LINFOMAS

INTRODUCCIÓN.
Los linfomas son un grupo amplio y heterogéneo de neoplasias
malignas linfocíticas con características histopatológicas y de respuesta a
tratamiento específicas, en donde las células malignas se diseminan hacia
los ganglios linfáticos, la médula ósea y, frecuentemente, a otros órganos y
tejidos.
Estas células malignas se originan a partir de subconjuntos de
linfocitos B, linfocitos T y células asesinas naturales (NK) detenidas en
diferentes etapas de maduración.
Tradicionalmente, los linfomas han sido clasificados en dos grandes
grupos, linfomas de Hodgkin (LH) y linfomas no Hodgkin (LNH), los que a su
vez, están subclasificados en función del tipo celular y de los hallazgos
histopatológicos.
No obstante, existen otras formas de clasificar a los linfomas, que
están basadas en las características clínicas, moleculares, genéticas,
morfológicas e inmunofenotípicas de las neoplasias.
Así, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un
sistema de clasificación consensuado cuya última actualización fue
realizada en el 2017, en donde se categorizan a más de 100 entidades
definidas o provisionales, basándose tanto en la agresividad, en el
pronóstico como en el estado de diferenciación y origen celular de la
neoplasia.
Los linfomas representan el quinto cáncer más común y la
quinta causa de muerte por cáncer a nivel mundial, afectan-
do de 3 a 6 personas por cada 100.000 habitantes cada año.
Del total de linfomas diagnosticados, aproximadamente un
90% son LNH mientras que el restante 10% se corresponde
a los LH.
Estas neoplasias son mayormente diagnosticadas
en los mayores de 60 años de edad, aunque el LH también
se caracteriza por ser frecuentes en adolescentes y jóvenes.
Por su parte, la incidencia de LNH incrementa con la edad,
siendo mayor en hombres y en caucásicos. Además, en el
hemisferio occidental, los linfomas derivados de los linfocitos
B representan más del 80% de los casos observados.
 LINFOMA DE HODGKIN.
La primera descripción de esta entidad fue realizada en 1832 por el médico inglés
Thomas Hodgkin. Fue a partir del descubrimiento de la estirpe linfoide B de la célula de
Reed-Sternberg (la célula neoplásica característica de esta entidad) que se le otorgó la
denominación de linfoma de Hodgkin.
El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia de estirpe linfoide B que corresponde
aproximadamente a 30% de la totalidad de los linfomas.

EPIDEMIOLOGÍA.
El LH representa aproximadamente 30% de todos los linfomas. Se estima que
corresponde al 1% del total de carcinomas.
La edad al momento del diagnóstico presenta dos picos, el primero a los 25 años y
más tarde un segundo pico a partir de los 45 años. Con respecto al género, se ha
observado discreto predominio en el sexo masculino. La variedad histopatológica más
frecuente es la variedad esclerosis nodular.
MORTALIDAD/MORBILIDAD.
La tasa de supervivencia a 5 años para todos los estadios clínicos de LH es de 91%.
Los pacientes con estadios I o II de la enfermedad tienen tasas de supervivencia
mayor de 90% mientras que en aquellos en etapas II o IV puede llegar a ser de 70%.

ETIOPATOGENIA.
LA ETIOLOGÍA DEL LH ES DESCONOCIDA.
Se piensa que es multifactorial pues datos epidemiológicos sugieren que existen
factores ambientales, genéticos e inmunológicos involucrados en su desarrollo.
• Infección por virus Epstein-Barr (VEB).
 Se ha observado que el riesgo de desarrollar Linfoma de Hodgkin es tres veces
mayor en pacientes con antecedente de mononucleosis infecciosa, por otra parte, en
pacientes con linfoma de Hodgkin los títulos de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr
se encuentran frecuentemente elevados, incluso es común la detección de ADN del VEB
en el tejido tumoral.
• Alteraciones genéticas.
Se ha detectado inestabilidad cromosómica en las células de Reed-Sternberg
definida como la presencia de anormalidades cromosómicas numéricas que no siguen un
patrón constante. La variedad clásica se ha asociado en una tercera parte de los casos a la
mutación de IKB (receptor del factor nuclear KB), resultando menos frecuentes las
mutaciones del gen ras, p53, CD95. Estas alteraciones cromosómicas podrían encontrarse
asociadas con la activación de vías celulares promotoras de la proliferación celular, e
inhibidoras de la apoptosis.
• Factor nuclear Kb (NFκB). Es una molécula que se ha identificado como un
elemento clave en el desarrollo oncogénico del linfoma de Hodgkin. Se trata de un
heterodímero transcripcional que normalmente participa en los procesos inflamatorios. Se
ha detectado su expresión aumentada en las células de Reed-Sternberg (RS)
descubriéndose que se encuentra vinculado con la expresión de genes proproliferativos y
antiapoptóticos.
Además de los factores descritos, la célula RS es capaz de secretar citocinas que
ejercen una estimulación autocrina, así como estimulación de las células que las rodean
creando un medio ideal para la supervivencia.
CLASIFICACIÓN
Recientemente estudios biológicos han demostrado que el Linfoma de Hodgkin
comprende dos entidades clínicas:
LH nodular de predominio linfocítico.
LH clásico.

Las dos entidades comparten las siguientes características:

1. Usualmente se originan en ganglios linfáticos.

 2. Se manifiestan clínicamente en adultos jóvenes.
3. Contienen un pequeño número de células grandes neoplásicas mono nucleadas
o multinucleadas inmersas en un fondo heterogéneo no neoplásico de células
inflamatorias.
4. Las células neoplásicas usualmente están rodeadas de linfocitos T.
El LH clásico y el LH nodular de predominio linfocítico difieren uno del otro en
aspectos epidemiológicos, características clínicas, genéticas, Inmunofenotipo e historia
natural.
Aun cuando en la mayoría de los casos se sabe que las células neoplásicas son de
estirpe B, tanto la composición celular del infiltrado y las características clínicas distintivas
sugieren que este linfoma debe separarse de las otras neoplasias de células B.
Las células neoplásicas que caracterizan las diferentes variedades de linfoma de
Hodgkin son las células de Reed-Sternberg. Son células grandes, multinucleadas con
nucléolos muy aparentes, también son características las llamadas células de Hodgkin que
a diferencia de las células RS son mononucleadas, ambas van a encontrarse rodeadas de
un fondo celular inflamatorio.

Una característica de la célula de Reed-Sternberg es la presencia del CD30

identificado por inmunohistoquimica en casi todos los casos, así como el CD15 el cual es
positivo en 75 a 85% de los casos.
CLÍNICA.
HISTORIA

Linfadenopatía periférica.
Adenopatía persistente no dolorosa, sin respuesta a terapia antimicrobiana.

 DISEMINACIÓN ORDENADA.
El patrón de diseminación es ordenado, progresando de un grupo de ganglios
linfáticos al siguiente.
 SÓLO RARAMENTE “SALTA”.
La enfermedad raramente salta un área ganglionar para diseminarse.

 Masa mediastinal:
—Disnea, tos o dolor torácico.
—Síndrome de vena cava superior.
 Síntomas sistémicos (síntomas B):
—Fiebre inexplicable con temperaturas arriba de 38C por 3 días consecutivos.
—Pérdida de peso inexplicable mayor al 10% en los 6 meses previos.
—Diaforesis nocturna.
 Otros síntomas: prurito, urticaria, fatiga.

EXAMEN FÍSICO.
Es importante en la evaluación de los pacientes con LH porque permite al médico
monitorear la respuesta al tratamiento. La exploración cuidadosa de las diferentes
regiones ganglionares, hepatoesplenomegalia, involucramiento del anillo linfático de
Waldeyer o amígdalas debe realizarse siempre y documentarse todos los hallazgos.

• Los pacientes pueden tener linfadenopatía firme, no dolorosa. Generalmente es

cervical en 70 a 80% de los pacientes y axilar en 25%. Otros sitios son supraclaviculares e
inguinales y con menor frecuencia epitrocleares o poplíteos.
• Una masa mediastinal puede causar obstrucción de la vena cava superior (SVCS) y/o
síntomas respiratorios.
• Pueden estar presentes esplenomegalia y/o hepatomegalia.

ESTUDIOS DE LABORATORIO.
• La biometría hemática puede mostrar lo siguiente:
—Anemia hemolítica (Coombs positiva), anemia de la enfermedad crónica y/o anemia
secundaria a infiltración de la médula ósea.
—Leucocitosis, linfopenia, eosinofilia y/o monocitosis.
— Trombocitopenia y/o parecida a púrpura trombocitopénica idiopática.

• La evaluación de reactantes de fase aguda puede incluir la

velocidad de sedimentación globular (VSG) y los niveles
de proteína C reactiva, cobre sérico y ferritina.
• Un perfil bioquímico completo ayuda a evaluar electrólitos séricos, niveles de
deshidrogenasa láctica (DHL, que puede reflejar masa tumoral abundante), fosfatasa
alcalina (indica infiltración ósea), así como pruebas de función
hepática y renal.
• El examen general de orina puede mostrar proteinuria. El
síndrome nefrótico puede asociarse.

ESTUDIOS DE IMAGEN.
• Se debe realizar radiografía de tórax en proyecciones anteroposterior y lateral para
evaluar masa mediastinal voluminosa. La masa mediastinal con un índice torácico de 33%
o mayor, tiene gran importancia pronóstica.
• Se deben realizar TAC o resonancia magnética de cuello, tórax, abdomen y pelvis
para evaluar sitios de actividad, tanto ganglionar o extraganglionar, así como infiltración
hepática o esplénica.
 • En situaciones de disponibilidad de menos recursos puede utilizarse el ultrasonido
para evaluar estructuras abdominales y pélvicas.
• En la tomografía por emisión de positrones (PET) la captación del análogo radiactivo
de 2-18 fluoro-2-desoxi-d-glucosa (FDG) se correlaciona con actividad proliferativa en
tumores con glucólisis anaeróbica.
• El rastreo con galio67 se utiliza poco ya que ha sido reemplazado por el PET.
• El rastreo óseo sólo es necesario cuando se sospecha infiltración ósea por niveles
elevados de fosfatasa alcalina, aunque se puede obtener la misma información con el PET.

ESTADIFICACIÓN

Los Linfomas de Hodgkin se estadifican en función de la cantidad de cadenas

ganglionares afectadas utilizando la clasificación de Ann Arbor/Cotswold.

ESTADIO I. Afección que involucra una sola región ganglionar, o estructura linfoide
(bazo, timo, anillo linfático de Waldeyer).
ESTADIO II. Afección de 2 o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (el
mediastino se considera un solo.
La cantidad de sitios afectados se puede indicar utilizando un sufijo. Ej. II 3.
ESTADIO III. Afección de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma.
1. Con o sin afección esplénica, hiliar, celiaca o de ganglios portales.

2. Con afección de ganglios paraaórticos, iliacos o mesentéricos.

ESTADIO IV. Afección de órganos extralinfáticos.

A cada estadio se le puede agregar la letra A o B, asignándose la letra B a aquellos

que presentan sintomatología B y A a aquellos pacientes asintomáticos.

Se agrega la letra X a aquellos pacientes con tumoraciones de más de 10 cm o

tumoraciones mediastinales que ocupan más de un tercio del diámetro torácico.
La letra E se utiliza para designar infiltración de un sitio extranodal contiguo o un
sitio distante conocido.
Para lograr la estadificación apropiada del paciente es necesario detectar todas las
cadenas ganglionares afectadas, para ello la herramienta más útil como estudio de imagen
es la PET-CT (tomografía por emisión de positrones con un radiofármaco) que permite la
visualización de todos los sitios que presentan actividad tumoral con alta sensibilidad.
 TRATAMIENTO

El linfoma de Hodgkin puede curarse en al menos 80% de los pacientes. El gran

desafío es mantener esta alta tasa de curación, con disminución de la toxicidad
irreversible y otros eventos adversos como infertilidad, menopausia prematura,
enfermedades cardiacas, y lo que es más importante, riesgo de las segundas neoplasias.

Más de 90% de los pacientes con enfermedad limitada se pueden curar, ya sea con
la quimioterapia de corta duración por sí sola o incluso quimioterapia breve seguida por
radioterapia al campo involucrado.
Para 80% de los pacientes con enfermedad avanzada pero sin factores pronósticos
adversos, la quimioterapia estándar (régimen ABVD —doxorubicina, bleomicina,
vinblastina, y dacarbazina—) proporciona el mejor equilibrio entre la eficacia y la
reducción al mínimo de toxicidad.
Para el 20% restante de pacientes, con factores pronósticos adversos o con
persistencia de enfermedad después de tratamiento de primera línea, se requieren otros
regímenes de tratamiento.
Con la constante mejora en los resultados para los pacientes con enfermedad
limitada de linfoma de Hodgkin, que se define como tumor no voluminoso (menor de 10
cm de diámetro), etapa IA, los modelos pronósticos ya no son clínicamente pertinentes,
pues en estos casos las tasas esperadas de curación son de más de 90 a 95%.
Con etapas avanzadas de la enfermedad, los factores pronósticos pueden todavía
ser de utilidad tanto en la evaluación de resultados de los ensayos clínicos como en la
identificación de pacientes con alto riesgo de recaída para posible tratamiento de
intensificación con apoyo de autotrasplante hematopoyético.
 LINFOMA NO HODGKIN.
El linfoma no Hodgkin (LNH) corresponde a un grupo heterogéneo de
enfermedades malignas de linfocitos B o linfocitos T, que implica su expansión clonal no
controlada a nivel periférico.
Son más frecuentes en adultos que en niños y tienen un incremento gradual con la
edad, sobre todo a partir de los 50 años. La edad promedio de diagnóstico es de 45 a 55
años.
En adultos la incidencia es frecuente, tiene predominio nodal, 70 a 90%
corresponden a Inmunofenotipo B, el curso clínico es variable y la tasa de curación es de
alrededor de 30%.
PATOGENIA.
Hay pocos factores de riesgo conocidos, como: alteraciones genéticas,
inmunodepresión primaria o adquirida, además de algunos agentes infecciosos y
ambientales, uso de quimio o radioterapia.
Los antecedentes familiares del padecimiento incrementan el riesgo de desarrollar
la enfermedad, principalmente cuando el enfermo es un hermano. Sin embargo, estudios
en gemelos no han documentado el papel de genes de alta penetrancia en el riesgo de
LNH.
Existen evidencias de la asociación entre el componente genético y la génesis de
LNH en los siguientes rubros: complejo mayor de histocompatibilidad, alteraciones
genómicas primarias y secundarias y polimorfismos de un solo nucleótido.
La respuesta inmune antitumoral requiere de la participación de linfocitos T CD8+ y
T CD4+, los cuales se activan por medio de la presentación antigénica a través de las
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clases I y II,
respectivamente.
Existe evidencia de que la pérdida o la disminución de expresión del CMH clase I (a
las que frecuentemente se asocian defectos del CMH clase II) se vinculan con la génesis
del linfoma, porque permiten que se desarrolle escape de la vigilancia inmunológica.
La mayoría de mecanismos genéticos primarios corresponden a translocaciones
cromosómicas específicas asociadas a tipos particulares de LNH. Dichas translocaciones
dan lugar a la activación de oncogenes implicados en la proliferación, diferenciación y
supervivencia celular, así como en la progresión del tumor.
El evento primario ocasiona una inestabilidad genómica que genera anormalidades
cromosómicas secundarias que facilitan los procesos de supervivencia y progresión
tumorales.
Dichas alteraciones secundarias incluyen ganancias y pérdidas de material
cromosómico, amplificaciones y rearreglos.
Las alteraciones secundarias se pueden clasificar en tres grupos:
1. Altamente características de entidades específicas.
2. Exhibidas en dos tipos de linfoma.
3. Comunes a diferentes tipos de linfoma y asociadas a progresión de la
enfermedad.
Patogenia molecular de los LNH.
 La activación de los oncogenes es esencial en el desarrollo de las neoplasias
linfoides. En muchos casos, los oncogenes producen que mensajes extracelulares se
transduzcan al núcleo celular, dando lugar a cambios en los patrones transcripcionales.
Existen múltiples cascadas de señalización oncogénicas que se asocian
específicamente con las diferentes variedades de LNH.
Las células humanas poseen genes homólogos a los oncogenes de los
retrovirus. Dichos genes celulares normales (protooncogenes) regulan la
proliferación, progresión del ciclo celular y la apoptosis. Los protooncogenes
tienen el potencial de que al ser activados por una variedad de mecanismos
genéticos, tales como las amplificaciones, mutaciones puntuales o
translocaciones cromosómicas, se transformen en oncogenes.
Cabe destacar que las translocaciones cromosómicas corresponden al principal
mecanismo de activación de protooncogenes. Las translocaciones documentadas en los
LNH consisten en recombinaciones recíprocas y balanceadas de material genético entre
dos sitios cromosómicos específicos. El resulta- do de las translocaciones es la
desregulación de la expresión del Protooncogen por dos mecanismos:
a) Desregulación homotópica. Ocurre cuando el Protooncogen se expresa en
células normales del mismo tejido (de donde se origina la neoplasia), pero su expresión
cambia en el tumor.
b) Desregulación heterotópica. Se presenta cuando el Protooncogen no se expresa
en condiciones fisiológicas en las células no neoplásicas y comienza a expresarse
ectópicamente como consecuencia de la traslocacion.
Las dos excepciones en LNH al modelo de desregulación son la t(2;5) del linfoma
anaplásico de células grandes T y la t(11;18) del linfoma MALT, las cuales causan genes de
fusión que codifican para proteínas quiméricas.
En algunas publicaciones que hablan sobre la desregulación del ciclo celular en los
linfomas de células B se hace mención a una división de los genes involucrados en la
patogenia:
a) Genes alterados en linfomas de baja tasa de crecimiento. Aquellos que controlan
la apoptosis (Bcl-2, NFκB, FAS, PAX5).
b) Genes alterados en linfomas de alta tasa de crecimiento. Aquellos que regulan la
proliferación (Bcl-6 en LDCG y c-Myc en linfoma de Burkitt).
c) Genes alterados en linfomas muy agresivos. Los que regulan las principales vías
de supresión de tumores (proteína del retinoblastoma, p53, p27KIP1, p16INK4a, p14ARF).
Familia BCL-2.
La proteína (Protooncogen) BCL-2 es miembro de una gran familia de proteínas
que regulan la apoptosis, principalmente a través de la vía intrínseca. Dichas proteínas
determinan la decisión de muerte o viabilidad celular por su capacidad de modular la
función mitocondrial. Mientras que algunos miembros de la familia (llamados
antiapoptóticos) preservan la integridad mitocondrial, otros (proapoptóticos) promueven
la liberación del citocromo c a partir del espacio intermembranal de la mitocondria.
 Después de su liberación el citocromo c interactúa con Apaf-1 y Caspasa 9
formando un apoptosoma, el cual a su vez activa a la Caspasa 3, que es la proteasa que
permite la escisión proteica y la fragmentación de ADN.
Los miembros antiapoptóticos incluyen a BCL-2 y BCL-XL.
Los elementos proapoptóticos se dividen en dos grupos: el que contiene a Bax y
Bak y otro que incluye a Bad, Bim, Bik y Bid.
La expresión de BCL-2 generalmente resulta de la t (14; 18) (q32; q21) que
yuxtapone el locus de BCL-2 y el locus de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas,
permitiendo que existan constitutivamente niveles elevados de BCL-2 en el interior de la
célula. La sobreexpresión de BCL-2 contribuye a la progresión de las células neoplásicas y a
la resistencia a los quimioterápicos y a la radioterapia.
CLASIFICACIÓN
La clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de los tejidos
hematopoyéticos y linfoides en su cuarta edición (Lyon, Francia, 2008), establece para las
neoplasias linfoides las categorías señaladas en el cuadro siguiente:
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La característica básica es la aparición de adenomegalias, predominantemente en
la región cervical, aun cuando cada tipo de LNH tiene elementos particulares. Existen LNH
con componentes extraganglionares como única manifestación.
DIAGNÓSTICO
Se efectúa con estudio histopatológico de una muestra de tejido obtenida de
forma incisional o escisional.
El estudio patológico incluye:
1. Descripción morfológica.
2. Estudio de inmunohistoquimica.
 Permite identificar determinantes antigénicos característicos de distintas líneas de
diferenciación celular.
No son válidos los reportes de biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF).

PROTOCOLO DE ESTADIFICACIÓN.
Una vez efectuado el diagnóstico se procederá a estadificar la neoplasia. Los
siguientes estudios no sólo tienen valor en la estadificación, también van dirigidos a
valorar el estado funcional de diferentes órganos implicados en el metabolismo de los
fármacos quimioterápicos y otros sobre los cuales hay blanco de toxicidad (ajuste de
dosis), además de que algunos son útiles como factores pronósticos.
 LINFOMAGENÉSIS:
MECANISMOS PATOGÉNICOS DEL LINFOMA.
Desde el punto de vista patogénico, los linfomas se originan
de manera similar a otras neoplasias, es decir, a partir de la acumulación de alteraciones
genéticas y epigenéticas que derivan en mutaciones que promueven la malignizacion de
las células. En el caso de los linfomas, estas mutaciones del material genético tienen lugar
en los diferentes estadios de maduración de los linfocitos B, linfocitos T y NK, siendo la
evasión de la respuesta antitumoral uno de los mecanismos que ha ganado relevancia
durante los últimos años.
En este sentido, es conocido el papel fundamental que tiene el complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) tipo 1 y 2en la presentación de antígenos a células T citotóxicas
para la vigilancia inmunitaria tumoral, por lo que es de esperarse que mutaciones en
genes relacionados a este complejo estén asociados al desarrollo de linfomas.
Así, deleciones del gen de la β2-microglobulina han sido identificados en LH y en el
linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), siendo esta mutación la responsable de la
falta de expresión del CMH tipo 1 en la superficie celular de las células neoplásicas, ya que
el gen de la β2-microglobulina codifica una subunidad necesaria para su ensamblaje.