Bases Neurobiológicas del Trastorno Límite de

la Personalidad

Miquel Gasol
MD, Psychiatrist
Unidad de Trastorno Limite de la Personalidad
CAPIO Hospital General de Catalunya, Barcelona

Barcelona, 14 y 15 de Marzo 2013

Etiología multifactorial
Factores genéticos
 Genética del TLP
Genética Epidemiológica: • Heredabilidad del TLP: Factores genéticos

Estudios familiares explicarían hasta el 69% de la transmisión

Estudios de gemelos familiar.

Estudios de adopción (no estudios) • Estudio Noruego (221 parejas de gemelos; 92
MZ y129 DZ): La concordancia era alrededor
del 35% en los MZ y 7% in DZ.

Genética Molecular: ♯ DRD2 (Receptor D2 de la Dopamina, “Insatisfacción,

Estudios de linkage adicciones, Búsqueda de sensaciones”

Estudios de asociación ♯ SERT (Transportador de Serotonina, “Neuroticismo”)

genes candidados ♯ DRD4 (7-repeat polymorphism of the Dopamine D4

GWSA (no estudios) receptor)
♯ DAT (7-repeat polymorphism and the 10/10 dopamine
transporter)

Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000; New et al., 2008; Torgersen et al., 2000
 El trasportador de la 5-HT

00
 Limitaciones de los estudios genéticos en TLP

 Pocos grupos de investigación, muestras insuficientes (<200)

 Resultados inconsistentes y contradictorios
 Heterogeneidad clínica del TLP dificulta el estudio genético
 Se desconocen las bases biológicas del TLP, sólo se estudian
unos pocos polimorfismos
 Bajo peso específico de la influencia de un solo gen,
interacciones gen-gen
 Personalidad: resultado de la interacción genética y ambiente

Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000;
Factores traumáticos en la infancia
 Factores traumáticos en la infancia
Las tasas de maltratos en la
infancia son altos en los TLP
respecto a otros TP:
73% abuso; 82% maltrato
(neglet)

En una meta-analisis de 21 estudios el TLP se encontró asociado con el abuso sexual en la

infancia (r=2,8)
•trastornos del espectro
neuróticos en familiares,
•Abuso sexual en la
infancia,
•la separación de los padres
desfavorables
•estilos de crianza de los
padres
Estrés y eje HPA
La epigenética
 Interacción genes ambiente en el TLP
Agentes medioambientales son capaces
de modificar la expresión de genes,
independientemente de la secuencia
primaria del ADN.
Mecanismos bioquímicos: metilación,
acetilación o la fosforilación.
El gen puede ser activado (Expresado)
o desactivado (silenciado)

Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000; Lin C., et al. Neurobiol Dis 2011; Bondy W J
Biol Psych 2011; Stahl 2010.
Interacción genes ambiente en el TLP
 Factores neurobiológicos

Alteraciones Alteraciones Alteraciones en la

estructurales funcionales concentración de
neurometabolitos
 Factores neurobiológicos

Alteraciones Alteraciones Alteraciones en la

estructurales funcionales concentración de
neurometabolitos
 Alteraciones estructurales
MRI MRI Manual Tracing  HIPOCAMPUS (bilateral) ↓
Magnetic Resonance Image
 AMYGDALA ↑ ═ ↓ (?)
 ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) ↓
Volumetría de regiones MRI VBM (Voxel-Bond Morphometry)
cerebrales

Schalmahl et al., 2003; Minzenberg et al. 2008; Brambilla et al., 2004; Tebartz van Elst 2003
Aumentada concentración relativa de materia gris Disminuida concentración relativa de materia gris en ACC
en la amigdala en pacientes TLP vs Controles en pacientes TLP vs Controles
 Factores neurobiológicos

Alteraciones Alteraciones Alteraciones en la

estructurales funcionales concentración de
neurometabolitos
 Alteraciones funcionales I

 PREMOTOR AREAS ↓ ↑
PET  DLPFC ↓
(Positron emission tomography)
 ACC (BA25) ↓ ↑
Metabolismo del cerebro, el flujo de  THALAMUS ↓
sangre, unión a receptores  ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) ↓ ↑
 PREFRONTAL AREAS ↑
Actividad de las  HIPOCAMPUS ↓
regiones del
cerebro

 AMIGDALA ↑ (emotional aversive stimuli)

fMRI  ventromedial ↓
(functional magnetic Resonance)  ACC (BA25) ↓ ↑
 THALAMUS ↓
oxigenación de la sangre
 ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) ↓ ↑
 PREFRONTAL AREAS ↑
 HIPOCAMPUS ↓

De la Fuente et al., 1997; Juengling et al., 2003; Salavert et al., 2011; New wt al., 2007;Donegan et al., 2007; Minzenberg et
al., 2007;
 Alteraciones funcionales II
METABOLISMO CEREBRAL BASAL:
•Región prefrontal:
• Area frontal mediana (BA24,32,33)
• Cingulo anterior (ACC, BA24)
• Cortex prefrontal dolsolateral (DLPFC, BA 9,10, 46)
• Cortex prefrontal ventromedial (VMPFC)
• Hipocampo

METABOLISMO CEREBRAL BAJO ESTÍMULO:

• Desconnexión sistemas limbico-frontales (emociones Expresión y control de :
negativas) EMOCIONES
• Córtex orbito-frontal (OFC): IMPULSIVIDAD
• Cortex prefrontal ventromedial (VMPFC)
HIPOACTIVO
• Amidgala HIPERACTIVA (emociones negativas)
• Cingulo anterior (ACC) HIPER/HIPO ACTIVO

Schmahl et al., 2003; Zetzsche et al., 2007; Schmahl & Bremner, 2006; Minzenberg et al., 2007; Wingenfeld et al., 2009;
Estudios con PET
 Statistically significant areas in the SPM voxel-by-voxel
analysis of the PET images.
hypometabolism hypermetabolism

Hypometabolic areas:
1. Middle frontal right gyrus
2. Middle frontal left gyrus, orbital part

Hypermetabolic areas:
3. Left middle occipital gyrus
4. Right superior frontal gyrus
5. Left cuneus
6. Left superior parietal gyrus
7. Left lingual gyrus
Estudios de fMRI
TLP muestran significativamente una mayor
activación de la amígdala izquierda a las
aumento relativo de la
expresiones faciales (emociones negativas) vs
amígdala derecha
sujetos de control.
activación en el miedo

deterioro relativo en la
activación en la corteza
cingulada anterior rostral
/subgenual en el miedo.

aumento relativo de
activación de la
amígdala bilateral y la
ACC dorsal en la ira

Donegan et al., 2003; Minzenberg et al., 2007; Herpetz et al., 2001

Desconexión sistemas límbico-frontales
Fenotipos y Endofenotipos en el TLP
 Endofenotipos en el TLP
MODELO
PSICOBIOLOGICO
(Siever & Davis, 1991)

Dimensiones psicopatológicas
1. HUMOR/AFECTO
(inestabilidad afectiva )
2. IMPULSO/ACCIÓN
(Impulsividad/agresividad)
3. ATENCIÓN/COGNICIÓN
(desorganización cognitiva)
4. HIPERSENSIBILIDAD
INTERPERSONAL

Sievet et al., 2002-2009;

 Impulsividad/agresividad

Serotonina

 El metabolismo basal del lóbulo frontal se reduce

en individuos agresivos, mientras que la actividad
en la amígdala es mayor

 ↓5-HT: Una modulación serotonérgica reducida de

estas áreas corticales inhibitorias pueden dar
lugar a la desinhibición de agresión

 los polimorfismos en genes relacionados con la

síntesis, el metabolismo y la capacidad de
respuesta del receptor en el sistema de la
serotonina están implicados en la agresión
impulsiva

Sievet et al., 2002-2009; New et al 2002;.. Goyer et al 1994; Herpetz et al 2000

 Inestabilidad afectiva
 Una excitación excesiva de los Sistema colinérgico Glutamato
sistemas glutamatérgicos y
colinérgicos y la reducción del sistema
gabaminergico contribuyen a un
sistema límbico hiperactivo

 Algunos neuropéptidos (oxitocina,

vasopresina, CRF, ACTH y cortisol )
median la respuesta afectiva al medio
ambiente
Noradrenalina GABA
 El sistema noradrenergico modula la
activación y la atención a estímulos
externos. Un aumento de excitación,
estado de alerta, y participación con el
medio ambiente parecen estar
asociados con una mayor actividad del
sistema de NE

Sievet et al., 2002-2009; New et al 2002;.. Goyer et al 1994; Herpetz et al 2000

 Desorganización cognitiva
Dopamina
 Déficits en la memoria de trabajo y atención
pueden contribuir a la desorganización cognitiva,
(relaciónes sociales alteradas, incapacidad para
leer las señales sociales-incluyendo las
expresiones faciales)

 ↑DA se asocia con la hipervigilancia y

cogniciones/comportamientos estereotipados
(precursores de psicosis)
 ↓DA se asocia con déficits en la memoria de
trabajo, el procesamiento cognitivo y el tono
hedónico

Sievet et al., 2002-2009; Siever y Davis, 2004

 Hipersensibilidad Interpersonal

Serotonina Dopamina Sistema opioide

inestabilidad afectiva Cogniciones distorsionadas Sistema de recompensa

y apego

Sievet et al., 2002-2009; Siever y Davis, 2004

 Endofenotipos en el TLP

Goodman et al., 2004;

 Factores neurobiológicos

Alteraciones Alteraciones Alteraciones en la

estructurales funcionales concentración de
neurometabolitos
 Alteraciones en la concentración de neurometabolitos
 Glutamate (Glu)
MRS  Glutamine (Gln)
(Magnetic Resonance Spectroscopy)  Creatinine (Cr)
 N-acetil-Aspartate-NAA
 Fosfocreatine

 Reducción significativa del 19% de concentración absoluta de NAA en el córtex prefrontal

dorsolateral en el TLP (daño neuronal)

 Reducción significativa de 11-17% en volumen de la amígdala del TLP con un aumento del
17% en la concentración de Cr en la amígdala izquierda

 Niveles significativamente elevados de Glu en el ACC del TLP

Tebartz van Elst 2001-2007; Hoerst et al., 2009

BPD: ¿una desregulación de los
neuropeptidos?
Los opioides pueden regular la
sensación de "falta de vida interior"
disforia crónica y la falta de un sentido de
bienestar

Vasopresina puede regular la agresión

en el contexto de las relaciones íntimas.

Oxitocina puede distorsionar la lectura

de las señales sociales, el
establecimiento adecuado de confianza y
la capacidad para el apego

Respuestas emocionales al éstres

El sistema opioide en el TLP
 Mecanismo de acción de los opioides: β-Endorfinas

STRESS β-Endorphin
SUPERVIVENCIA
POR INDUCCIÓN DE
• ESTÍMULOS EUFORIA Y EFECTOS
DOLOROSOS ANALGÉSICOS
• PARTO
• AMOR,
• ACTIVIDADES
SEXUALES EJE HIPOTALÁMICO-
• CARRERAS DE PITUITARIO-
LARGA ADRENAL (HPA)
DISTANCIA

De Vries & Shippenberg, 2002; Roth-Deri et al., 2008; Bandelow et al., 2010; Barbano & Cador, 2007; Esch & Stefano, 2005;
Boecker et al., 2008
 Opioides, emociones y la conducta social
Los opioides y los receptores cerebrales µ-opioide parecen mediar regulación de la respuesta
emocional y el estrés, el afecto social, la exclusión social y la separación particularmente en el
contexto de vinculaciones sociales
Modelos animales
Reducciones en la función del sistema
MORPHINE aumenta el juego
opioide endógeno se asocian con déficits del
NALOXONE reduce el juego
comportamiento de apego y con respuestas
ansiosas.

Estudios en humanos
La activación regional del sistemam-opioide está implicada en la neurotransmisión:

 En la supresión de las cualidades afectivas de un estimulo estresante doloroso y

en los estados afectivos negativos internos
La supresión de las respuestas de miedo y estrés a los estímulos nocivos o
amenazantes y la separación madre-hijo
 En la contribución a la regulación de la memoria emocional

Panksepp et al., 1980; Quirarte et al., 1998; Stanley and Siever 2010. Barr et al., 2008; Zubieta et al., 2003; Kennedy et al.,
2006; Stanley et al., 2009;
Los opioides modulan las vías mesolímbicas de la dopamina en el VTA mediante la activación de los receptores
opioides µ1 causando incremento de liberación de dopamina

SISTEMA DE RECOMPENSA: SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO (EOS):

determinados circuitos de recompensa de
dopamina ("centros de placer") en el
cerebro que responden a estímulos
positivos. El núcleo accumbens es un
objetivo del sistema de recompensa
mesolímbico, que surge en el área
tegmental ventral (VTA), donde se libera
principalmente dopamina.
El sistema opioide modula las respuestas a los
estímulos estresantes y nocivos agudos y crónicos
que provocan dolor físico, emocional o social así
como regula estimulos postivos (amor, sexo,
placer).
Consta de tres clases de opioides (β endorfinas,
encefalinas, y dinorfinas) que activan los tres tipos
de receptores (µ, δ y κ receptores opioides).

La administración intracraneal de dopamina en el núcleo accumbens aumenta los niveles de β –endorfina

De Vries & Shippenberg, 2002; Roth-Deri et al., 2008; Bandelow et al., 2010; Barbano & Cador, 2007
 El sistema de recompensa y el sistema opioide
endógeno (EOS)

Las neuronas
endorfinicas del
núcleo arcuatus Las neuronas
proyectan al área dopaminérgicas del VTA
tegmental ventral proyectan al núcleo
(VTA), núcleo accumbens (sistema de
accumbens, recompensa).
amígdala, corteza
prefrontal y otras
regiones del sistema
límbico.

Bandelow et al., 2010

 La teoría de los opioides endógenos en el TLP

Cambios neurobiológicos en el • Reducción de la sensibilidad de los receptores endorf.

TLP se basan en una or
desregulación del EOS. • Nivel demasiado bajo de los opioides endógenos.

Síntomas del TLP:

 El miedo al abandono y el perturbado apego
Interpersonal
 Contactos sexuales frecuentes y arriesgados Se pueden interpretar como un
 Comportamiento de búsqueda de atención esfuerzo desesperado, aunque
 Anhedonia en su mayoría inconsciente,
 Adicción a las Drogas para lograr una mayor
 Auto-lesión ocupación de los receptores
 Trastornos de la alimentación opioides o niveles normales de
 Comportamiento de búsqueda de sensation endorfinas en el menor tiempo
 Intolerancia a la frustración y comportamiento posible.
agresivo
 Disociación y despersonalización
Bandelow et al., 2010;
 Conducta autolesivas y opioides endogenos

Prossin et al., Am J Psyc 2010

 µ -Opioid: estudios de neuroimagen

Prossin et al., Am J Psyc 2010

 µ -Opioid: Estudios genéticos

En macacos rhesus, el alelo OPRM1 77G se asocia con mayores niveles de apego en la primera
infancia, lo que sugiere aumento de recompensa durante el contacto materno pero mayor persistencia
de la angustia de separación

Estos datos, aunque muy preliminar, plantean la posibilidad de que la variabilidad genética en los
receptores opioides pueden afectar a la estabilidad afectiva, el apego y la coherencia del
concepto de sí mismo.
Barr et al., 2008
Oxitocina y TLP
 Oxytocin System

sirve para
disminuir la
respuesta al
estrés

1. En los seres humanos, la oxitocina es un mediador crítico de la conexión social y la vinculación en el

contexto de relaciones románticas, relaciones monógamas duraderas , y el comportamiento maternal.

1. Media la apego comportamiento a lo largo del desarrollo, con menores concentraciones urinarias de
oxitocina que se encuentran en los niños maltratados y en hombres adultos con una historia de separación
temprana, así como en el LCR de mujeres adultas con antecedentes de abuso infantil.

1. Mejora el comportamiento social, influyendo en la voluntad de compartir en la cara de los riesgos sociales,
polarizando las personas a incrementar acercamiento, la confianza en los demás y mejorar la capacidad de
deducir el estado mental de los demás.

Stanley and Siever, 2010; Francis et al., 2000; Gordon et al., 2008; Grewen et al., 2005;Fries et al., 2005; Heim et al., 2009
 Disfunción de la Oxitocina en el TLP

En la medida en que los individuos con trastorno límite de la personalidad tienen dificultades para
registrar conscientemente los estados internos de los demás, la disfunción de la actividad de la
oxitocina puede afectar su capacidad para evaluar el estado de ánimo de los demás a partir de las
señales sociales.

Los datos preliminares sugieren que la oxitocina reduce el estrés inducido por el aumento de
cortisol en la Prueba de Estrés Social de Trier y sesga las respuestas de los pacientes con
trastorno límite de la personalidad en un paradigma de cooperación.

Teniendo en cuenta el papel específico de la oxitocina en la confianza y en la lectura interna de

estados mentales de los demás, precisamente las cualidades que pueden ser distorsionados en las
personas con trastorno límite de la personalidad, más investigaciones sobre este sistema
neuropéptido con juegos que implican de separación se necesitan.

Stanley and Siever, 2010; Simeon et al., 2009; Bartz et al., 2009
Vasopresina y TLP
 El sistema de la Vasopresina
Vasopresina modula el comportamiento social, la
preferencia de pareja monógama, la crianza de los hijos, y
la agresión selectiva hacia los competidores masculinos.
La vasopresina puede ser particularmente crítico en la
regulación de la agresión en el contexto de la unión entre
pares.

La vasopresina y el comportamiento Agresivo:

La concentración de vasopresina en le LCR está
positivamente correlacionada con antecedentes de agresión
desinhibida, incluida la agresión física en pacientes con
trastorno explosivo intermitente, muchos de los cuales
tienen el trastorno límite de la personalidad comórbido.

Se sugiere que los sistemas de vasopresina y serotonina

pueden interactuar recíprocamente para modular la
agresión. Los individuos con trastorno límite de la
personalidad que presentan actividad serotoninérgica
reducida presentan aumentadas concentraciones de
vasopresina asociadas con la agresión hacia sus
compañeros, en consonancia con su disminuir el umbral de
la ira y la agresión

Stanley and Siever, 2010; Caldwel et al., 2007; Frazier et al., 2006; Coccaro et al., 1998.
 Conclusiones

El Trastorno límite de la personalidad (TLP) es un trastorno complejo y su neurobiología sigue

siendo poco clara.

Una combinación de factores (biológicos y ambientales) está probablemente involucrado en su

etiología.

Los estudios de neuroimagen que analizan las anomalías estructurales, funcionales y

neurometabólicas en el TLP han destacado la reducción del hipocampo y amígdala y la actividad
exagerada de la amígdala en respuesta a estímulos relacionados con las emociones negativas.

Los estudios de resonancia magnética espectroscópica han demostrado alteraciones en

diferentes metabolitos en varias áreas cerebrales implicadas en el trastorno limite.

Se ha propuesto un modelo alternativo del TLP como disfunción de los neurometabolitos,

incluyendo el sistema de opioides, oxitocina y vasopresina.

La comprensión de la neurobiología de la DBP puede ayudar a desarrollar nuevos tratamientos

para los pacientes con este trastorno severo.