U.D.

4 EL SISTEMA LEUCOCITARIO

1. LEUCOPOYESIS.

Se llama leucopoyesis al proceso de producción y maduración de leucocitos. Las células

madre y las células progenitoras se localizan en la médula ósea y son morfológicamente
indistinguibles, aunque sí se pueden diferenciar mediante citometría de flujo. El
compromiso con la línea linfoide ocurre al inicio de la hematopoyesis, en el compartimento
de células madre:

- Los linfocitos derivan de una célula madre linfoide específica.

- Los demás leucocitos derivan de una célula madre mieloide, común también a
eritrocitos y plaquetas.

Este hecho determina que en la evolución de la serie blanca se distingan dos líneas o
procesos: la linfopoyesis y la mielopoyesis.

1.1. MIELOPOYESIS.

Proceso evolutivo de producción de las células sanguíneas, excepto los linfocitos. En este
caso, el compromiso con las diferentes líneas celulares tiene lugar en el compartimento de
las células progenitoras.

1.1.1. Granulopoyesis. UFC-G

La granulopoyesis es el proceso que permite que un conjunto de células de la línea

granulopoyética se vayan diferenciando, desde la célula progenitora granulopoyética (UFC-
G) hasta la formación de granulocitos (PMN). Estas células representan, aproximadamente,
el 60% del total de las células medulares, mientras que las células eritropoyéticas suponen
el 30% (proporción 2:1). Forma neutrófilos, eosinófilos y basófilos

La célula UFC-G experimenta los siguientes cambios madurativos en el proceso de

formación de los granulocitos:

1. Disminución del tamaño celular según aumenta la maduración.

2. Reducción de la relación núcleo/citoplasma (disminuye el núcleo y aumenta el

citoplasma).

3. Condensación de la cromatina, pasando de una cromatina laxa a una más densa.

Desaparecen los nucléolos.

4. Pérdida de la basofilia del citoplasma. El citoplasma va perdiendo la coloración

azul. Aumento de la acidófila

5. Incremento de la granulación. Primero aparece una granulación fina e

inespecífica en el promielocito (granulación primaria) y, posteriormente, a partir
del mielocito, aparece la granulación específica de cada tipo de granulocito
(granulación secundaria).
1
La granulación primaria es en aquella en la cual no se puede saber que tipo de célula se va a
formar.
La granulación segundaria se diferencia en tres tipos diferentes para cada uno de los tipos que
posteriormente se va a formar
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6. Segmentación nuclear. La cromatina va adquiriendo forma de “C”, “S” o “L” en las

células en cayado o en banda, hasta aparecer casi fragmentada en las células
terminales.

Las células que van apareciendo en la secuencia madurativa son:

- Mieloblasto. Este tipo ocupa el 1% de las células en médula ósea. Es una célula
agranular. Tiene un tamaño entre 15 μm y 20 μm con forma redondeada u oval, de
contorno liso. El núcleo, de gran tamaño, es redondo, con cromatina laxa y dos o tres
nucléolos bien visibles. El citoplasma es basófilo. Todavía tiene capacidad de autoduplicación
las características mas diferenciales es que es agranular el tamaño del núcleo que es liso
- Promielocito. Representa el 5% de las células de la médula ósea. Tiene un tamaño (16
- 25 μm) ligeramente superior al mieloblasto. Es la célula de mayor tamaño de la
granulopoyesis normal. Su forma es redonda u oval. El núcleo es redondeado y algo
excéntrico. Puede tener algún nucléolo. El citoplasma es basófilo y comienza a aparecer
granulación primaria (azurófila), dejando una zona más clara agranular alrededor del
núcleo. Todavía tiene capacidad de autoduplicación Las características mas diferenciales son el tamaño, el núcleo excéntrico y granulación inespecífica

El núcleo es agranular pero en los lugares donde no hay núcleo es granular

- Mielocito. Representa entre el 10% y el 20% de las células de la médula ósea. Es una La granulación del
mielocito neutrófilo
célula redondeada, de 12 - 18 μm, con un núcleo también redondeado, excéntrico y con es ligera es decir no
es tan llamativa
cromatina condensada en cúmulos, sin nucléolos visibles. El citoplasma ha perdido toda como en el mielocito
eosinófilo.
la basofilia y comienza a aparecer granulación secundaria, específica para cada célula Los gránulos son
terminal (mielocito neutrófilo, mielocito basófilo y mielocito eosinófilo). Es la última muy grandes y
muy azules en el
célula con capacidad mitótica de la línea granulopoyética. Es la ultima célula con capacidad de división mielocito basófilo

- Metamielocito. Suponen entre el 15 y el 20% de las células de médula ósea. Tiene un

tamaño entre 10 μm y 15 μm con las mismas características que el mielocito, salvo que Es decir la
hendidura esta
el núcleo adopta un aspecto reniforme (riñón) al iniciar su indentación, con la parte hacia dentro
convexa en la periferia. Esta célula ha perdido la capacidad mitótica (metamielocito
neutrófilo, metamielocito basófilo y metamielocito eosinófilo). Es la primera célula que,
en condiciones normales, puede aparecer en sangre periférica (< 1%). Pero aun así son células precursoras

- Banda o cayado. Son aproximadamente el 30% de las células de médula ósea. Tienen
un tamaño algo inferior al metamielocito, pero con las mismas características
morfológicas. El núcleo, más delgado que en el metamielocito, adquiere forma de “C”,
“S” o “L”, pero sin llegar a estrangularse. El tipo de granulación secundaria caracteriza
a cada célula en cayado.

- Segmentado. Se origina a partir de los cayados por segmentación nuclear. Son los
elementos más maduros de la granulopoyesis. Según el tipo de granulación específica
se identifican:
Permanecen en la sangre de 7-8 horas circulando libremente adheridos a la superficie de los vasos
Después pasan a los tejidos donde ejercen sus funciones durante 4-5 días

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§ Neutrófilo. Tamaño de 12 - 15 μm, con núcleo de color violeta oscuro,

segmentado entre 2 y 5 lóbulos, unidos por puentes finos de cromatina. El
citoplasma, contiene numerosos gránulos que se tiñen de color marrón con los
colorantes habituales. Son entre un 40% y un 75% de los leucocitos de sangre
periférica.

§ Basófilo. Tamaño de 12 – 14 μm. Presentan gránulos basófilos que se disponen

encima del núcleo. Poseen frecuentes vacuolas por vaciado de gránulos. Son
menos del 1% de los leucocitos en sangre periférica.

§ Eosinófilo. Tamaño de 12 – 17 μm. Se caracteriza por un núcleo de dos lóbulos

unidos por un segmento muy fino que le da un aspecto de “anteojos” y por
presentar en su citoplasma gránulos grandes de color naranja o marrón
anaranjado (acidófilos), que nunca se colocan encima del núcleo. Son entre el 2-
4% de los leucocitos en sangre periférica.

Los PMN en sangre periférica permanecen de 7 a 8 horas y se encuentran circulando libres o

adheridos a la superficie de los vasos; desde allí pasan a tejidos donde ejercen sus funciones
durante 4-5 días. Estas dos poblaciones (libres y adheridas) están constantemente
intercambiándose.

1.1.2. Monopoyesis. UFC-M

Los monocitos comparten célula progenitora con los granulocitos (UFC-GM). Los tipos de
células que se pueden diferenciar según su grado de madurez son:

- Monoblasto. Tamaño ligeramente superior al del mieloblasto (15 – 25 μm), pero es

Por fotos no muy difícil de diferenciar con microscopía óptica sin tinciones específicas. El
citoplasma es muy basófilo, de color azul plomizo con las tinciones habituales.
Núcleo redondeado
- Promonocito. Tiene un tamaño entre 15 μm y 20 μm, con una elevada relación
núcleo/citoplasma. El núcleo puede tener uno o dos nucléolos y suele presentar una o 2 hendiduras
Es agranular
hendidura. Para diferenciarlo del promielocito, son necesarias tinciones
citoquímicas. Monocito. Tiene un tamaño entre 15 μm y 20 μm, con forma irregular y
citoplasma basófilo y amplio. El núcleo tiene forma de riñón, sin nucléolos.

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Suele presentar vacuolas y una granulación fina azurófila, con abundantes enzimas
hidrolíticas que se liberan en las vacuolas para la fagocitosis. Permanece en sangre
entre 8 y 12 horas y de aquí, pasa a tejidos y cavidades del organismo.

Sistema nervioso: Microglía - Macrófagos. Cuando los monocitos abandonan la sangre periférica y migran a los
Hígado: Células de Kupffer
Pulmones: Macrófagos alveolarestejidos o a la médula ósea se transforman, tanto morfológicamente como
Serosas: Macrófago pleural, funcionalmente en macrófagos. Reciben distintos nombres según el órgano en que se
peritoneales
Huesos: Osteoclastos asienten.
Tejido conectivo: Histiocitos
Los macrófagos son el último estadio evolutivo de las células del sistema
mononuclear fagocítico (SMF). No son células sanguíneas. Su fase hística dura al
menos varios meses y durante ella los macrófagos pueden dividirse.
Polarización o división asimétrica consiste en que el macrófago cuando se divideen dos, los dos son totalmente diferente uno de otro
Se polariza según El sistema mononuclear fagocítico (SMF) está formado por el conjunto de los
las señales ambientales
a las que este expuesto precursores monocíticos medulares, los monocitos sanguíneos y los macrófagos.
Macrófago M1: son aquellos encargados de la respuesta proinflamatoria
Macrófago M2: son aquellos que se encarga de la respuesta antiinflamatoria y las funciones de reparación de los tejidos

2. LA LINFOPOYESIS.

La linfopoyesis es el proceso por el cual el linfoblasto (célula precursora) va transformándose

hasta llegar a formar tres series: serie linfoide B, serie linfoide T y serie linfoide NK, que son
las células encargadas de la inmunidad y, por tanto, desempeñan un papel esencial en los
mecanismos de protección del organismo ante la entrada de agentes extraños.

2.1. Órganos linfoides. Conducto linfático

derecho:
Circulación de la linfa:
Recoge la linfa del
Conducto torácico:
Recoge la mayoría Las células germinales linfoides tienen que viajar desde la médula ósea hasta los órganos
bazo derecho y la
mitad derecha de la
de la linfa del cuerpo linfoides donde se diferencian y maduran funcionalmente. Los órganos linfoides se clasifican
cabeza y el cuello y
al ser un conducto
desemboca en la
linfático mas grande en órganos linfoides primarios y secundarios.
vena subclavia
del cuerpo y desemboca
derecha
en la vena subclavia izquierda donde la linfa se mezcla con la sangre
2.1.1. Órganos linfoides primarios. Una vez que la linfa
ha vuelto a la
circulación general
Son aquellos órganos en los que la célula comprometida linfoide (UFC-L) formada en la participa en la
circulación
médula ósea, se diferencia y madura hacia linfocitos T, B o NK. Los órganos linfoides sanguínea y
contribuye al
primarios son: equilibrio hídrico y a
las funciones
§ Médula ósea, donde consiguen los antígenos de superficie (CD) para evolucionar de inmunológicas del
organismo
linfocitos inmaduros a linfocitos B, encargados de la inmunidad humoral o a linfocitos
NK (natural killer).

§ Timo, donde se diferencian los linfocitos inmaduros a linfocitos T, adquiriendo los

marcadores de superficie (CD) y las características de estas células. Los linfocitos T
son los encargados de la inmunidad celular.

§ Hígado en la etapa fetal.

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2.1.2. Órganos linfoides secundarios.

Son aquellos en los que se disponen de forma preferencial los linfocitos ya maduros, hasta
alcanzar la madurez funcional para destruir al antígeno. Los órganos linfoides secundarios
son los ganglios linfáticos, el bazo, las amígdalas y el tejido linfoide del tubo digestivo
(placas de Peyer). Sin embargo, pueden encontrarse linfocitos en prácticamente todos los
órganos y tejidos.

En la médula ósea del adulto no sólo tiene lugar la linfopoyesis y la diferenciación de los
linfocitos B y NK, sino que también contiene linfocitos B maduros, células plasmáticas y
linfocitos T, comportándose, al mismo tiempo, como órgano linfoide primario y
secundario.

Una vez diferenciados los linfocitos en linfocitos B, T o NK llegan a la circulación sanguínea,

acantonándose en el tejido linfoide que existe repartido por todos los órganos del cuerpo
(órganos linfoides secundarios). Pasado un tiempo, lo abandonan a través de los vasos
linfáticos y vuelven a la circulación general.

2.2. Línea linfoide.

Desde la célula UFC-L la maduración en la línea linfoide es la siguiente:

Solo saber que es la linea precursora.
- Linfoblasto. Primera célula reconocible de esta línea.

- Prolinfocito. De tamaño mayor que el linfocito, con núcleo de contorno regular,

cromatina condensada y nucléolo visible con ribete perinucleolar, que madura dando
lugar a los linfocitos de sangre periférica.

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- Linfocitos maduros. Tienen un tamaño entre 10 – 16 μm, con núcleo redondeado con
cromatina densa y escaso citoplasma basófilo. Los linfocitos pueden ser:

§ Linfocitos B, que ante la presencia de un antígeno, dan lugar a las células

plasmáticas, productoras de inmunoglobulinas (anticuerpos).

§ Linfocitos T, generalmente más pequeños que los linfocitos B.

§ Linfocitos NK o natural killer, que tienen un tamaño mayor que los linfocitos
B y T. Su citoplasma es más abundante y con escasa granulación azurófila. Son
capaces de destruir otras células. Expresan CD 56 o CD 57.

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3. CARACTERÍSTICAS Y CLASIFICACIÓN DE LOS LEUCOCITOS

Los leucocitos son células móviles con núcleo, mitocondrias y otros orgánulos celulares. Su
tamaño es variable y tienen capacidad para desplazarse al lugar de la infección.

La principal función de los leucocitos es establecer un mecanismo de defensa frente a la

entrada de agentes extraños en el organismo.

La producción de los leucocitos es similar a la de los hematíes, pero la vida media en sangre
periférica de la mayoría de los leucocitos es mucho más corta que la de los hematíes; por
tanto, el recuento leucocitario es bastante más bajo que el eritrocitario. Se considera
normal una cifra de 5000/mm3 a 11000/mm3 de sangre para los leucocitos frente a
valores en el rango de 4 millones/mm3 a 6 millones/mm3 para los hematíes.

La clasificación de los leucocitos atiende a distintas consideraciones:

1. Según su origen los leucocitos se clasifican en:

§ Leucocitos mieloides. Proceden de la célula progenitora UFC-GM. En este

grupo están todos los leucocitos, excepto los linfocitos.

§ Leucocitos linfoides. Proceden de la célula comprometida UFC-L. Son los

linfocitos.

2. Según la presencia o ausencia en su citoplasma de granulaciones visibles con el

microscopio óptico, los leucocitos son:

§ Granulocitos. Poseen gránulos específicos (granulación secundaria) en su

interior. Son los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos.

§ Agranulocitos. No poseen gránulos específicos en su interior. En este grupo se

encuentran los monocitos y los linfocitos.

3. Según la forma de su núcleo pueden ser:

§ Polimorfonucleares (PMN). El núcleo está formando lóbulos. Son los

granulocitos.

§ Mononucleares. Tienen un solo núcleo. Son los monocitos y los linfocitos.

4. Según su función. Algunos leucocitos se encargan de la respuesta inespecífica

(neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y algunos linfocitos) y los linfocitos B
se encargan de la respuesta específica. Según su mecanismo de acción, los leucocitos
pueden clasificarse en:

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§ Fagocitos. Su principal función es fagocitar elementos extraños para el

organismo (respuesta inespecífica). Son los neutrófilos, los eosinófilos y los
monocitos.

§ Inmunocitos. Se encargan de responder ante la entrada de un organismo

extraño en particular (respuesta específica). Son los linfocitos.

§ Basófilos. Su función es liberar el contenido de sus gránulos para atraer a otros

leucocitos (respuesta inespecífica).

4. PARÁMETROS BÁSICOS LEUCOCITARIOS.

Al igual que en las técnicas de recuento de hematíes, son los contadores automáticos los que,
en la actualidad, informan del número de leucocitos por unidad de volumen. El
anticoagulante que se utiliza para el recuento de leucocitos es el EDTA, el mismo que para el
recuento de hematíes (tubo con tapón lila).

Las características propias de los leucocitos, como su tamaño y su núcleo, son dos de las
propiedades que utilizan los autoanalizadores para diferenciarlos de los hematíes y
plaquetas.

Al igual que el resto de las células sanguíneas, el número de leucocitos se expresa por unidad
de volumen, siendo las unidades más utilizadas el mm3, el μ y el L.

A diferencia de los hematíes, la concentración de leucocitos es igual en hombres que en

mujeres, siendo los valores de referencia los que aparecen en la siguiente tabla:

4.1. Fórmula leucocitaria.

La fórmula leucocitaria o recuento diferencial leucocitario (RDL) consiste en la determinación

en una muestra sanguínea, del porcentaje de cada uno de los tipos de leucocitos con respecto
al total de ellos.

A partir de la fórmula leucocitaria, es decir, del porcentaje de cada leucocito, y conociendo el

número total de leucocitos en un volumen determinado de sangre, podemos calcular la
cantidad de cada tipo de leucocitos en ese volumen sanguíneo (valor absoluto).

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En la actualidad se dispone de métodos automáticos para la obtención de la fórmula

leucocitaria, que son más rápidos y precisos que los manuales, aunque estos se siguen
utilizando en gran número de laboratorios.

La fórmula leucocitaria se basa en la diferenciación morfológica al microscopio óptico de los

distintos tipos de leucocitos, previa extensión y tinción de la muestra problema. En sangre
periférica aparecen habitualmente las formas más maduras de los leucocitos.

En condiciones normales, los valores obtenidos de la fórmula leucocitaria en adultos son:

El porcentaje de neutrófilos en el recién nacido es muy variable, pudiendo alcanzar hasta el

80% de los leucocitos en sangre periférica. Posteriormente, entre el año y los cinco años de
edad, se produce un aumento de los linfocitos, entre un 50-60% frente a un 30-40% de
neutrófilos (linfocitosis de la infancia). A partir de los ocho años, el porcentaje de neutrófilos
va aumentando y el de linfocitos disminuyendo hasta alcanzar los valores normales en el
adulto.

Se conoce como fórmula invertida cuando el porcentaje de linfocitos es superior al de

neutrófilos. Esta modificación se considera una alteración, excepto en niños hasta 8 años.

5. ALTERACIONES CUANTITATIVAS.
Las alteraciones cuantitativas son variaciones en la concentración de los leucocitos totales
o de alguno de sus tipos. La modificación de estos valores puede ser por causas fisiológicas
o patológicas. Estas alteraciones son más frecuentes que las alteraciones cualitativas. Nosotros
vamos a estudiar las alteraciones patológicas.

5.1. Alteraciones patológicas.

Son alteraciones de los valores de referencia que se relacionan con una patología. Estas
variaciones pueden ser del conjunto de leucocitos o solo de alguno de los tipos.

5.1.1. Leucopenia y leucocitosis.

Las leucopenias y las leucocitosis se deben esencialmente a la disminución o al aumento de
alguno de los tipos de leucocitos existentes, variación que se verá reflejada en el total de la
concentración de leucocitos.

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- Leucopenia o leucocitopenia: Menos de 4.000 leucocitos/mm3.

- Leucocitosis: 11.000-25.000 leucocitos/mm3. Si superan los 25.000/mm3 se

denomina reacción leucemoide.

5.1.2. Agranulocitosis y pancitopenia.

Se produce una disminución o desaparición de los granulocitos, mientras que otras series
no están alteradas. Suelen producirse en infecciones con estados febriles.
Para su diagnóstico hay que estudiar la médula ósea. Si además de la agranulocitosis hay
anemia y trombopenia, se dice que hay una pancitopenia, como ocurre en las anemias
aplásicas.

5.1.3. Neutropenia y neutrofilia.

Las situaciones en las que suelen aparecer estas alteraciones son:

- Neutropenia. Disminución en la concentración de neutrófilos. Suele darse en algunas

anemias y algunos tipos de infecciones víricas. Un valor < 0,5 x 109/L se considera grave.

- Neutrofilia. Aumento en la concentración de neutrófilos. Suele darse en procesos

fisiológicos (embarazo, ovulación, etc.), como consecuencia del ejercicio físico intenso o
en trastornos emocionales como la ira. También surge en situaciones patológicas como
en las infecciones bacterianas y parasitarias.

5.1.4. Eosinopenia y eosinofilia.

Es frecuente encontrar estas alteraciones en las siguientes circunstancias:

- Eosinopenia. Es la disminución en la concentración de eosinófilos. Suele darse en

situaciones de estrés o infecciones.

- Eosinofilia. Es el aumento en la concentración de eosinófilos. Aparece en reacciones

alérgicas en las que interviene la IgE, en infecciones parasitarias por helmintos, en la fase
de recuperación procesos inflamatorios...

5.1.5. Basopenia y basofilia.

Debido al escaso número de basófilos en sangre periférica, la basofilia es más fácil de observar
que la basopenia y aparecen en las siguientes situaciones:

- Basopenia. Consiste en la disminución de la concentración de basófilos. Aparecen en

algunas infecciones (brucelosis) y en tratamientos prolongados con heparina.

- Basofilia. Es el aumento de la concentración de basófilos. Se presenta en algunas

infecciones víricas , en reacciones alérgicas con hipersensibilidad tipo I (asma)...

5.1.6. Monocitopenia y monocitosis.

Estas alteraciones pueden aparecer en las siguientes situaciones:

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 U.D. 4 EL SISTEMA LEUCOCITARIO

- Monocitopenia. Es la disminución de la concentración de monocitos. Aparece durante

el tratamiento con esteroides, en aplasias...

- Monocitosis. Es el aumento en la concentración de monocitos. Se presenta en

infecciones granulomatosas (tuberculosis, brucelosis), parasitosis (paludismo,
leishmaniosis) y en algunas leucemias.

5.1.7. Linfopenia y linfocitosis.

Las alteraciones relacionadas con los linfocitos pueden presentarse en las siguientes
circunstancias:

- Linfopenia. Es la disminución en la concentración de linfocitos. Aparece en las

inmunodeficiencias, como en el SIDA. También en los linfomas, durante los
tratamientos inmunosupresores y en la aplasia medular.

- Linfocitosis. Consiste en el aumento de la concentración de linfocitos. Suele darse en

la primera infancia, en los procesos de recuperación de algunas infecciones
bacterianas, en infecciones víricas...

6. ALTERACIONES CUALITATIVAS.
Son alteraciones en las que las modificaciones afectan a la morfología de la célula. Son menos
frecuentes que las alteraciones cuantitativas. Pueden ser alteraciones del núcleo o del
citoplasma. Nosotros nos centraremos en las alteraciones del citoplasma.

6.1. Alteraciones del citoplasma.

Son alteraciones que aparecen en el citoplasma celular y que se observan como cambios en la
forma, en el aspecto o en la granulación.

- Linfocitos hiperbasófilos: Es un incremento de la basofilia del citoplasma de los

linfocitos. Aparecen en infecciones víricas.

- Neutrófilos con granulación tóxica: Consiste en un aumento del tamaño y de la

intensidad en la coloración de los gránulos de los neutrófilos y de los granulocitos, en
general. Esta granulación es más azurófila de lo normal y se acompaña de una intensa
tinción nuclear. Se produce en algunas infecciones bacterianas.

- Anomalía de Alder-Reilly: En esta anomalía aparece una granulación muy azurófila

(de color lila-púrpura) en todos los granulocitos que, con frecuencia, cubre el núcleo.
Este, sin embargo, se tiñe más débilmente de lo normal.

- Neutrófilos con cuerpos de Döhle: Los cuerpos de Döhle son zonas ovaladas, de color
azul pálido y de situación excéntrica, que se observan en el interior de los neutrófilos.
Contienen RNA de color azul pálido con la tinción panóptica.

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7. PRESENCIA DE CÉLULAS INMADURAS O JUVENILES.

La presencia de células inmaduras de la médula ósea en sangre periférica siempre es
patológica. No hay que confundir la presencia de precursores (células intermedias) con los
blastos (células muy inmaduras). Pueden presentarse las siguientes circunstancias:

- Aparición de precursores mieloides (promielocitos, mielocitos, metamielocitos y un

aumento de cayados), que suele ir unida a una leucocitosis con neutrofilia. Las causas
pueden ser: respuesta medular a una infección, inflamación o neoplasia o a una
leucemia mieloide crónica (LMC).

- Aparición de precursores eritroides (eritroblastos) por causas de origen

extramedular como en casos de hemólisis intensa o de respuesta al tratamiento de una
anemia o cuyo origen se encuentra en la médula ósea.

- Presencia de blastos, que son células muy inmaduras que pueden pertenecer a una o
más series hematopoyéticas, como en las leucemias agudas o por presencia de células
linfoides en diferentes estadios de maduración (linfoma leucemizados).

8. PATOLOGÍAS DEL SISTEMA LEUCOCITARIO.

8.1. Neoplasias leucocitarias.

Las leucemias son un conjunto de neoplasias malignas que se caracterizan por la
proliferación excesiva de células sanguíneas que, generalmente, corresponden a algún tipo de
leucocito.

El término de leucemia se utiliza para enfermedades que cursan con gran aumento de
leucocitos, inmaduros o no, en sangre periférica y en médula ósea. Algunos de estos
trastornos están limitados a la médula ósea y no se acompañan de leucocitosis, por lo que se
podrá denominar leucosis, que es el término más genérico y que engloba a todos estos
procesos patológicos.

Se considera linfoma cuando la infiltración de leucocitos se encuentra en los órganos linfoides

y no hay infiltración en la médula ósea ni en sangre periférica, o es muy escasa.

8.1.1. Etiología de las leucemias.

Las causas que originan las leucemias son desconocidas, pero hay algunos factores genéticos
y ambientales que están íntimamente relacionados con ellas.

- Factores genéticos:

§ Oncogenes. Codifican la síntesis de proteínas que conducen a la aparición de

células que, anormalmente, no son capaces de controlar su ciclo de vida.

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 U.D. 4 EL SISTEMA LEUCOCITARIO

§ Genes tumor-supresores (antioncogenes). Se encargan de controlar el exceso

de proliferación de las células. Un fallo en su función puede aumentar el
crecimiento celular. Los genes tumor-supresores pueden ser:

o Genes cuidadores. Se encargan de mantener la integridad del genoma.

o Genes vigilantes. Controlan la proliferación celular y la apoptosis (muerte

celular programada).

o Genes de supervivencia. Inhiben la apoptosis; el incremento de su nivel

de actividad aumenta el grado de resistencia de las células neoplásicas.

- Factores ambientales: Pueden ser factores físicos (radiaciones ionizantes), factores

químicos (exposición a productos cancerígenos) y agentes víricos.

8.1.2. Patogenia de las leucemias.

En las leucemias la transformación maligna se origina en una única célula hematopoyética y
precursora que da lugar a una progenie de células anormales (clonalidad).

A nivel de la médula ósea, la proliferación clonal conduce al acúmulo de células anormales en

determinadas fases de diferenciación y maduración (blastos leucémicos).

Las células leucémicas presentan un grado variable de inmadurez y tienen un crecimiento

autónomo y pérdida de funciones. Terminan pasando a sangre periférica, donde tienen una
vida media más larga que las células maduras normales y acaban invadiendo otros órganos
como el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, los riñones, los testículos y las meninges. En
estos focos leucémicos extramedulares las células leucémicas también pueden dividirse y,
posteriormente, retornar al torrente sanguíneo.

8.1.3. Manifestaciones clínicas.

El aumento de la celularidad de la médula ósea produce dolor óseo. La ocupación del espacio
medular por las células leucémicas conduce a la supresión de la hematopoyesis normal. Como
consecuencia, se origina anemia, trombocitopenia (aparecen hemorragias) y un descenso
generalizado de granulocitos normales que, unido a la presencia de leucocitos leucémicos no
funcionales, provoca la aparición de infecciones y fiebre.

La infiltración leucémica de órganos se manifiesta con hepatomegalia, esplenomegalia y

adenopatías.

8.1.4. Clasificación de las leucemias.

Las leucemias se clasifican según distintos criterios:

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 U.D. 4 EL SISTEMA LEUCOCITARIO

- Según la rapidez de la evolución de su cuadro clínico, las neoplasias leucocitarias se

dividen en agudas y crónicas. En las agudas proliferan células muy inmaduras e
indiferenciadas y en las crónicas proliferan células bastante maduras y diferenciadas.

- Según el tronco celular del que proceden sus células, las neoplasias leucocitarias se
dividen en mieloides y linfoides.

- Combinando los dos criterios anteriores se obtienen cuatro tipos principales de

leucemias: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoide aguda (LLA),
leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoide crónica (LLC).

- Las neoplasias leucocitarias se pueden expresar en la médula ósea y en sangre

periférica o infiltrar ganglios.

8.2. Leucemias agudas.

Las leucemias agudas son proliferaciones neoplásicas de células hematopoyéticas inmaduras
(blastos), en las que disminuyen tanto la producción de células maduras (stop madurativo)
como la apoptosis (muerte celular programada) y, en consecuencia, se acumulan las células
blásticas.

Según la revisión de la OMS de 2008, se considera leucemia aguda cuando hay un porcentaje
de blastos superior al 20% del total de células en la médula ósea. La incidencia media es de 1
a 3 casos/100.000 habitantes y año. Existen factores genéticos y ambientales que favorecen
su aparición.

El diagnóstico se realiza mediante el estudio de la médula ósea y sangre periférica.

Las leucemias agudas presentan hiato leucémico, que es la aparición de numerosos blastos
leucémicos en sangre periférica, junto a escasos granulocitos maduros, sumados a la total
ausencia de células intermedias como consecuencia de la interrupción de los procesos de
proliferación y diferenciación en una etapa muy temprana (stop madurativo).

Las leucemias agudas pueden aparecer de novo (primarias) o secundarias, derivadas de otras
hemopatías o por alquilantes (compuestos químicos que destruyen el ADN).

8.2.1. Leucemia mieloide aguda (LMA).

Se conoce también como leucemia aguda no linfoblástica (LANL). Aunque aparece a todas las
edades, la LMA es la leucemia aguda más frecuente en adultos, con mayor incidencia después
de los 50 años. No hay diferencia por sexo. El origen es en parte desconocido, aunque hay
factores que pueden estar relacionados, como por ejemplo: exposición a radiaciones,
etiologías víricas, algunos fármacos, el tabaco...

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 U.D. 4 EL SISTEMA LEUCOCITARIO

Aparece astenia, debilidad, pérdida de peso y sudoración nocturna. La concentración de

leucocitos en sangre periférica puede ser alta, normal o baja. Debido a la infiltración en la
médula ósea, cursa con anemia, infecciones y trombocitopenia graves. También puede originar
hepatoesplenomegalia y, ocasionalmente, linfadenopatías.

El pronóstico es pobre, con una supervivencia media de 12 meses, a los 3 años sólo viven un
15% de los pacientes.

8.2.2. Leucemia linfoide aguda (LLA).

Es la neoplasia maligna más frecuente en menores de 15 años. El 80% de las leucemias
infantiles son LLA. Se trata de proliferación clónica de células linfoides inmaduras del sistema
hematopoyético.

Aparece astenia, debilidad, pérdida de peso y sudoración nocturna. La concentración de

leucocitos en sangre periférica puede ser alta, normal o baja.

Suelen cursar con anemia y trombocitopenia graves. Además, aparece hiato leucémico.
Aparecen dolor óseo y adenopatías, así como hepatoesplenomegalia y linfoadenopatías. Puede
afectar a las meninges.

Los blastos de la LLA tienen las siguientes características:

- Menor tamaño que en la leucemia mieloide aguda (LMA).
- Núcleo redondeado y citoplasma escaso.

8.3. Síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPc).

Los síndromes mieloproliferativos crónicos son proliferaciones neoplásicas que tienen su
origen en la célula madre o stem cell y que afectan a las líneas hematopoyéticas mieloides
(serie granulomonocítica, serie roja y serie plaquetaria). También incluyen la mielofibrosis
primaria en la que la fibrosis en la médula ósea no deja espacio para las otras series celulares.

8.3.1. Leucemia mieloide crónica (LMC).

Es la patología más importante de los síndromes mieloproliferativos (15-20% de todas las
leucemias). Es una proliferación clonal de leucocitos mieloides que aparecen en la médula ósea
y sangre periférica.

La incidencia (1,5/100.000 habitantes/año) es mayor en personas de más de 60 años y

aparecen más casos en hombres que en mujeres. Su etiología es desconocida, aunque la
exposición a radiaciones ionizantes aumenta su incidencia.

El 85% de los pacientes presentan una alteración cromosómica característica, el cromosoma

Philadelphia, producto de una translocación adquirida entre el cromosoma 9 y el 22.

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Su desarrollo clínico se da en tres fases:

1. Fase crónica. Presencia en sangre periférica de todo tipo de precursores granulocíticos

y granulocitos maduros. La presencia de blastos en la médula ósea o en sangre
periférica es < 10%. Tradicionalmente dura entre 3 y 5 años, pero con el interferón se
ha alargado. Un tercio de los pacientes no presenta ningún síntoma. El resto de los
pacientes presenta astenia, anorexia, sudores, fiebre y fundamentalmente
esplenomegalia.

2. Fase de aceleración. Se considera que la LMC entra en fase de aceleración cuando los
blastos en la médula ósea o en sangre periférica alcanzan valores entre el 10% y el 19%.
Se caracteriza por una leucocitosis progresiva y resistente al tratamiento, acompañada
por fiebre, sudor nocturno y esplenomegalia progresiva. Esta fase dura, habitualmente,
varios meses.

3. Fase aguda (crisis blástica). La LMC en crisis blástica es más resistente al tratamiento.
Los criterios de la OMS para considerar que la LMC está en esta fase son:

- Concentración de blastos en la médula ósea o en sangre periférica:>20%.

- Infiltración blástica extramedular (ganglios, SNC, hueso u otros órganos).
- Aparición de grandes grupos de blastos en la biopsia de médula ósea.

Se caracteriza por la presencia de síndrome anémico, infecciones, hemorragias,

malestar general, dolores óseos y esplenomegalia progresiva. La supervivencia en esta
fase es de 3 a 6 meses.

La curación sólo puede conseguirse con el trasplante de precursores hematopoyéticos.

8.4. Síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPc).

Son proliferaciones clónicas de linfocitos maduros que aparecen en sangre periférica y en
médula ósea, en un porcentaje mayor del 25%. Suelen cursar con adenopatías y
hepatoesplenomegalia.

8.4.1. Leucemia linfocítica crónica (LLC).

Es un desorden maligno que no es debido a un exceso de producción de linfocitos anómalos
tipo B, sino a una acumulación excesiva de linfocitos maduros, consecuencia de un fallo en su
apoptosis celular (muerte programada). Los linfocitos maduros, en concentración elevada, no
funcionan correctamente, afectando a la respuesta inmunitaria.

Es la leucemia más frecuente en Occidente (20-40%) y afecta generalmente a personas de

edad avanzada. Es más frecuente en hombres que en mujeres.

Puede permanecer mucho tiempo asintomática y no produce crisis blásticas. El diagnóstico se

realiza con la detección de un número elevado de linfocitos en un análisis de sangre rutinario.

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Hay leucocitosis muy intensa, debido al incremento de los linfocitos (> 5000 /mm3) que
invaden sangre, médula ósea y órganos linfoides. No hay hiato leucémico. Son frecuentes las
infecciones recurrentes. Puede acompañarse de anemia leve y ocasionalmente de
trombopenia. Generalmente, cursa con esplenomegalia y linfoadenopatías.

8.5. Linfomas.
Mientras que las leucemias cursan con un importante aumento de leucocitos en sangre
periférica y/o en la médula ósea, los linfomas son un grupo heterogéneo de neoplasias
malignas de linfocitos que se acumulan en los órganos linfoides (ganglios linfáticos, hígado,
bazo, piel, tejido linfoide asociado a mucosas, etcétera). Puede aparecer infiltración de
linfocitos en médula ósea y en sangre periférica (inferior al 25%); en este caso, se les denomina
linfomas leucemizados.

Los linfomas se pueden clasificar en linfomas no Hodgkin (LNH) y linfoma de Hodgkin (LH).

Los LNH tienen una mayor afectación extraganglionar que el LH. Los LNH pueden tener una
importante presencia en sangre periférica.

El estudio de los linfomas se realiza en una biopsia de la médula ósea o de ganglios afectados.

8.5.1. Linfomas no hodgkin (LNH).

Son más frecuentes que el linfoma de Hodgkin. Su frecuencia aumenta con la edad y la
incidencia es mayor en hombres que en mujeres. Su etiología es desconocida, pero en algunos
casos presentan una clara asociación con determinados virus, por ejemplo, el VIH produce
mayor incidencia de LNH.

Los LNH son enfermedades de tipo clonal de linfocitos B, T o NK. El 85% de los LNH son de
tipo celular B. Además, sus células suelen tener anomalías cromosómicas.

Su cuadro clínico es menos característico que el de la enfermedad de Hodgkin. Las adenopatías

pueden localizarse fuera de los ganglios linfáticos (médula ósea e intestino).

Pueden presentar lo que se conoce como síntomas constitucionales B, que se manifiestan con
fiebre alta de causa desconocida, sudoración nocturna y pérdida significativa de peso en los
últimos 6 meses.

Los LNH se clasifican por sus características morfológicas, lugar de crecimiento, índice de
proliferación, inmunofenotipo, citogenética y biología molecular. También se tienen en cuenta
las características clínicas para la diferenciación de algunos subtipos.

8.5.2. Linfoma de Hodgkin.

Es una neoplasia de células tipo B y es menos frecuente que el conjunto de los LNH.
Histológicamente, su célula característica es la de Reed-Sternberg, que se forma en el centro
germinal linfoide y que presenta las siguientes características:
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- Procede de linfocitos B, pero con un gen de inmunoglobulinas disfuncional.

- Es de gran tamaño y puede presentar pseudópodos.

- El núcleo es grande y polilobulado, con membrana irregular espesa y cromatina

reticulada con varios nucléolos rodeados de una zona sin cromatina, que les da
aspecto de “ojos de búho”. El citoplasma es abundante, ligeramente basófilo sin
gránulos y puede contener vacuolas.

Afecta generalmente a personas entre 15-30 años y a partir de los 50. Es más frecuente en
hombres que en mujeres. La infección por el virus de Epstein-Barr puede favorecer la
aparición de este linfoma.

El cuadro clínico que ocasiona se caracteriza por lo siguiente:

- Aparecen los síntomas constitucionales B y prurito.

- Se manifiesta con la fiebre de Pel-Ebstein, que consiste en varios días de fiebre alta,
que se alternan con días de temperatura normal.

- Se muestran linfadenopatías duras e indoloras, que empiezan siendo asimétricas en

los ganglios cervicales y van afectando sucesivamente a otros ganglios. Debe realizarse
una biopsia del ganglio afectado.

- Aparece el signo de Hoster, un signo característico, pero poco frecuente, con la

aparición de dolor en las regiones afectadas tras la ingestión de bebidas alcohólicas.

- Pueden aparecer lesiones óseas y renales.

Se han descrito cuatro subgrupos de enfermedad de Hodgkin según la imagen histológica de

sus lesiones y se han establecido cuatro estadios que indican el grado de extensión del linfoma
(estadios de Ann Arbor). El tratamiento depende del subgrupo y del estadio en el que esté la
enfermedad.

Se realizan estudios en sangre periférica, aspirado y biopsia de médula ósea, biopsia de ganglio
linfático, análisis citogenético y biología molecular. El diagnóstico histológico se realiza en una
biopsia ganglionar. La célula de Reed-Sternberg no es patognomónica; es decir, su única
presencia no indica que exista un linfoma de Hodgkin, pero si hay linfoma de Hodgkin, tiene
que estar presente la célula de Reed-Sternberg.

En la actualidad, la curación es superior al 75%.

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8.6. Mieloma múltiple.

Es un tumor de células plasmáticas que se ubica principalmente en médula ósea (> 10% de
células de este tipo), aunque también puede infiltrar cualquier órgano interno. Conlleva la
hiperproducción monoclonal de una inmunoglobulina completa (IgF, IgA o IgD), que aparece
en orina y/o en suero (llamada proteína M) y una cadena ligera monoclonal de tipo kappa o
lambda (proteína de Bence-Jones), que se elimina por orina y no aparece en suero.

El síntoma clínico más común es el dolor óseo producido por osteoporosis difusa y lesiones
osteolíticas llamadas “sacabocados”, en la pelvis, las vértebras, las costillas y el cráneo. Esto es
debido a la expansión de las células plasmáticas malignas, apareciendo un aumento del calcio
sérico (hipercalcemia) y complicaciones, como la producción de fracturas patológicas o de
aplastamientos vertebrales con compresión medular.

La hiperproducción de inmunoglobulina monoclonal da lugar a una hiperproteinemia, que

aumenta la viscosidad sanguínea, produciendo trastornos en los vasos sanguíneos de menor
diámetro y una mayor filtración de proteínas a través de los glomérulos renales.

La inmunoglobulina monoclonal presenta propiedades térmicas especiales, como la

precipitación a baja temperatura (crioglobulina), lo que supone que el paciente tenga especial
sensibilidad al frío (síndrome de Raynaud).

Es típica de esta enfermedad la proteinuria, principalmente la de Bence-Jones (eliminación

por vía renal de cadenas ligeras de inmunoglobulina), que da lugar a una insuficiencia renal al
depositarse esta proteína en los túbulos renales.

La sintomatología del paciente está relacionada con todos estos datos y se le conoce como
CRAB (hipercalcemia, insuficiencia Renal, Anemia y lesiones óseas - Bone lesions).

La proliferación de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea y la presencia de los

síntomas CRAB son parte importante de los criterios de diagnóstico del mieloma.

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