace que la categorización de tanto células TFH de memoria como células TCM . Las células TFH podrían diferenciarse
subconjuntos definidos sea un desafío. b, Célula T CD4+ de memoria existente directamente de las células T CD4+ vírgenes activadas o provenir de un precursor de células TCM común .

(ref.57 ). CXCR5 es un objetivo de Bcl6, y las células T CD4+ deficientes en Bcl6 no logran incluyendo localización, propiedades de migración, potencial de proliferación y plasticidad del
generar efectores que expresan CXCR5 en el pico de la respuesta80. desarrollo (Fig. 3).
Bcl6 actúa como un supresor transcripcional y compite con Blimp1 por la inducción o supresión
de programas TFH y no TFH81,82 . Dicho esto, el inicio temprano de la expresión de CXCR5 Plasticidad del desarrollo de las células T CD4+ de memoria.
en la respuesta inmune puede ser independiente de Bcl6, y las células T CD4+ deficientes Los análisis epigenéticos revelaron que las células TH1 de memoria exhiben un aumento de
tanto para Bcl6 como para Blimp1 fueron inesperadamente capaces de formar células T IFNγ, pero no de accesibilidad al promotor de IL­4, mientras que se encontró lo contrario para
CXCR5+; sin embargo, por lo demás carecían de gran parte del programa estereotipado de las células TH2 de memoria93 . Aunque el cultivo de células TH2 diferenciadas in vitro en
expresión del gen de las células TFH73,80,83 . Se demostró que las células TFH1 de condiciones TH1 puede regular positivamente T­bet e IFNγ, las células TH2 efectoras de
memoria CXCR5+ circulantes humanas , pero no las células TFH2 o TFH17 de memoria memoria aisladas ex vivo muestran poca plasticidad93. Por el contrario, las células TH17
circulantes, eran malos promotores de las respuestas de las células B84,85. Por lo tanto, la parecen tener un estado epigenético menos fijo que las células TH1 o TH2 de memoria, lo
expresión de CXCR5 no es el único criterio que define las células TFH funcionales , pero la que potencialmente permite la diferenciación en células TH1 secretoras de IFNγ94 . De hecho,
resolución de las relaciones fenotípicas y ontogenéticas sigue siendo un desafío para el campo. las células TH17 de memoria producen tanto IL­17 como IFNγ en el tejido nasal tras la
reinfección con Streptococcus pyogenes95. Además, las células TH17 de memoria expresan
Los anticuerpos séricos se mantienen mediante células plasmáticas de larga vida en proteínas asociadas al tallo como CD27 y TCF1, lo que implica un estado menos diferenciado61.
la médula ósea, que persisten independientemente de la ayuda de las células T CD4+86.
Por lo tanto, una pregunta legítima es para qué se necesitan las células TFH de memoria . CD27 y TCF1 también se expresan en células TCM , aunque no tan intensamente como
La evidencia sugiere que las células TFH de memoria podrían proporcionar señales de en células TFH28,67,69 . Después de la infección por LCMV, memoria Ly6C− PSGL1+ CD4+
supervivencia a las células plasmáticas de larga vida que se localizan en órganos distintos de Las células T, que contienen células TCM , muestran una mayor expansión tras la
la médula ósea en condiciones homeostáticas28. O tras la reinfección, las células TFH de reactivación que las células TEM Ly6C+ , y generan células T efectoras tanto Ly6C−
memoria podrían acelerar la diferenciación de las células B de memoria en células plasmáticas como Ly6C+ 67. Cuando las células T Ly6C­ PSGL1+ CD4+ y las células TFH de
o promover reacciones del centro germinal secundario70,87,88. Una mejor caracterización memoria Ly6C­ PSGL1­ se transfirieron adoptivamente y compitieron entre sí, ambas
de dónde se localizan las células TFH de memoria y qué subconjuntos de células están muy generaron números similares de células TH1 y células precursoras de TCM , pero
cerca podría informar mejor la función. Especulativamente, la alta expresión de CXCR5 en las células TFH de memoria fueron más eficientes en la generación de TFH secundario.
combinación con la ausencia de expresión de CCR7 podría permitir que algunas células TFH efectores28. Las células TFH con memoria específica de la influenza también exhiben
de memoria permanezcan posicionadas dentro del folículo de células B o se coloquen con una plasticidad excepcional65. En conclusión, las células TFH con memoria parecen
células B de memoria en el seno subcapsular89,90 . conservar una considerable plasticidad de desarrollo y un mayor potencial para producir TFH.
Aún no se ha informado de la existencia de células TFH de memoria específicas de antígeno progenie celular.
en SLO humanos . Si bien los centros germinales en humanos pueden persistir hasta por un Puede ser importante mantener la plasticidad del desarrollo dentro de una
año, la misma microestructura generalmente tiene una vida más corta en ratones, o los centros respuesta. En el caso de la tuberculosis (TB), las células TH1 productoras de IFNγ
germinales persistentes aparentemente cambian su especificidad antigénica con el tiempo91. son cruciales para brindar protección96. Para mejorar la vacuna Bacillus Calmette­
Esto hace que sea más difícil discriminar las células TFH efectoras tardías de las células TFH Guérin (BCG) existente, se generó un vector de vaccinia Ankara modificado que
con memoria auténtica en el entorno humano. Quizás la secuenciación de células T CD4+ de expresa un antígeno de tuberculosis97. A pesar del establecimiento exitoso de
memoria específicas del sarampión y de la viruela de los ganglios linfáticos que drenan la células TH1 de memoria , el ensayo clínico demostró que la vacuna no provoca
vacuna permita evaluar la persistencia de las células TFH de larga vida específicas del ninguna protección98 y no dejó claro si esto fue un fracaso de concepto o de
antígeno humano en la probable ausencia de un refuerzo natural, como se ha realizado ejecución. Un estudio con ratones demostró que las células TH1 similares a la
recientemente para Células B de memoria específicas de la viruela92. Por último, cabe señalar memoria se reactivan eficientemente pero desaparecen rápidamente tras la
que la distinción de células TEM, TCM y TFH de memoria no representa la heterogeneidad transferencia adoptiva y la posterior infección por tuberculosis, lo que indica una
del compartimento de memoria CD4+ en los SLO, ya que estos tres subconjuntos principales población de vida corta99. Por el contrario, las células T PD1+ ICOS+ CD4+ similares
pueden subdividirse aún más. Discutimos la heterogeneidad únicamente a través del prisma a la memoria parecieron persistir por más tiempo, exhibieron una mayor plasticidad
de los atributos funcionales y fenotípicos, pero la heterogeneidad se puede expandir aún más del desarrollo y proporcionaron una protección superior. Una interpretación de estos
a diferentes ejes. datos es que una vacuna ideal contra la tuberculosis generaría un compartimento de
memoria heterogéneo y equilibrado que constaría de células TH1 de memoria terminalmente dife

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Artículo de revisión
No inductor de TLS Pulmón inductor de TLS
infección infección
LN
Sangre Linfa
Bazo
célula TFH Memoria de células TH1 restringida en sangre
Célula TH1 de MTC Memoria residente en celda TH1
célula B Memoria TH Recirculador NLT de 1 celda
Figura 4 | Inmunovigilancia por células T CD4+. Estrategia de inmunovigilancia de células T CD4+ de
memoria después de una infección viral respiratoria que provoca una respuesta de tipo I. Aunque
nos centramos en las células de memoria TH1 , se ha documentado bien que tanto las células de
memoria TH2 como las de memoria TH17 fijan su residencia permanente en NLT. A diferencia de las
células TH1 TCM , que expresan CD62L, muchas células TH1 de memoria no pueden acceder a los
ganglios linfáticos (LN) a través de vénulas endoteliales altas. Estas células TH1 de memoria en los
ganglios linfáticos podrían representar células TH1 que recirculan constitutivamente a través de NLT
y ingresan a los ganglios linfáticos a través de linfáticos aferentes ("entrada por puerta trasera") desde NLT
aguas arriba, o células TH1 de memoria residentes en SLO .
Las células TH1 de memoria en la sangre comprenden células restringidas en sangre, recirculadores NLT y
células TCM . Las células TFH con memoria FR4hi pueblan los SLO y pueden residir en los límites
exteriores de los folículos de las células B. Se han identificado células TRM CD4+ similares a TFH en
pulmones de ratones infectados con influenza. A diferencia de las células TH1 residentes , las células
TFH residentes parecen restringidas localmente a TLS.
Células T CD4+ que mantienen la plasticidad del desarrollo y la capacidad proliferativa para
responder de manera óptima a la tuberculosis durante un período prolongado.
Células T CD4+ de memoria en tejidos no linfoides
Las células T CD4+ de memoria pueden segregarse según sus propiedades de migración.
En condiciones homeostáticas, las células TCM recirculan a través de la sangre, los sistemas
linfáticos y los SLO, mientras que las células TEM están en su mayoría restringidas a la
sangre y, tras la reactivación, migran preferentemente a los tejidos inflamados59.
Según su perfil transcripcional, la mayoría de las células TFH de memoria incluidos los tejidos olfativos143 . Sin embargo, las infecciones y la vacunación con
específicas de antígeno dentro de los SLO parecen ser residentes28. Los tejidos adyuvantes mucosos pueden establecer una protección humoral del epitelio olfatorio a través
no linfoides (NLT) están vigilados por abundantes poblaciones de CD4+ de memoriade anticuerpos producidos localmente que dependen de la ayuda de las células T CD4+.
Células T, que comprenden en gran medida células T de memoria residentes en tejidos
(TRM) , pero también poblaciones en equilibrio6,100–106 (Fig. 4). Las células CD4+ TRM
comparten propiedades con las células CD8+ TRM , incluida la regulación negativa del factor
de transcripción KLF2 y las moléculas de salida del tejido S1PR1 y CCR7, y la regulación
positiva de CD69 (refs. 6,107).
Las células CD4+ TRM en ratones se han descrito en numerosos tejidos,
incluidos pulmón, piel, tracto reproductivo femenino, glándulas salivales, intestino
delgado, intestino grueso, hígado, riñones, médula ósea y tejido nasal, entre
otros6,101,108–110. Las células CD4+ TRM se generan en numerosas
modalidades de infección, como infecciones virales, bacterianas, fúngicas,
helmínticas o parasitarias, o en entornos de vacunación como vacunas vivas
atenuadas, vacunas inactivadas, vacunas acelulares o vacunas de ARNm, y
pueden desempeñar funciones protectoras77,105,109,111– 120. Las células CD4+ TRM también participan
experimentadas
con antígenos
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papeles patogénicos en enfermedades autoinmunes como el asma, la
enfermedad inflamatoria intestinal o la glomerulonefritis121­123. En humanos, CD4+ TRM
Se ha demostrado que las células persisten durante años en el intestino delgado, los
pulmones y el hígado tras el trasplante de órganos124­126. La identificación de células TRM
humanas en situaciones que no son de trasplante es difícil y se basa en marcadores de
superficie, sobre todo CD69. Es de destacar que CD69 es un marcador imperfecto porque en
ratones, los experimentos de parabiosis revelaron la existencia de células CD69­ TRM y
CD69 también es un marcador de activación temprana de células T127­129.
Sin embargo, el perfil transcripcional de las células T CD69+ CD4+ humanas de los
tejidos identificó una superposición parcial con las células TRM CD8+ de ratón107 .
La secuenciación combinada de TCR y ARN unicelular reveló clones expandidos de células
T CD4+ presentes de forma única en NLT, lo que brinda más oportunidades para refinar las
firmas de células TRM130 .
A diferencia de las células TRM CD8+ , las células TRM CD4+ a menudo carecen
de expresión de CD103 (ref. 6). CD103 facilita la interacción con las células epiteliales
que expresan E­cadherina y promueve la adhesión de células T en las capas epiteliales.
La expresión ectópica de Runx3 en células T CD4+ aumentó la expresión de CD103 y
su localización preferencial en las capas epiteliales de la piel y el intestino delgado131 .
Por lo tanto, las células CD4+ TRM pueden adaptar el programa de residencia Runx3­
CD103 , pero no está claro por qué está restringido principalmente a las células CD8+ TRM .
De hecho, las células epiteliales en varios NLT, incluidos los pulmones, el intestino
delgado o la piel, pueden expresar MHC­II132­135. En un Streptococcus pneumoniae
En el modelo de infección, la ausencia de expresión de MHC­II en las células epiteliales del
pulmón dio como resultado una redistribución de las células TRM CD4+ y una inmunidad de
barrera desregulada tras la reactivación135.
Las células CD4+ TRM asumen funciones efectoras TH1, TH2 o TH17, reclutan y
apoyan a varias células innatas y adaptativas en los sitios de infección y realizan funciones
de detección y alarma tras la reactivación6,7,30,79,105,109,111,113,117,121,136,137 . Pero
hacen más que eso. Por ejemplo, las células CD4+ TRM pueden participar en la remodelación
tisular mediante la secreción de anfirregulina o pueden inducir metaplasia mucosa e
hiperreactividad de las vías respiratorias en un modelo de asma alérgica114,121,138. Sin
embargo, en comparación con las células TRM CD8+ , las células TRM CD4+ aún están
poco estudiadas debido a desafíos técnicos.
En pulmones de ratones infectados con influenza se identificó una población de
células TRM similares a FR4+ CXCR5+ TFH que promueve respuestas locales de
anticuerpos y de células CD8+ TRM a través de la secreción de IL­21 . Las células TRM
similares a TFH se localizan preferentemente cerca de las células B dentro de los tejidos
linfoides inducibles asociados a los bronquios, mientras que las células TRM similares a
TH1 se ubican en los límites externos de estas estructuras30. Por tanto, la formación de TRM tipo TFH
Las células en NLT tras estimulaciones agudas podrían requerir la inducción de estructuras
linfoides terciarias (TLS). En humanos, se han identificado células similares a TFH CD4+
específicas del SARS­CoV­2 en los pulmones; sin embargo, se desconoce su historial de
estimulación140. Los anticuerpos IgG circulantes exudan hacia los tejidos y los compartimentos
mucosos. Sin embargo, las células TFH de memoria local podrían ser importantes para inducir
una rápida diferenciación de las células plasmáticas tras la reinfección para aumentar los
títulos de anticuerpos locales o afinar las respuestas de anticuerpos específicos de tejido,
como la promoción de IgA dimérica dentro de las mucosas141,142. Además, los anticuerpos
transmitidos por la sangre acceden mal a algunos sitios en condiciones homeostáticas,
Conceptualmente, la descentralización de la inmunidad celular de SLO a NLT
ha quedado bien establecida144­146. La identificación de células TRM similares
a TFH y células B de memoria residentes (BRM) en NLT proporciona evidencia
de que la descentralización de la inmunidad se extiende también al brazo humoral.
Células TRM CD4+ del órgano linfoide secundario
Las células T CD4+ de memoria también establecen su residencia permanente en los SLO.
Los datos de los ganglios linfáticos humanos revelaron que una proporción sorprendentemente
grande (~70%) de células T CD4+ expresan CD69 sin regular negativamente el IL­7R, lo que
indica una población con memoria en reposo147. Utilizando proteínas fotoconvertibles , se
demostró que 7 días después de la fotoconversión, una fracción sustancial de células T CD4+
en en los ganglios linfáticos y el síndrome de Peyer
908
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Artículo de revisión
los parches conservaron la etiqueta, indicativa de una población residente148. El
seguimiento de las células T CD4+ con memoria específica de antígeno utilizando
un sistema fotoconvertible o parabiosis confirmó aún más la existencia de células
SLO TRM6,149,150 . Es de destacar que la población residente no está restringida a
un fenotipo de células TFH ( las células TFH representan aproximadamente el 7%),
sino que muestra una heterogeneidad sustancial148. Las diferencias en los atributos
de migración podrían permitir una subdivisión refinada de las células TEM . Por
ejemplo, las células TH1 de memoria Ly6C+ podrían estar restringidas principalmente
a la sangre. Sin embargo, se ha descrito una contraparte TH1 de memoria Ly6C­ con
expresión disminuida de ARNm de Klf2 y S1pr1. Este subconjunto podría establecer
su residencia permanente en un ganglio linfático después de abandonar los NLT6,28.
En este punto, se sabe poco sobre la ontogenia de las células CD4+ SLO TRM y su
localización anatómica y función tras la reactivación.
Células CD4+ TRM como reservorio del VIH
Las células T CD4+ son el principal reservorio del VIH. La terapia antirretroviral (TAR)
suprime la replicación del VIH en las células T CD4+ de la sangre hasta niveles
indetectables, pero no erradica el virus en las células infectadas. Por tanto, las personas
infectadas se someten a una terapia de por vida. Se cree que el rebote viral posterior
ocurre en una pequeña fracción de células T CD4+ de memoria de larga duración
infectadas de forma latente151 . Un modelo espacial dependiente de la concentración
del fármaco sostiene que la replicación viral en curso puede ocurrir en santuarios
farmacológicos dentro de los tejidos linfoides porque los niveles de los medicamentos
ART están por debajo del umbral para suprimir eficientemente la replicación en células
T CD4+ no activadas152 . Es importante destacar que las moléculas de ADN viral en
las células T CD4+ aumentaron en el cuello uterino, el íleon y el lavado broncoalveolar
en comparación con las muestras de sangre años después del tratamiento supresor, lo
que sugiere que los NLT también podrían ser sitios de persistencia viral153­155. El
análisis de los reservorios celulares en el cuello uterino de mujeres avirémicas reveló
que las células CD4+ TRM expresan marcadores asociados con la susceptibilidad a la
infección por VIH y constituyen >95% de las células T CD4+ infectadas154,156.
Además, la frecuencia general de células CD4+ TRM disminuyó en las mujeres tratadas
con ART frente a las no infectadas . Los estudios en macacos han demostrado que
iniciar el TAR 3 días después de la infección es demasiado tarde para prevenir el rebote
viral después de 24 semanas de terapia continua, lo que sugiere que el reservorio viral
se siembra en tejidos no linfoides tan pronto como 1 o 2 días después de la
infección157,158. Además, la penetración tisular limitada de los medicamentos
antirretrovirales podría dar lugar a concentraciones subterapéuticas en los sitios de
infección159. Los estudios cuantitativos en ratones indican que las células TRM CD8+
constituyen quizás el subconjunto más abundante de células T CD8+ experimentadas
con antígenos , y lo mismo puede ser cierto para las células T CD4+127. Por lo tanto,
las células CD4+ TRM pueden representar un reservorio de VIH cuantitativamente
autoinmunes
relevante que no se tomará en muestras de sangre y, en teoría, podría proporcionar santuarios
Células Treg de memoria
Se han realizado cada vez más investigaciones sobre la durabilidad de las células
Treg , muchas de las cuales son específicas para autoantígenos y no autoantígenos
expresados constitutivamente, y si el mantenimiento de las células Treg depende
exclusivamente de la estimulación tónica de TCR. Análisis de la memoria putativa Treg. antigénica crónica, ya sea derivada de sí misma, de un tumor o de una infección.
Las células son técnicamente desafiantes debido a las limitaciones en la definición de la
especificidad del antígeno, la baja abundancia y la falta de marcadores específicos de la
memoria no estimulados160­162 .
Utilizando un elegante modelo de ratón en el que se desactivaba la
expresión de un autoantígeno en la piel, se demostró que las células Treg
establecidas persisten en ausencia de antígeno163. Posteriormente, Treg específicas
Sindel feto
embargo, recientemente se han logrado avances sustanciales, lo que ha resultado
Se identificaron células en los SLO de ratones preñados, y estas células Treg
persistieron después del parto164. En un modelo de infección viral, se demostró que
las células Treg persisten en el pulmón, se expanden rápidamente tras la reinfección y
suprimen potentemente las células T CD4+ efectoras para mitigar el daño tisular sin
afectar negativamente la eliminación viral, lo que proporciona más evidencia de la
memoria165,166. Por el contrario, los enfoques de rastreo genético inducible indicaron
que las células Treg experimentadas por inflamación carecen de memoria funcional , lo
que podría evitar la inmunosupresión generalizada del huésped167.
Por tanto, las células Treg de memoria pueden ser contextuales, aunque se necesitan
más investigaciones.
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Estimulación antigénica crónica y agotamiento.
La persistencia del antígeno tiene un efecto profundo en la diferenciación de las células
T CD4+ , aunque esto varía según el tipo de infección, tumor o contexto autoinmune.
En comparación con las células T CD4+ de ratón , las células T CD4+ de memoria que
persisten después de la eliminación de la infección aguda por LCMV Armstrong
comparten en gran medida patrones de expresión génica con las células T CD4+
expuestas a LCMV Cl13 crónico (ref. 168). Sin embargo, la estimulación persistente del
antígeno LCMV finalmente induce el agotamiento de las células T CD4+, que se
caracteriza por una menor magnitud de células, una disminución de la producción de
citocinas y una regulación positiva de los receptores inhibidores, incluidos PD­1, Lag3
y CTLA­4. Estos marcadores inhibidores también son expresados por TFH.
y la diferenciación de células T CD4+ tras una infección crónica por LCMV está sesgada
hacia un fenotipo TFH168­170 . Sin embargo, los marcadores de agotamiento, como
TOX, son mucho más altos por célula en las células TH1 y TFH crónicamente
estimuladas en comparación con los efectores de TFH estimulados agudamente42 .
Se propuso una población de células T progenitoras TCF­1+ Bcl6lo similar a la
memoria que comparte similitudes con las células precursoras de TCM o TFH para sostener ambos
y respuestas efectoras TH1 durante la infección viral crónica171. Sin embargo,
un cambio hacia la diferenciación de células TFH no es una característica
generalizable de la estimulación antigénica crónica. Por ejemplo, las células
TH1 se convierten en el subconjunto dominante en respuesta a infecciones
fagosómicas crónicas, como Mycobacterium tuberculosis o Salmonella enterica172,173.
Las células T CD4+ que se infiltran en los tumores destruyen las células cancerosas,
destruyen los vasos tumorales y mantienen las respuestas de los leucocitos
principalmente mediante la secreción de IFNγ, TNF e IL­2 (ref. 174). Si bien la mayoría
de las células T CD4+ dentro del entorno tumoral son células similares a TH1, los
ganglios linfáticos que drenan tumores y los TLS asociados a tumores también contienen
células similares a TFH, lo que recuerda la heterogeneidad y distribución espacial de
las células TRM CD4+ pulmonares inducidas por influenza175 (Fig. 4). Sin embargo,
en contraste con el papel bien establecido de las células TFH en la vacunación y la
infección, el papel de TFH en la inmunidad antitumoral es menos claro y podría incluir
contribuciones a la formación de TLS a través de la secreción de CXCL13, la promoción
de respuestas de células T CD8+ y células B a través de producción de IL­21 (ref. 175).
Las células T CD4+ participan en numerosas enfermedades autoinmunes,
como asma alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, esclerosis
múltiple y artritis reumatoide176,177. Aunque las células similares a TH2 están
implicadas en el asma, las células T CD4+ autorreactivas a menudo muestran un
fenotipo TH17 o un fenotipo híbrido TH1­TH1779,176,177 . En comparación con CD4+
Las células T responden a un antígeno extraño, la afinidad del CD4+ autorreactivo
Las células T suelen ser más bajas, porque los clones de alta afinidad generalmente
se eliminan durante el desarrollo o se diferencian en células Treg178 . En un elegante
estudio con ratones, las células T CAR modificadas eliminaron células T CD4+
reactivas
para infecciones específicas179 . Las células T CAR que solo agotaron las
reemergentes.
células T CD4+ autorreactivas de alta afinidad no lograron mejorar la encefalomielitis
autoinmune experimental establecida, un modelo de esclerosis múltiple179. Sin
embargo, las células T CAR que también agotaron las células T CD4+ autorreactivas
de baja afinidad revirtieron la enfermedad179. Parece probable que las células T CD4+
de baja afinidad puedan mantener mejor su función en contextos de estimulación
Conclusión
La biología diversa de las células T CD4+ de memoria, el secuestro de subconjuntos en
tejidos fuera de la sangre, la complejidad de los ensayos para su identificación y la
escasez de poblaciones específicas de antígenos plantean desafíos para su estudio.
en modelos cada vez más sofisticados que describen las divisiones del trabajo y las
relaciones ontogenéticas entre subconjuntos de células T CD4+ de memoria altamente
especializados . Las cuestiones que es fundamental abordar en el futuro incluyen una
mejor descripción de la heterogeneidad de las células T CD4+ de memoria , incluida la
regulación transcripcional, las propiedades de migración y la distribución espacial de
las células T CD4+ de memoria dentro de los tejidos linfoides y no linfoides. Una mejor
comprensión de cómo funciona la memoria CD4+
Las células T se comunican con varias redes celulares inmunes y no inmunes
dentro de distintos microambientes y podrían ayudar a informar estrategias
para manipular las dañinas células T CD4+ de memoria autoinmune reactiva .
909
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Artículo de revisión
reprogramar las células T CD4+ de memoria para combatir el cáncer y fomentar nuevas
estrategias de vacunación que induzcan los subconjuntos correctos en el lugar correcto
para aprovechar de manera eficiente el potencial protector de las células T CD4+ de memoria.
Por lo tanto, obtener una comprensión más completa de la biología de las células T CD4+ de
memoria debería tener amplias implicaciones.
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Proc. Acad. Nacional. Saber Estados Unidos 111, 17248–17253 (2014). al otro revisor anónimo por su contribución a la revisión por pares de este manuscrito.
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Las células T revelan funciones distintas de los TCR de mayor y menor
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La información sobre reimpresiones y permisos está disponible

Agradecimientos en www.nature.com/reprints.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (P2B­
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