INMUNOPATOLOGÍA

Dr. Pierino Alvarez Bedoya

Linfocito
Granulocito
Respuesta Inmunitaria Normal
 Inmunología

Rspta. Inmune: mecanismo de defensa del cuerpo frente a un

agresor.
microorganismos radiaciones

Rspta. Inmune deficiente Inmunodeficiencias

Rspta. Inmune excesiva Hipersensibilidad
Rspta. Inmune inadecuada Enf. Autoinmunes
 Inmunidad

Protección frente a los patógenos infecciosos.

Son de dos tipos: innata y adaptativa.

1) Inmunidad innata (natural o nativa)

Mecanismos que se activan frente a infecciones. Es la primera línea de defensa.
Mediada por cels. o sustancias: reconocen cels. muertas/product. microbianos
Inducen respuestas protectoras rápidas en el anfitrión.

Componentes:
>Barreras epiteliales, bloquean la entrada de los microbios (barrera mecánica).

>Células fagocíticas: monocitos/neutrófilos, se reclutan en cualquier momento de

la infección, detectan y fagocitan a los microbios.

>Célula dendríticas, presentes en epitelios/o. linfoides/ mayoría de tejidos.

capturan antígenos proteicos y muestran los péptidos a los linfocitos T para
que los reconozcan.
La Inmunidad Innata compromete:
>Linfocitos citolíticos naturales protección temprana ante virus y bacterias
intracelulares.

>Otras células: Mastocitos, producen mediadores de la inflamación.

>Proteínas:
Sistema del complemento activan los microbios usando la vía alterna
Lectina ligadora de manosa.
Proteína C reactiva cubren a los microbios y activan la fagocitosis.
Surfactante pulmonar protección contra microbios inhalados.

Receptores celulares para los microbios/productos de células dañadas/sust. extrañas

Patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos: estructuras y
componentes microbianos que son esenciales para su carácter infeccioso.
Leucocitos reconocen moléculas liberadas por células dañadas o necrosadas:
“patrones moleculares asociados al daño”
Receptores de tipo señuelo

TLR (Toll-like receptor)

-Existen 10 TLR en mamíferos y cada uno reconoce un grupo diferente
de moléculas microbianas.
-Se encuentran en las membranas plasmáticas y en vesículas endosómicas.
-Estos receptores: envían una señal a una vía común>>se activan 2 grupos
de factores de transcripción:
>NF-KB: estimula la síntesis/secreción de citocinas: reclutamiento/activación
de leucocitos.
>Factores reguladores de Interferón (IRF): estimula producción de interferón I,
son citocinas antivíricas.

Receptores de tipo NOD (NLR) y el inflasoma, son receptores citosólicos.

Reconocen gran variedad de sustancias: productos de cels. necrosadas.
Envían señales a través de complejo multiprotéico citosólicos >>inflasomas
Que activa una enzima (caspasa-1): rspta. biológica.
Otros Receptores para productos microbianos

Receptores para Lectina de tipo C (CLR), expresados en la m. plasmática de macrófagos

y cels. dendríticas>>detectan glucanos micóticos>>Rxn. Inflamatorio
frente a hongos.

Receptores tipo RIG (RLR), en el citosol y detectan ácidos nucleicos de virus que se
replican en las células Infectadas.

Receptores acoplados a la Proteína G, en macrófagos, neutrófilos, y otros leucocitos que

reconocen péptidos bacterianos que contienen residuos.
N-formilmetionilo >>capacita a los neutrófilos a detectar a proteínas bacterianas y estimular
la rspta. quimiotáctica de las células.

Reacciones de la inmunidad Innata

Inflamación, citocinas y productos de activación del complemento. Activación de la rspta.
vascular y celular de la inflamación.
Defensa antivírica, con interferones de tipo I >>que lleva a rspta. Antivírica.
Señales de peligro, que estimulan a la rspta. Inmunitaria adaptativa.
2) Inmunidad Adaptativa (adquirida/especifica)

-A través de mecanismos que estimulan a los microbios y que reconocen

sustancias microbianas y no microbianas.
-Se desarrolla mas tarde después de la exposición a los microbios/sustancias
extrañas.
-Es mas potente que la inmunidad innata.
Comprende: linfocitos y sus productos, incluye los Ab.

Tipos:

>Inmunidad humoral, protege contra los microbios extracelulares y sus toxinas.

Mediada por linfocitos B>>secretan Ab (Ig).
>Inmunidad mediada por células, defensa contra los microbios intracelulares.
Mediada por linfocitos T>>derivados del timo.
Ambos linfocitos >>expresan receptores muy específicos para antígenos.
 Células del Sistema Inmunitario

Los linfocitos se encuentran libres (no fijos en tejidos) circulan por los tej. linfoides
y otros tejidos por la circulación sanguínea y linfática.

Tipos:

Linfocitos vírgenes>>no contacto con Ag (sin experiencia inmunológica)

Linfocitos Activados>>contacto con Ag cels. efectoras: eliminan microbios
cels. de memoria: vigilancia

Existen linfocitos específicos frente a antígenos y el contacto con el antígeno

activa de forma selectiva a las cels. especificas frente a él (selección clonal).

La diversidad de receptores para el Ag se genera por recombinación somática de

los genes que codifican las proteínas del receptor.
1) Linfocito T

 LT colaboradores, estimulan a LB >>producen Ab/ activan otros leucocitos.

 LT citotóxicos (CTL), aniquilan cels. Infectadas.
 LT reguladores, limitan la respuesta Inmunitaria/impiden la reacción contra
propios Ag.

Derivan: Timo. Median inmunidad celular.

60-70% (linfocitos de sangre periférica).

Encuentran: Paracorteza de ganglios y en manguitos periarteriolares del bazo.

Poseen:
-RCT ( receptor de cel. T)
-CD3,CD4,CD8 CD4(60%) CD8(30%) ,persona sana CD4/CD8: 2/1
-Mol. Accesorias: CD2 / CD11a / CD28 / CD43
-Estas glucoproteinas + m. celular actúan de receptores en activación de cels.T
-CD4 reguladores (x citocinas), participan en la acción de:
cels. T, cels. B, Macrófagos, NK (cels. citolíticas naturales).
Linfocito T Humano
Subpoblaciones:

TH1: facilita la respuesta inmune dependientes de

macrófagos/ Rxn. de hipersensibilidad retardada/
producción de anticuerpos de opsonización.
Sintetiza: IL-2, interferón gamma.

TH2: síntesis de otras clases de anticuerpos.

Sintetiza: IL-4, IL-5.

2) Linfocito B

-10 a 20 % de linfocitos periféricos circulantes.

-Ubican: medula ósea/ganglios linfáticos/bazo/amígdalas y
aparato GI.
-Con un estimulo antigénico evolucionan a células plasmáticas (inmunoglobulinas):
Mediadores de la inmunidad humoral.
-Reconocen antígenos a través de los complejos de receptores de antígeno de cél. B
3) Células dendríticas y de Langerhans

Poseen prolongaciones citoplasmáticas dendríticas y cantidades enormes de

moléculas de clase II.

*Sus características son responsables de su función, clave en la presentación del

antígeno:

>Primero, se localizan en el lugar exacto para capturar Ag:

-Debajo de epitelios (lugar de entrada de microbios)
-Intersticios de todos los tejidos (donde se pueden producir Ag)

>Segundo, expresan muchos receptores de captura y respuesta a microbios

TLR y lecitinas.

>Tercero, por rspta. a microbios>>son reclutadas en zonas de LT de los

órganos linfoides (lugar para presentar a los Ag a Linfocitos B)

>Cuarta, expresan grandes cantidades de CPH/otras moléculas para presentar

Ag a los linfocitos T y activarlos.
Linfocitos B Humanos
Células dendríticas:
-En los tejidos linfoides (célula dendrítica folicular).
-En Intersticio, en órganos no linfoides: corazón, pulmones.
-Función: presentadoras de antígenos.
función no fagocitaria.
Células de Langerhans:
célula dendrítica inmadura que se encuentran
dentro de la epidermis (piel).

4) Macrófagos

Parte del SMF (sistema mononuclear fagocitario).

Funciones:
Presenta el antígeno a las células T inmunocompetentes.
Produce citocinas (IL-1 e interferón alfa).
Lisan células tumorales (metabolitos tóxicos/enzimas proteolíticas).
Participan en la fase efectores de la inmunidad humoral.
Macrófago
5) Células citolíticas naturales (NK)

5 a 10% no contienen TCR ni inmunoglobulina de superficie.

Linfocitos no T, no B (“cels. nulas”).

Función:
-Lisan células tumorales infectadas por virus sin sensibilización previa.
-No muestran reordenamiento de genes. Recepción de cels. T.
-Producen inmunorregulación (principal fuente de interferón gamma).
-Morfológicamente: mas grandes que linfocitos B y T.
-Gránulos azurófilos citoplasmáticos. Se identifican con CD16 y CD56.
-Secretan citocinas : interferón gamma>>activa macrófagos para destruir microbios.
-La actividad esta regulada por citocinas: IL-2, IL-5, IL-12.

6) Células linfoides innatas (ILC)

Carecen de TCR y producen citocinas semejantes a las de los linfocitos T.
Defensa temprana ante infecciones.
Reconocen y eliminan cels. estresadas.
Modelado de la rspta. Inmunitaria adaptativa posterior (emiten citocinas).
 Tejidos del Sistema Inmunitario

Órganos linfoides generadores (primarios)

>Timo (desarrollan LT).
>Medula ósea (genera todos las cels. sanguíneas/maduran los LB).

Órganos linfoides periféricos (secundarios)

>Ganglios linfáticos.-los Ag de los microbios que entran a través de los
epitelios o colonizan los tejidos se concentran en los g. linfáticos.
>Bazo.-los Ag vehiculados por la sangre.
>Sist. linfoides cutáneos y mucosos.- localizados por debajo de la piel,
t. digestivo y respiratorio.
>Amígdalas faríngeas y Placas de peyer.

Recirculación del linfocito

Lo hacen constante en los tejidos y se alojan en lugares particulares:
> L. vírgenes atraviesan los órganos linfoides periféricos.
> L. efectores migran a las zonas de infección/inflamación.
 Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (CPH)

Función: mostrar fragmentos peptídicos de Ag proteicos para su

reconocimiento por Linfocitos T específicos frente al Ag.
*En humanos las mols. del CPH se llaman Antígeno Leucocito Humano (HLA)

Tipos:

>Moléculas de la clase I de CPH:

-Se expresan en todas las cels. nucleadas y plaquetas.
-Muestran péptidos que derivan de proteínas (Ag víricos/tumorales)>>se
ubican en el citoplasma y se producen en la célula.
-Los péptidos asociados a la clase I son reconocidos por los LT CD8+

>Moléculas de la clase II de CPH:

-Presentan Ag que se interiorizan en vesículas y que suelen derivar de microbios
extracelulares y proteínas solubles.
-Están codificados en una región HLA-D con tres subregiones: HLA-DP/
HLA-DQ/HLA-DR.
-Son reconocidos por LT CD4+ (actúan como cels. colaboradoras).
>El locus del CPH
-Contiene genes que codifican algunos componentes del complemento y las
citocinas, factores de necrosis tumoral (TNF) y linfotoxinas.

-Las moléculas del CPH realizan varias funciones clave en la regulación de

respuestas inmunitarias mediadas por LT.

Citocinas: moléculas mensajeras del sistema inmunitario

*Sirven de mediadores para que los linfocitos interaccionen y realicen

funciones celulares:

>En rsptas. inmunitarias innatas (TNF/IL-1,IL-12, IL, quimiocinas)

>En rsptas. Inmunitarias adaptativas (LT CD4+)
>Estimulan la hematopoyesis (factores estimulantes de colonias)
Generalidades de la activación Linfocítica y de las Rsptas.
Inmunitarias

1) Muestra y reconocimiento del Ag

-Los Ag son capturados y concentrados en los órganos linfoides a través de

los cuales se circulan los linfocitos.
-Esto incrementa que los linfocitos detecten a los Ag que reconocen.
-Los microbios y sus Ag proteicos son capturados por cels. las dendríticas
de los epitelios y tejidos.

2) Inmunidad celular: activación de los linfocitos y eliminación de microbios

intracelulares

-Los linfocitos T vírgenes se activan por el antígeno linfoides y los coestimuladores

en los órganos linfoides periféricos.
-Proliferan y se diferencian en cels. efectoras que migran a cualquier lugar donde
este el Ag (microbio).
-Algunos de los linfocitos T CD4+ activados se diferencian en cels. efectoras que
secretan diferentes grupos de citocinas y realizan diferentes funciones.
3) Inmunidad Humoral: activación de linfocitos B y eliminación de microbios
extracelulares

-Luego de la activación los linfocitos B proliferan y después se diferencian en cels.

plasmáticas que secretan diferentes clases de Ag con diferentes funciones.
-Cada célula plasmática deriva de un LB estimulado por el Ag y secreta Ab que
reconocen el mismo Ag que estaba unido al BCR que inicio la rspta.
-Los LT colaboradores también estimulan la producción de Ag con afinidades altas
hacia el Ab.

4) Disminución de las Respuestas Inmunitarias y memoria inmunitaria

-La mayoría de Linfocitos efectores inducidos por un microorganismo patógeno

infeccioso muere por apoptosis luego de que el microbio ha sido eliminado.
-La activación inicial lleva a generar cels. de memoria de vida larga.
-Responden con mayor rapidez y eficacia a la reexposición a diferencia que los
linfocitos vírgenes.
Hipersensibilidad: Lesión Tisular mediada por el
sistema inmunitario
 Enfermedades por Hipersensibilidad

>La Rxns. Inmunitarias lesivas (hipersensibilidad) son la base de trastornos

asociados a las enfermedades inmunitarias.

>Pueden desencadenar Ag ambientales exógenos o Ag propios endógenos.

>Se debe por gral. a desequilibrio entre mecanismos efectores de las rptas.
inmunitarias y los mecanismos de control para limitar estas rptas.

>El desarrollo de estas enfermedades (alérgicas/autoinmunes)se asocian

a menudo a la herencia de genes de predisposición.

>Los mecanismos de lesión tisular son los mismos que los mecanismos
efectores de la defensa contra organismos patógenos infecciosos.
Tipos

Tipo I: La rspta. Inmunitaria libera sust. vasoactivas y

espasmogénicas. Actúa en vasos y musculo liso.

Tipo II: Ab humorales participan en la lesión celular.

(lisis/ fagocitosis).

Tipo III: enfermedades por inmunocomplejos.

Ab humorales se unen a Ag, activa complemento:
atrae neutrófilos, enzimas lisosómicas lesión tisular

Tipo IV: rspta. inmunidad cel. por linfocitos sensibilizados.

1) Hipersensibilidad Inmediata (tipo I)

La hipersensibilidad inmediata o de tipo I es de carácter rápido.

Se produce en un sujeto previamente sensibilizado.
Se desencadena la unión de un Ag a un Ab en la superficie del mastocito.
Llamadas también “Alergia”/ los Ag>> alergenos.
De carácter local o sistémico ( picaduras, ingesta).
Cuando locales son diversas, varían según la puerta de entrada del alergeno.

Fases de la Rxn. Local

Reacción inmediata: vasodilatación/ de permeabilidad vascular.
dependiendo la localización: espasmo del m. liso/secreción glandular.
Tras minutos a la exposición a un alergeno (desaparece en horas).

Segunda fase (f. tardía): 2-4 hrs./hasta días. Sin exposición adicional al Ag.
cc. Infiltrado de Eo/neutrófilos/basófilos/monocitos/linfocitos CD4+
destrucción de cels. epiteliales mucosas.
* La mayoría se dan por rpsta. TH2 excesivas.
Activación de linfocitosTH2 y producción de Ab IgE
Para que se genere linfocitosTH2 >>presentación de Ag al LT CD4+ colaborador
virgen, probablemente por células dendríticas que capturan el Ag desde su lugar
de entrada.

En respuesta al Ag y otros estímulos:

Linfocitos T >se diferencian en linfocitos TH2: producen citocinas.

IL-4 Actúa sobre LB>> estimula cambio de clase a la IgE /genera + TH2
IL-5 Participa en desarrollo y activación de Eo
IL-13 Aumenta la producción de Ig E, actúa en las cels. Epiteliales: moco

Sensibilización y activación de los mastocitos

Mastocitos: Derivan de m. ósea y distribuyen en los tejidos subepiteliales.
Poseen gránulos citoplásmicos con mediadores c/ actividad biológica.
Se activan por: C5a y C3a (anafilotóxinas)/ Fc de la IgE/ quimiocinas/codeína
morfina/melitina (en veneno de abeja)/estímulos físicos (frío calor luz solar)
Basófilos: semejantes a mastocitos pero en sangre circulante.

*Cuando el mastocito armado con IgE producidos antes en rspta. a un Ag se expone al mismo
Ag>>la cel. se activa y se liberan mediadores potentes que cc. la reacción tipo I
Mediadores de la Hipersensibilidad inmediata
Mediadores preformados
Al activarse el mastocito se degranula>>expulsa los mediadores preformados:
-Aminas vasoactivas: histamina (contracc. M. liso/permeabil. vascular/moco).
-Enzimas: proteasas neutras (quimasa/ triptasa), hidrolasas acidas: daño tejido.
-Proteoglucanos: Heparina/sulfato de condroitina: empaquetan/almacenan las
aminas en los gránulos.

Mediadores lipídicos
Derivados del Ac. Araquidónico.
Las Rxn. de la membrana del mastocito>>activa a la fosfolipasa A2>>AA.
Son: leucotrienos/ PG D2 / Factor Activador de plaquetas(PAF).
Citocinas
TNF/ IL-1/ quimiocinas (promueven el reclutamiento de leucocitos).

*Estos mediadores son responsables de las manifestaciones de las Rxn. de

hipersensibilidad inmediata:
Liberan rápido>histamina/leucotrieno(edema/moco/espasmo muscular)
Fase tardía>citocinas/quimiocinas(al reclutar leucocitos)
Reacción de fase Tardía

-Se reclutan linfocitos que amplifican/mantienen la rspta. Inflamatoria sin una

exposición adicional al Ag desencadenante.
-Se encuentran abundantes Eo>>reclutados por quimiocinas (eotaxina) en
zonas de hipersensibilidad inmediata.
-Eo se activan y liberan enzimas proteolíticas y dos proteínas: básica principal
y catiónica del Eo>>dañan los tejidos.

Alergias

-Determinada por mecanismos génicos: atopia.

-Atópicos: >cantidad sérica de IgE y linfocitosTH2: producen IL-4.
-Antecedente familiar 50% de los atópicos.
-Factor ambiental: por su exposición a diferentes contaminantes ambientales.
-El 20-30% de Rxn. De H. inmediata>>son por estímulos no antigénicos
(T° y ejercicio): se llaman alergias no Atópicas.
-Incremento en países desarrollados (hipótesis de la higiene).
Anafilaxia sistémica

-Shock vascular/edema generalizado/ dificultad para respirar.

-Hospital: administración de proteínas extrañas (hormonas/ fármacos).
-Comunidad: exposición a alergenos alimentarios (mariscos).
-Paciente puede morir en lapso de 1 hora:
-Clínica:
Prurito/habones/eritema de piel>>contracc. bronquiolos>edema laríngeo.
Vómitos/cólico abdominal/diarrea/obstrucción laríngea>>Shock>MUERTE.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata locales

-10-20% de la población sufre alergias reacciones localizadas a alergenos

ambientales (polen/epitelio de animales/ polvo /alimentos).
-Urticaria, rinitis alérgica (f. del heno), asma bronquial, alergias alimentarias.
2) Hipersensibilidad Mediada por Ab (tipo II)

-Los Ab que reaccionan con Ag que están en las superficies celulares o matríz
extracelular causan enfermedad:
>Al destruir estas cels
>Al desencadenar la inflamación
>Al interferir con las funciones normales
-Los anticuerpos pueden ser específicos frente a Ag de cels.(autoanticuerpos)
o antígenos exógenos (químicos/proteínas bacterianas).

Opsonización y Fagocitosis
Fagocitosis:
-Responsable de la perdida de cels. revestidas por Ab.
-Cels. opsonizadas por Ab IgG son reconocidos por los receptores para el Fc del
fagocito>>son específicos frente a las porciones Fc de algunas subclases de IgG
-Cuando: Ab IgG e IgM se depositan en la superficie de las céls. >>se puede activar
el sist. del complemento por la vía clásica.
-El resultado es: fagocitosis de la cel. opsonizada y su destrucción.
*La activación del complemento lleva a formación del complejo de ataque de
membrana>>rompe su integridad>>perfora agujeros>> a través de la bicapa
lipídica>>Provoca lisis osmótica de la célula (solo eficaz: bacteria Neisseria)

Citotoxicidad Celular Dependiente del Ab (CCDA)

-Destrucción mediada por Ab de las cels cubiertas de IgG que son lisadas por
diversas cels. efectoras (NK y macrófagos)
-NK y macrófagos se unen a la cel. Diana por receptores para el Fc de la IgG
>>se da la lisis celular sin fagocitosis.

-La destrucción celular mediada por Ab y fagocitosis se da en:

-Rxn. Transfucionales.
-Enfermedad hemolítica de RN.
-Anemia Hemolítica/ agranulocitosis /trombocitopenia autoinmunes.
-Algunas Rxn. a fármacos.
Inflamación

>Se da por deposito de Ab en los tejidos (m. basales y matríz extracelular).

>Se activa el complemento por los Ab depositados>esto genera subproductos:

sustancias quimiotácticas (en especial C5a): la permeabilidad vascular.

>Activación de leucocitos>por unión a sus ligandos de sus receptores para

C3b y Fc.

>Se genera la producción de otras sustancias que dañan a los tejidos:

enzimas lisosómicas incluidas proteasas (capaz de digerir la m. basal),
colágeno, elastina, cartílago, especies reactivas del O2.

>La inflamación mediada por Ab se da en algunas glomerulonefritis/rechazo

vascular en injertos.
Disfunción celular

>Cuando Ab dirigidos contra los receptores de la superficie celular deterioran o

alteran la regulación de su función sin causar lesión celular ni inflamación.

>Miastenia Grave: Los Ab reactivos contra receptores de la acetilCo en las

placas motoras terminales del musculo>>bloquean la trasmisión
neuromuscular>>debilidad muscular.

>Enfermedad de Graves: se da cuando la estimulación esta mediada por el Ab

de la función celular (a la inversa de la miastenia grave).
mecanismo: Los Ab contra el receptor para la hormona tirotropa que esta en
las cels. epiteliales tiroideas estimulan a las células>>hipertiroidismo.
3) Hipersensibilidad Mediada por inmunocomplejos (tipo III)

>Los complejos Ag-Ab producen daño tisular>en zonas de deposito donde

se da el desencadenamiento de la inflamación.

>Se inicia cuando el Ag se combina con el Ab en la circulación:

Se crea el inmunocomplejo>> se deposita en la pared vascular.

>Los Ag que forman los inmunocomplejos pueden ser:

Exógenos: proteína extraña inyectada o que produce un microbio.
Endógeno: anticuerpo contra antígenos propios (autoinmunidad).

>Tienden a ser sistémicas.

Pero afectan a menudo con depósitos de inmunocomplejos:
riñón (glomerulonefritis)/ articulación(artritis)/ peq. vasos (vasculitis).
Enfermedad por Inmunocomplejos sistémica
Enfermedad del suero aguda
>Enfermedad tipo de una enfermedad sistémica por inmunocomplejos.
>Se daba porque se administraba en forma frecuente grandes cantidades
de sueros extraños (suero de caballos inmunizados contra la difteria).
>Actualmente es infrecuente>>se ve en sujetos que reciben Ab de otros
sujetos o especies.

>Patogenia

1) Formación de inmunocomplejos: por introducción de Ag proteico>>hay

rspta. inmunitaria y se forman los inmunocomplejos (en 1 semana).
2) Depósito de inmunocomplejos: los complejos Ag-Ab circulantes se
depositan en los tejidos>>en órganos donde se filtra la sangre a alta
presión para formar otros líquidos: riñón (orina) /articulaciones (l. sinovial).
3) Inflamación y lesión tisular: los inmunocomplejos generan inflamación(10d)
clínica: fiebre/artralgias/adenomegalia/proteinuria/urticaria.
*donde se depositen los inmunocomplejos la clínica es similar.
Enfermedad por Inmunocomplejos local (Reacción de Arthus)

>Es una zona localizada de necrosis tisular.

>Se da por una vasculitis por inmunocomplejos (en piel).

>Se puede dar por inyección experimental intracutánea de Ag en un animal

previamente inmunizado que contenga Ab circulantes contra el Ag.

>El Ag difunde en la pared del vaso>>se une al Ab preformado>>

se forman los inmunocomplejos grandes en la zona>>precipitan>>necrosis
fibrinoide>>Puede producirse trombosis.
4) Hipersensibilidad Mediada por linfocitos ( tipo IV)

>Se debe a la inflamación dada por citocinas producidas por LT CD4+

>y muerte celular dada por LT CD8+

Inflamación mediada por linfocitos T CD4+

>Las citocinas producidas por los LT inducen una inflamación que puede ser
crónica y lleva a la destrucción tisular.
>Prototipo: hipersensibilidad retardada (HSR).
>Rxn. Tisular a Ag administrados a sujetos inmunizados origina una reacción
cutánea (24/48 hrs.).
>Interviene los LT H1 y LTH17>>interviene en la inflamación.
Activación de los LT CD4+
>Los LT vírgenes reconocen péptidos mostrados por las cels. Dendríticas.
>Secretan IL-2>>la diferenciación posterior de LT estimulados por el Ag
en LTH1 y LTH17 esta impulsado por las citocinas.

Respuesta de los Linfocitos T efectores diferenciados

>Cuando los LTH1 se exponen en forma repetida a un Ag. secretan citocinas:
En especial INF-gamma>>responsables de muchas manifestaciones de
hipersensibilidad retardada.

>En los macrófagos activados por INF-gamma:

-su capacidad de fagocitar y matar esta incrementada.
-expresan mas moléculas de la clase II del CPH (facilita presentación del Ag).
-secretan TNF/IL-1/quimiocinas>>se promueve la inflamación.
-producen mas IL-2>>amplifica la rspta. TH1.

*De mantenerse la activación>>inflamación continuada>>lesión tisular.

LTH17: secretan IL-17,IL-22/quimiocinas/ otras citocinas>>que reclutan
neutrof. y monocitos a la rxn.>>esto promueve la inflamación.
Reacción a la Tuberculina (Rxn. Inflamatoria mediada por linfocitos)

>Se da por inyección intracutánea del PPD o tuberculina.

>Es un antígeno proteico del bacilo de la TBC.

>La lesión aparece en 8-12hrs. en un sujeto ya sensibilizado, alcanza un

máximo den 24-72 hrs.>>Luego desaparece lento.

>Morfológicamente: en la rxn. retardada : acumulación de mononucleares

(LTCD4+) y macrófagos en vénulas (“manguitos” perivasculares).

>Con ciertos Ag persistentes/no degradables: como bacilos TBC >>hay

infiltrado a predominio de macrófagos por 2 a 3 sem.

>Al mantenerse la activación: los macrófagos se transforman en cels.

epitelioides + collar de linfocitos>>se le lama GRANULOMA:
inflamación Granulomatosa.
La inflamación mediada por LT CD4+ :
Es la base de la lesión tisular en muchas enfermedades especificas autoinmunitarias
de órganos y sistemas: AR y esclerosis múltiple.

Citotoxicidad mediada por Linfocitos T CD8+

>Los CTL CD8+: matan a las cels. diana que expresan el Ag.
>Intervienen en las Rxn. contra los virus.
>La muerte de la célula infectada lleva a eliminación de la infección.
>Utilizan perforinas y granzimas como principal mecanismo para la muerte.
>Los LT CD8+ producen también citocinas (++ IFN-gamma).
>Participan en Rxn. parecidas a HSR tras infecciones virales y sustancias
sensibilizadoras de contacto.
Enfermedades Autoinmunitarias
 Enfermedades Autoinmunitarias

>Las Rxns. Inmunitarias de autoinmunidad afectan a la población.

>Que se encuentren autoanticuerpos no indica una enfermedad

autoinmunitaria pueden indicar que hubo lesión en los tejidos.

Requisitos para la Autoinmunidad Patológica

>La presencia de una rxn. inmunitaria específica frente a un Ag o

tejido propio.

>Pruebas de que dicha rxn no es secundaria a un daño tisular.

>Falta de otra causa bien definida de la enfermedad.

Manifestaciones:

>Enfermedad especifica de órgano :

-Un solo órgano.
-Diabetes Mellitus de tipo 1>> LT y Ab autorreactivos son específicos.
contra las cels. beta de los islotes pancreáticos.
-Esclerosis Múltiple>> LT autorreactivos reaccionan contra la mielina del SN.

>Enfermedad sistémica o generalizada :

-Va en contra de antígenos generalizados.
-LES>> anticuerpos contra ADN/plaquetas/hematíes/ complejos prot-fosfolípido
produce lesiones generalizadas por todo el cuerpo.
-SD. de Good Pasteur>> Ab van en contra de la m. basal del pulmón y riñón.
Tolerancia inmunitaria

Es el fenómeno de falta de respuesta a un Ag inducido por la exposición de

los linfocitos a ese Ag.

AUTOLERANCIA es la falta de respuesta a los propios Ag del sujeto.

Tolerancia Central
Cuando los clones de LT y LB autorreactivos que reconocen los Ag propios durante su
maduración en los órganos linfoides centrales son eliminados o convertidos en linfocitos
inocuos.

Selección/eliminación negativa: cuando los linfocitos inmaduros se encuentran

los Ag en el timo>>muchas de las cels. mueren por apoptosis.
Este proceso es responsable de eliminar linfocitos autorreactivos de la reserva de LT.

Adición del receptor: cuando LB en desarrollo reconocen fuertemente Ag propios de la médula

ósea, se da reordenamiento del gen del receptor para el Ag. >>y se expresan receptores para
el Ag nuevo, no específicos frente a Ag propios.
Tolerancia Periférica
Silencian a los LT potenciales autorreactivos en los tejidos periféricos.

Mecanismos

>Anergia cuando los linfocitos que reconocen Ag propios pierden su capacidad de

respuesta funcional.
Afecta también a los linfocitos B en tejidos periféricos.
LB : expresan receptores inhibidores que pueden intervenir en la limitación de su
activación y evitar respuestas a Ag propios.

>Supresión realizada por los linfocitos T reguladores funcionan evitando rxns.

Inmunitarias contra Ag propios: Linfocitos T reguladores.

>Función : evitar reacciones inmunitarias contra Ag propios.

>Se desarrollan en Timo pero también en órganos linfoides periféricos.
>Tanto la IL-2 y el FOXP3 son necesarios para el desarrollo y mantenimiento
de LT CD4+ funcionales.
>Pueden intervenir en la aceptación del feto : evitan rxns. inmunitarias contra
los antígenos fetales heredados del padre, extraños a la madre. (Foxp3)
>Se eliminan por apoptosis, reconocen Ag propios por lo que pueden recibir
señales de muerte programada.
Mecanismos de Autoinmunidad: principios generales

El sistema inmunitario se encuentra en equilibrio>>la activación del linfocito esta en

armonía con los mecanismos de tolerancia: esto impide rxns. contra Ag propios.

>La autoinmunidad surge de una combinación de genes de predisposición,

esto puede romper la autotolerancia.

>Para el desarrollo de las enf. autoinmunitarias se da el fracaso de los

mecanismos que mantienen la autotolerancia.

>Las anomalías pueden afectar a una mayor expresión o persistencia de Ag

propios que se eliminan normalmente.

>La rspta. Inmunitaria innata es un estímulo para la activación de los linfocitos y la

generación de rspta. inmunitaria adaptativa.
Papel de los genes de predisposición
>La mayoría de las enfermedades autoinmunitarias son trastornos multigénicos
complejos.

>Asociación de alelos del HLA a la enfermedad

-La mayor contribución es la de los genes del HLA.
-Espondilitis Anquilosante y HLA-B27>> los que heredan este alelo de la clase I de
HLA tienen 100-200 veces mas posibilidad de hacer la enfermedad.

>Asociación de genes diferentes al HLA a enfermedades autoinmunitarias

-En estudios pangenómicos de genética familiar múltiples genes diferentes al
CPH se asocian a varias enfermedades autoinmunitarias:
>Polimorfismo del gen PTPN22 se asocia a AR/DM tipo 1.
>Polimorfismo en el gen NOD2 se asocia a la enfermedad de Chron.
>Polimorfismo de genes que codifican para cadenas Alfa del receptor
para IL-2 y IL-7 se asocian a esclerosis múltiple.

>Las Infecciones pueden desencadenar reacciones autoinmunitarias

Virus Epstein–Barr y VIH provocan actividad policlonal del linfocito B que
pueden dar lugar a producción de Ab.

*Por otro lado microbios no patógenos propiciarían la autoinmunidad.

Características Generales de las Enfermedades Autoinmunitarias

Las enfermedades autoinmunitarias tienden a ser crónicas : recaídas /remisiones

>El daño es progresivo.
>Cuando la rspta. se dirige inapropiadamente a los tejidos propios los mismos
mecanismos de amplificación exacerban y prolongan la lesión.
> La expansión del epitopo, fenómeno en el que una rspta. inmunitaria contra
un antígeno propio causa un daño tisular>>libera otros Ag y da lugar a la
activación de linfocitos por estos epitopos recién encontrados.

La manifestación clínico-patológica esta determinada por la naturaleza de la

respuesta Inmunitaria subyacente.
>Algunas de estas enf. se deben a los Ab.
>La mayoría de las enf. Inflamatorias crónicas se deben a rsptas. anómalas
excesivas de TH1 y TH17 (psoriasis/esclerosis múltiple/E I Intestinal).
1) Lupus Eritematoso

>Enfermedad Autoinmunitaria multiorgánica.

>Tiene número elevado de autoanticuerpos en especial Ab antinucleares
(ANA).

>La lesión se debe al deposito de inmunocomplejos y a la unión de Ab a varios

células y tejidos.
>De inicio agudo o insidioso y de curso crónico con remisiones y recaídas, a
menudo febriles.

>Compromiso mayor en: piel/articulaciones/riñón/serosas.

>Compromiso sistémico: cualquier órgano se puede afectar.

>La presentación clínica es variable (criterios de enfermedad).

>Prevalencia de 1:2500 en ciertas poblaciones.

>Mayor frecuencia en mujeres 9:1 con respecto al hombre (entre 17 a 55 años).

>1 por cada 700 mujeres en edad fértil.

>Prevalencia racial: 2 a 3 veces mas en raza negra e hispanos que en raza blanca.
>Debuta entre 20 a 30 años, pero puede ser a cualquier edad.
Espectro de Anticuerpos en el LES

Su principal cc. es la producción de Ab

Ab antinucleares (ANA), se dirigen contra Ag nucleares y se agrupan en:

-Ab frente al ADN.
-Ab frente a las histonas.
-Ab frente a proteínas diferentes a las histonas unidas al ARN.
-Ab frente a Ag nucleares.

*Por el patrón de florescencia nuclear se reconocen los siguientes patrones básicos:

Tinción nuclear homogénea o difusa (Ab a cromatina/histonas/ADN bicatenario).

Tinción anular o periférica (ADN bicatenario /prot. de envoltura nuclear).
Patrón moteado dentro del núcleo (Ab frente a constituyentes nucleares
diferentes al ADN).
Patrón nucleolar (Ab frente al ARN).
Patrón centromérico (Ab específicos contra centrómeros en esclerosis sistémica).
Etiología y Patogenia del LES
El defecto fundamental es una falla en los mecanismos que mantiene la
autotolerancia.

Factores

Factores génicos
-20 % mayor en familias con LES.

Factores Inmunitarios
-Aberraciones inmunitarias
-Factores de autotolerancia a LB
-LT CD4+ colaboradores
-Unión del TLR al ADN nuclear y al ARN
-Interferones de tipo I

Factores Ambientales
-Exposición a luz ultravioleta
-El sesgo del sexo
-Los fármacos
Mecanismos de la Lesión Tisular

>La mayoría de las lesiones sistémicas se deben a los inmunocomplejos (tipo III)

>Se detectan complejos ADN-anti-ADN en los glomérulos y vasos pequeños.

>Leucocitos y plaquetas (autoanticuerpos específicos frente a hematíes) opsonizan a

estas cels. y promueven su fagocitosis.
-En los tejidos los núcleos de las cels. dañadas reaccionan con los ANA, pierden su
patrón cromatínico y se hacen homogéneos (cuerpos LE o cuerpos de hematoxilina)
-La cel. LE es cualquier leucocito fagocítico (neutrófilo/macrófago) que ha engullido
un núcleo desnaturalizado de una cel. dañada.

>Síndrome por Ab antifosfolipídicos secundario

-Los pacientes pueden sufrir trombosis venosas y arteriales, tener relación con abortos
espontáneos o isquemia cerebral u ocular focal.

>Manifestaciones neuropsiquiátricas del LES

-Se atribuyen a Ab que Rxn. con neuronas o los receptores para neurotransmisores y
atraviesan la barrera hematoencefálica.
Lesiones en órganos
Por depósito de inmunocomplejos :
Vasos sanguíneos>>se da vasculitis aguda necrotizante en capilares/ arteriolas
pequeñas/arteriolas de cualquier tejido.

Riñón>>50% de pacientes con LES tiene clínica renal. Hay depósito de inmunocomplejos
en el mesangio o a lo largo de la m. basal.

-N. Mesangial mínima lúpica (clase I)

infrecuente. Deposito de inmunocomplejos en el mesangio

-N. proliferativa mesangial (clase II)

*Proliferac. de cels. mesangiales, acúmulo de matriz mesangial y depósito mesangiales
de matríz mesangial de Ig y complemento sin afectación de capilares glomerulares.

-N. lúpica focal (clase III)

*Es la afectación de menos del 50% de todos los glomérulos.
*La lesión es segmentaria o global. Hay tumefacción y proliferación de cels. endoteliales
y mesangiales asociadas a acumulación de leucocitos/necrosis capilar/trombos hialinos.
*También formación de medias lunas, proliferación extracapilar asociada a necrosis focal.
-N. Lúpica Difusa (clase IV)
*Forma mas frecuente y grave. Lesiones semejantes al tipo III.
*Difieren en extensión. Aquí la mitad o mas de glomérulos esta afectado.
*Lesión puede ser segmentaria o global.
*Hay proliferación de cels. endoteliales, mesangiales, epiteliales (semilunas)
*La lesión puede llegar hasta la fibrosis glomerular.
*Los pacientes con glomerulonefritis difusa suelen estar asintomáticos y tienen
hematuria/proteinuria >>Hipertensión e insuficiencia renal grave son frecuentes.

-N. membranosa Lúpica (clase V)

*Hay engrosamiento difuso de las paredes capilares por depósito de inmunocomplejos
(se asemeja a nefropatía membranosa idiopática)
*Hay proteinuria intensa o de Sd. Nefrótico.

-N. Esclerosante Avanzada Lúpica (clase VI)

*Cc. por esclerosis de mas del 90% de glomérulos es una nefropatía terminal.
 Enfermedad Autoinmune
GLOMERULONEFRITIS
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Piel
-Se ve eritema que abarca la cara, nariz y mejillas (exantema en mariposa).
-En extremidades y tronco también se ve exantema (50% pacientes).
-Urticaria/Ampollas/lesiones maculopapilares/ulceras.

Articulaciones
-Se ve sinovitis no erosiva con poca deformidad.

S.N.C.
-Se observa oclusión no inflamatoria de vasos pequeños por proliferac. de la intima.

Pericarditis y cavidades serosas

-Puede ser aguda (exudado fibrinoso), subaguda y crónica.

Ap. Cardiovascular
-Ataca cualquier capa del corazón .
-La endocarditis valvular (de Libman-Sacks) : es una endocarditis verrucosa no
bacteriana, adopta la forma de depósitos verrucosos únicos o múltiples de 1 a
3 mm. en cualquier valva cardiaca.
-Ateroesclerosis coronaria>>en jóvenes con enfermedad de larga data.
Bazo
-Esplenomegalia/capsula engrosada/hiperplasia folicular.

Pulmones
-Pleuritis y derrames pleurales (50% pac.).
-A veces fibrosis intersticial crónica e HT pulmonar secundaria.

Medula ósea
-Se ven cuerpos LE.

Ganglios
-Hiperplasia o linfadenitis necrosante.

*Lupus Eritematoso Discoide Crónico: se da en piel y sistémicas son raras (solo 5%).

*Lupus Eritematoso inducido por fármacos: hidralacina /procainamida / isoniacida.

-Se afecta cara y cuero cabelludo. Solo el 10% se torna sistémica.
-Las causas de muerte son las complicaciones renales e infecciones intercurrentes.
-Supervivencia es de 90% a 5 años y de 80% a los 10 años.
2) Sindrome de Sjögren

-Enf. crónica.
-Cursa con sequedad de boca (xerostomía) / ocular (queratoconjuntivitis seca)
-Se debe a la destrucción inmunitaria de glándulas lagrimas y salivales.
-Formas primaria>>trastorno aislado : Sd. seco.
-Forma secundaria>>asociada a otras enf. autoinmunitarias : A. reumatoide (++)

Etiología y Patogenia

-El Sd. Seco (disminución de lagrimas y saliva)>> se da por el infiltrado.

-El infiltrado: LT CD4+ colaboradores y algunos linfocitos B cels. plasmáticas.
-75% de pacientes tienen Factor reumatoideo.
-50-80% presentan ANA + por inmunofluorescencia.
-Hay Ab específicos y no específicos de órgano: SS-A(Ro) SS-B (La) Ag de
(ribonucleoproteinas)>>son marcadores serológicos de la enfermedad.
La Patogenia
-No es clara>>participa la activación aberrante de LT y LB.
-Una infección vírica de glándulas salivales>>podría ser el desencadenante.
-El resultado es : inflamación/daño tisular y fibrosis.
-La naturaleza de los autoantígenos es desconocida.
-HISTOLOGIA: infiltrado linfocitico periductal y perivascular.>>que se hace extenso con
presencia de f. linfoides con ctros. germinales en glándulas salivales>>atrofia de acinos
y fibrosis>>sustitución del parénquima por grasa.

Clínica
-Mujeres de 50-60 años.
-Síntomas: por destrucción inflamatoria de glándulas exocrinas.
-Queratoconjuntivitis: visión borrosa/quemazón/prurito>>se acumulan las secreciones
espesas en el saco conjuntival.
-Xerostomía: dificultad para tragar alimentos sólidos/fisuras en boca/sequedad de mucosa.
-Hay manifestaciones de enf. extraglandular en un tercio de los pacientes: sinovitis, fibrosis
pulmonar difusa y neuropatía periférica. Linfoma en (5%).
-Enfermedad de Mikulicz (Sd. de Mikulicz)>> combinación de inflamación lagrimal y salival.
-Dx: se hace por biopsia de g. salival>>foco de la rspta. Autoinmunitaria.
3) Esclerodermia

Inflamación crónica como resultado de la autoinmunidad

-Se produce una fibrosis generalizada.
-La piel es la mas afectada.
-Se afecta también: t. digestivo/ riñón/ corazón/ músculos/ pulmones.

Se clasifica
-E. Difusa con afectación de piel y progresión rápida y compromiso visceral temprano.
-E. Limitada se limita a piel de manos brazos y cara y afectación visceral tardía.

Etiología y Patogenia
Autoinmunidad
-Se ha propuesto que LT CD4+ que responden a un Ag sin identificar se acumulan en
la piel.
-Liberan citocinas que activan a células inflamatorias y fibroblas tos.
Lesión vascular microvascular
-La proliferación de la intima es evidente en arterias digitales.
-Se da dilatación capilar y destrucción.
-Signos de activación endotelial.
-Se desconoce que causa la lesión vascular.
-Se desencadena la fibrosis perivascular por repetición de lesión vascular
seguida de liberación de plaquetas y factor endotelial>>que desencadena
la fibrosis.

Fibrosis
-Podría ser la culminación de múltiples anomalías.
-Evidencia de que hay anomalía intrínseca de fibroblastos >>y por ello
producen cantidades excesivas de colágeno.
Clínica
Piel
-Hay atrofia esclerótica y difusa de la piel en dedos de manos y extremidades superiores
y se extiende proximal hasta afectar a zonas superiores de brazos/hombros/cuello/cara.
-Hay edema e infiltrado perivascular con LT CD4+ junto a tumefacción y degeneración de
F. de colágeno.
-Al progresar la enfermedad>>fibrosis creciente en dermis, adelgazamiento de la epidermis,
perdida de crestas epidérmicas, atrofia de anexos, engrosamiento hialino de paredes de
arterias.

T. Digestivo
-90% de pacientes. Se da atrofia progresiva y sustitución fibrosa de la muscular con mayor
acentuación en dos tercios inferiores del esófago.
-Hay reflujo gastroesofágico y estenosis.

Sistema osteomuscular
-Hay inflamación de la sinovial, se asocia a hipertrofia e hiperplasia de las partes blandas
sinoviales.

Riñón
-En 2/3 de pacientes con esclerosis sistémicas. ++ Lesiones vasculares.
-Hay proliferación concéntrica de las cels. de la intima(parecidos a la hipertensión maligna).
Pulmones
(+del 50% pac.) esclerosis sistémica.

Corazón
-Pericarditis con derrame.
-Fibrosis miocárdica y engrosamiento de arteriolas intramiocárdicas en un
tercio de pacientes.

Clínica
>Relación Hombre: Mujer 3:1, incidencia max. 50-60 años.
>Sus cambios son dérmicos (engrosamiento).
>Fenómeno de Raynaud: vasoconstricción episódica de las arterias/arteriolas de
extremidades.
>Disfagia: por fibrosis esofágica en 50% de pacientes.
>Dolor Abdominal, obstrucción intestinal, Sd. de malabsorción.
>fibrosis pulmonar: lleva a disfunción cardiaca derecha.
>Fibrosis miocárdica: lleva a arritmias e insuficiencia cardiaca.
>Hipertensión Maligna>> lleva a insuficiencia renal mortal.

otras
Enfermedad Mixta del Tejido Conjuntivo
Panarteritis nodosa
Enfermedad relacionada a IgG4
Rechazo de Transplante de órganos
 Rechazo de Transplante de Organos

-El rechazo depende del reconocimiento por el huésped del tejido injertado como extraño.
-Los antígenos responsables pertenecen al HLA (Antígeno Leucocitario Humano)
-Intervienen la inmunidad celular y los anticuerpos circulantes.
-Existe reacciones mediadas por células T y por anticuerpos.

A) Mecanismos de Reconocimiento y Rechazo de los Injertos

Reconocimiento de aloantígenos del injerto por los linfocitos T y B

-Las principales diferencias antigénicas entre un donante y un receptor que dan lugar
al rechazo de los trasplantes son las diferencias en los alelos del HLA.
-Aloinjertos: injertos intercambiados entre sujetos de la misma especie.
-Xenoinjertos: de una especie a otra.

>Vías
Vía directa de alorreconocimiento: LT del receptor del trasplante reconocen las mol.
alógenas del donante del CPH en la superficie de las APC en los injertos.
Vía indirecta de alorreconocimiento: reconocen Ag CPH del injerto donante después de
que son presentados por las propias APC del receptor.

>Las Rsptas. Inmunitarias a los Aloinjertos son mas fuertes que las rsptas. a los microbios.
Rechazo renal
(Transplante)
Rechazo Renal
Necrosis Tubular
RECHAZO AGUDO CARDIACO
Rechazo Crónico Cardiaco
Lesión Vascular
Reacciones mediadas por el linfocito T

Rechazo Celular Agudo (rechazo agudo mediado por LT)

-En los primeros meses luego del transplante.
-Precedido por signos clínicos/bioquímicos de fracaso orgánico.

-Hay reacción inflamatoria en el injerto desencadenado por citocinas

secretadas por LT CD4+ activados>>aumenta la permeabilidad vascular
y se acumulan cels. mononucleares (Linf. y macrófagos).

-La lesión del injerto se debe a macrófagos activados.

-Los LT>> contribuyen al rechazo crónico (reaccionan contra los aloAg en
la pared vascular y secretan citocinas: inflamación local).

Reacciones mediadas por Anticuerpos

Adoptan tres formas:

-Cuando hay Ab preformados contra el donante en la circulación del receptor.

-Se producen Ab contra el donante después del transplante.
-De instalación lenta sin rechazo agudo previo>> va contra los vasos.
Rechazo de injertos renales

- Hiperagudo (minutos/horas).
Órgano de color cianótico, moteado, flácido.
Reacción clásica de Arthus.
Reacción Ag-Ab en endotelio vascular.

- Rechazo agudo mediado por Ab (días después/meses/años).

Combinación de lesiones celulares y humorales.
Histológicamente:
rechazo humoral (vasculitis).
rechazo celular (infiltrado intersticial de células mononucleares).

- Rechazo crónico mediado por Ab

Elevación clínica de creatinina en suero (4/6 meses)
Cambios vasculares: fibrosis de la intima.
Isquemia paulatina (atrofia tubular/desaparición de glomérulos/fibrosis
intersticial/infiltrado mononuclear).
B) Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas

Uso:
-Para neoplasia malignas hematopoyéticas.
-Sd. con fracaso medular (anemia aplásica).
-Defectos hereditario: Anemia falciforme/anemia aplásica/inmunodeficiencias.

-Se obtiene de medula ósea o de sangre de cordón umbilical de R.N.

-La enf. de injerto contra anfitrión (EICA)>>se da cuando se trasplantan cels.
Inmunocompetentes o sus precursores a receptores con deficiencias
inmunitarias>>las cels. transferidas reconocen aloinjertos en el anfitrión y
atacan a sus tejidos.

>>La EICA aguda>>a los días o semanas del trasplante de medula ósea alógena
se puede afectar cualquier órgano pero las manifestaciones son la afectación del
sist. Inmunitario/piel (exantema)/hígado (ictericia)/intestino(diarrea sanguinolenta).

>>La EICA crónica>>puede seguir el Sd. Agudo o suceder lentamente.

Hay lesión cutánea extensa con destrucción de anexos cutáneos y fibrosis dérmica.
Enf. Hepática crónica (ictericia colestasica)T. digestivo: estenosis esofágica.
Síndromes por Inmunodeficiencia
 Síndromes por Inmunodeficiencia

Primario : congénito/ genético.

Secundario : adquiridos (CA, infecciones, malnutrición, radiación).

-Se expresan clínicamente por de infecciones nuevas o reactivadas.

- Primarias: -Afectan a la inmunidad innata (linfocitos, B y T, NK, complemento).
-Se detectan en la lactancia (6 meses -2 años de vida)

Defectos en la inmunidad Innata

* Defectos de la función del leucocito

-Defectos hereditarios de la Adhesión del leucocito
Tipo 1 defecto en biosíntesis de la cadena Beta2 compartida por las integrinas
LFA-1 y Mac-1
Tipo 2 falta de sialil-Lewis X: ligando que contiene fucosa para selectinas E y P
Clínica: infecciones por bacterianas a repetición por alteración del granulocito.
-Defectos Hereditarios en la función del Fagolisosoma: Sd. de Chediak- Higashi
autosómico recesivo>>fusión defectuosa de fagosomas y lisosomas:
tendencia a infecciones y falla en la función de los fagocitos.

-Defectos Hereditarios en la Actividad Microbicida: enfermedad granulomatosa

crónica>>defectos en la actividad bactericida>>infecciones fctes.

-Defectos de las señales producidas por el TLR: encefalitis a repetición por herpes
simple.

*Deficiencias que afectan al sistema del complemento

-Deficiencia de C2/C4: aumenta riesgo de infecciones bacterianas/virales.
-Deficiencia de los componentes de la vía alternativa: infecciones piógenas fctes.
-Componente C3: infecciones piógenas fctes.
-Componentes Terminales del complemento C5,6,7,8,9: ensamblaje de complejo
de ataque a la membrana implicada en la lisis de microorganismos.
-Deficiencia del inhibidor de C1(C1 INH): da angioedema hereditario.
-Deficiencias de otras proteínas reguladoras del complemento: hemoglobinuria
paroxística nocturna.
Defectos en la inmunidad Adaptativa
Se subclasifica sobre la Base de en función del componente primario afectado:
LB, LT o ambos.

Defectos de la Maduración del Linfocito

Se presentan con alteraciones de LT/LB en la inmunidad celular o humoral de intensidad variable:

Inmunodeficiencia combinada Grave (IDCG):

-Conjunto de Sd. que tienen defectos comunes en las rptas. Inmunitarias humorales
y celulares>>lactantes con Muguet/exantema de pañal extenso/retraso de crecimiento.
-Infecciones graves y recurrentes con gran gama de microorganismos.
*IDCG ligada al cromosoma X
*IDCG autosómica recesiva

Agammaglubulinemia ligada al cromosoma X (agammaglobulinemia de Bruton)

-Falta de desarrollo del los precursores del linfocito B en la medula ósea.
-Se manifiesta alrededor de los 6 meses cuando se han agotado las Ig maternas.

Sd. De Di George (Hiplosaia Tímica)

-Deficiencia de LT por falla en el desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faríngeas.
-Perdida variable de inmunidad mediada por LT/tetania/malformaciones cardiacas
y grandes vasos.
Defectos de la activación y función del linfocito

Sd. De Hiperinmunoglobulinemia M
Se produce Ab Ig M pero no pueden producir Ab IgG, IgA, IgE.
Se afecta la capacidad de los LT colaboradores para mandar señales
de activación a>>LB y Macrófagos.

Inmunodeficiencia variable Común

Grupo heterogéneo de trastornos que dan una cc común>>Hipergammaglobulinemia.
Con afectación de todos los Ab/a veces solo IgG.

Deficiencia aislada de IgA

Concentraciones muy bajas de IgA sérica y secretora.
Asociada a la familia o adquiridas: Toxoplasmosis, sarampión, inf. virales .
De carácter asintomático.
Cuando sintomática: Infecciones vías respiratorias, digestivas urogenital.

Sd. Linfoproliferativo relacionado al cromosoma X

Incapacidad de eliminar el virus de Epstein-Barr (EBV)>mononucleosis
fulminante/tumores de linfocitos B.
Inmunodeficiencia Asociadas a Enfermedades Sistémicas

Sd. De Wiskott-Aldrich
Ligada al cromosoma X
Cursa con:
-Trombocitopenia
-Eccema
-Infecciones fctes>>muerte temprana

Ataxia-Telangiectasia
Autosómico recesivo
Cursa con:
-Ataxia
-Telangiectasias
-Deficiencias neurológicas
-Tumores
-Inmunodeficiencia
Sindrome de Inmudeficiencia Adquirida (SIDA)
 Sindrome de Inmudeficiencia Adquirida (SIDA)

Causada por el retrovirus: VIH.

Hay una severa inmunodepresión.
Lleva a infecciones oportunistas/neoplasias secundarias /trastornos neurológicos.

Epidemiología
Hombres bisexuales y homosexuales (+50%)
Consumidores de drogas intravenosas (20%)
Hemofílicos (0.5%)
Receptores de sangre y sus componentes (1%)
Contactos heterosexuales (20%)
Infección del VIH del RN (2%)
No determinados (5%)

*Se da bajo condiciones que facilitan el intercambio de sangre o fluidos contaminados.

*Las tres vías mas comunes: contacto sexual/inoculación parenteral/paso madre-feto.
Etiología
-Es un retrovirus humano no transformante que pertenece a la familia de los lentivirus
-Se han aislado dos formas con una composición génica diferente pero relacionada
VIH-1: EEUU, Europa, África Central
VIH-2: África Occidental, India

Estructura
VIH-1: esférico, núcleo electrodenso , forma de cono y cubierta lipídica.
El núcleo: -Tiene proteína principal de la capside p24.
-Proteína de la nucleocapside p7/p9;3.
-Dos copias del ARN del genoma vírico.
-Tres enzimas víricas (proteasa/transcriptasa inversa/ integrasa).
El genoma ARN contiene los genes: gag, pol y env, típicos de los retrovirus.

Patogenia
-Los dos principales diana son el sistema Inmune y el sistema Nervioso.
-El SIDA es la inmunocompetencia profunda (perdida de LT CD4+) y deterioro de
función de LT colaboradores supervivientes.
-Entra al cuerpo por tejidos y mucosas y afecta primero a LT/dendríticas/macrófagos.
Ciclo

>Infección de las células

Lo hace usando la mol. CD4+ como receptor y varios receptores para quimiocinas
como correceptores.

>Integración del provirus al genoma celular del anfitrión

El primer paso es la unión de la glucoproteina de cubierta gp120 a la mol. CD4+>>esto
lleva aun cambio conformacional>>y se forma un nuevo lugar de reconocimiento en
gp120 para los receptores CCR5o CXCR4.

>Activación de la replicación del virus

Al estar interiorizado el genoma ARN del virus sufre una transcripción inversa, que
lleva a una síntesis de ADN bicatenario complementario (ADNc; ADN provirico).

>Producción y liberación de virus infeccioso

-La finalización del ciclo vital del virus en células infectadas de forma latente se
produce solo después de la activación celular.
-En la mayoría de los LT CD4+la activación de virus genera la lisis celular.
Mecanismo de Perdida de linfocitos T en la infección por el VIH

>La perdida de linfocitos T CD4+ se debe a la infección de las células y al

efecto citopático directo del virus en replicación.
>En los infectados se producen +/- 100 000 mill. de partículas víricas nuevas
al día y mueren 1000-2000 mill. de LT CD4+ al día.
>A medida que la infección progresa>>la renovación de LT CD4+ no puede
mantenerse al ritmo en que mueren.

>Mecanismos por los que también se pierden LT:

-Activación crónica de células no infectadas.
-La infección no citopática por el VIH activa la vía del inflasoma y conduce al
piroptosis (forma de muerte celular).
-Infecta las cels. de órganos linfoides (bazo/g. linfáticos/amígdalas).
-Perdida de precursores inmaduros de LT CD4+
-Fusión de cels. Infectadas y no infectadas: forman cels. gigantes.
-Defectos cualitativos en los LT (incluso en personas asintomáticas infectadas).

>La infección crónica de baja intensidad o latente de los LT> cc. Importante.

>La infección latente puede estar en cels. Por meses o años.

Infección de células diferentes al Linfocito T

Macrófagos
-La mayoría infectados están en tejidos.
-En pulmones y encéfalo (10-15%) de macrófagos están infectados.
-Aunque permiten la replicación vírica son resistentes a los efectos citopáticos del VIH.
-Pueden actuar como puerta de infección.

Células Dendríticas
-Tanto dendríticas mucosas y foliculares>> se cree que las cels. dendríticas foliculares
infectadas pueden trasportar al virus a los ganglios linfáticos regionales.
-Las cels. dendríticas foliculares de los ctros. germinales en los ganglios son posibles
reservorios del VIH.

Linfocito B
-Hay una activación policlonal de LB>>genera hiperplasia de LB en centro germinal/
plasmocitosis en m. ósea /hipergamaglobulinemia / formación de inmunocomplejos.
Compromiso del sistema Nervioso Central

>Se estima que el VIH ingresa al encéfalo por los monocitos infectados.
>Macrófagos y microglía son las cels. afectadas por el VIH.

>El mecanismo de lesión es desconocido.

>Las neuronas no se afectan>>y los cambios neuropatológicos son menores
a lo que podría esperarse de la gravedad de los síntomas neurológicos.

>Por ello los autores creen que la deficiencia neurológica se debe

indirectamente a los productos víricos y a factores solubles producidos
por la microglía infectada.

>Factores solubles: IL-2, TNF, IL-6

>Se ha implicado al NO >>inducido en las cels. neuronales por la GP41
y a la lesión directa de las neuronas producida por la gp120 soluble
del VIH.
Evolución Natural de la Infección por VIH
El virus entra por los epitelios de la mucosa.

1) Infección Primaria, diseminación del virus y Sd. Retrovírico Agudo

> En la infección aguda se afectan los LT CD4+ memoria en los tejidos linfoides
mucosos y la muerte de muchas cels. Infectadas.
>A la infección mucosa le sigue la diseminación del virus y el desarrollo de
respuestas inmunitarias del anfitrión.

>Las cels. Dendríticas capturan el virus y migran a los ganglios linfáticos.

>En los tejidos linfoides>>pueden pasar el VIH a los LTCD4+ por contacto celular
directo.

>A los días de exposición se puede detectar replicación vírica en los ganglios linfáticos.
>Se produce la viremia>>se infectan los LT colaboradores/macrófagos/cels. dendríticas.

>Al propagarse la infección se da respuesta humoral y celular antivírica.

>Se produce la seroconversión.(3-7 sem. de la exposición).
>Se desarrollan LT CD8+ citotóxicos específicos frente al virus>>bajan los títulos
víricos>>responsable de la contención inicial de la enfermedad.
Sd. Retrovírico Agudo

-Es la representación clínica de la de la propagación inicial del virus y de la rspta. del

anfitrión (40-90% de los infectados).
-Se da en 3 a 6 sem. luego de la infección >>y se resuelve en 3-4 sem. espontaneo.

Incluye: dolor faríngeo, mialgias, fiebre, perdida de peso, astenia (Sd. Gripal)
También: Exantema, adenopatía cervical, diarrea y vómitos.

*La concentración de ARN de VIH-1 en la sangre>>es un marcador de la progresión

de la enfermedad.

Pto. de ajuste vírico: es el nivel de viremia estable que puede durar años.
Es predictivo de la velocidad de perdida de LTCD4+
Valores de LT CD4+:
-Mayor o igual a 500 cels./ul
-De 200-499 cels./ul
-menos de 200 cels./ul

*El tto. Antirretroviral se da por el recuento de LTCD4+ y no la carga vírica.

2) Infección Crónica: Fase de latencia Clínica

>En la fase crónica hay continua replicación del VIH en bazo y ganglios.
>Es la llamada fase de latencia clínica.
>Se continua la destrucción de LT CD4+ en los tej. linfoides.
>En un periodo de años>> el ciclo continuo de infección vírica, muerte de LT y nueva
infección>>lleva a Rdxn. estable de LT CD4+ en tej. linfoides y la circulación.
>En esta fase: el paciente esta asintomático y tiene infecciones oportunistas leves
candidiasis oral/vaginal/ herpes zoster/TBC.

3) SIDA
>Se caracteriza por -Abolición de las defensas del anfitrión.
-Incremento del virus marcado en el plasma
-Enfermedad clínica
>Clínica: fiebre prolongada, astenia, perdida de peso y diarrea
Luego:>> Enfermedades indicadoras de SIDA:
-Infecciones oportunistas
-Neoplasia secundarias
-Enfermedad neurológica clínica

>Sin tratamiento el paciente infectado progresa a SIDA en 7-10 años.

Características clínicas

Infecciones oportunistas (causan la mayoría de muertes)

-Neumonía (15-20%).
-Candidiasis : es la infección micótica mas frecuente e indica la transición al SIDA.
-Infecciones mas frecuentes: cavidad Oral/vagina /esófago.
-Citomegalovirus : afecta ojo (coriorretinitis) y tubo digestivo (esofagitis/colitis).
-Micobacterias Tuberculosis y M. atípicas (M. avium).
-Criptococosis: (10%)>>meningitis por criptococo.
-Toxoplasma Gondii: SNC( 50% de todas las lesiones de tipo masa del SNC).
-Virus JC (papovavirus) Ataca SNC.>>leucoencefalopatía multifocal progresiva.
-Herpes Simple: ulceras mucocutaneas>>boca, esófago, genitales externos.
-Diarreas: por Cryptosporiduim, Isospora belli, microsporidios.
Salmonella, Shigella, M. avium intracelulare.

Tumores (25-40% de pac. Infectados por VIH sin tto.)

-Sarcoma de Kaposi(30% de pac. antes del TARGA)
-Linfoma de LB (5%)
-Ca de cervix
-Ca anal en hombres
TARGA:
Tratamiento Antiretroviral de Gran Actividad (25 fármacos)

Contra: transcriptasa reversa, proteasa e integrasa del virus.

Mortalidad de SIDA disminuyo: de 16 a 18 x 100 00 (1995-1996)
a < de 4 x 1000 000

Se da Sd. Inflamatorio por restitución inmunitaria

Cuando se produce deterioro del paciente con enfermedad avanzada >> es un
deterioro paradójico.

Complicación: por uso prolongado de TARGA

-Lipoatrofia (perdida de grasa facial)

-Lipoacumulación (acumulo central de grasa)
-Elevación de lípidos
-Resistencia a la insulina
-Neuropatía periférica
-Enf. cardiovascular, renal, hepática acelerada
GRACIAS