Genética y neurodesarrollo:

Consecuencias clínicas de las

anomalías cromosómicas

24 de julio de 2014

Hospital Materno Infantil Ramón Sardá

Sector Genética
Lilian Furforo
Genética humana

Estudia las bases de la variabilidad y la herencia biológica en la especie

humana y su relación con los procesos de salud y enfermedad

Fotos de Internet
 El material genético
Cromosoma Núcleo
Pares de metafásico
bases

Célula
G
E

0,2-2µ
ADN (doble hélice)

N
O
M
COMPLEMENTO
A Histonas CROMOSÓMICO

Nucleosomas Característico de cada especie

Gen 1 Gen 2 Gen 3

Gen: unidad de información Cromosoma: unidad de organización

ADN CROMOSOMAS

BIOLOGÍA MOLECULAR CITOGENÉTICA CARIOTIPO

Fotos de Internet
Genética médica

Es la rama de la medicina que se ocupa del diagnóstico,

tratamiento y prevención de los defectos congénitos (tanto a nivel
familiar como poblacional).

Diagnóstico
Genética Clínica
presuntivo
+
Citogenética clínica

Genética molecular DIAGNÓSTICO

Genética bioquímica

+
Estudios complementarios
Defecto congénito

Toda anomalía del desarrollo morfológico, funcional o molecular

presente al nacimiento (aunque puede manifestarse más tarde), externa
o interna, aislada o múltiple, familiar o esporádica.

Recién nacidos vivos: 2,5-5%
Población pediátrica: 8-15%
Población adulta: 30%
• Defectos cardíacos
• Fisuras de labio y paladar
• Síndrome de Down
• Espina bífida
• Errores congénitos del metabolismo
• Desórdenes genómicos

Síndrome: presencia de tres o más defectos congénitos debidos a una causa

subyacente, que caracteriza una condición particular → Sme. de Down
Defectos congénitos

ETIOLOGÍA

GENÉTICA MIXTA o MULTIFACTORIAL AMBIENTAL

Contribución de factores genéticos y ambientales a la patología humana

Génicas
Hemofilia
Osteogénesis imperfecta Úlcera péptica
Pie bot
Distrofia muscular Diabetes
Estenosis pilórica
de Duchenne Dislocación de cadera Tuberculosis
Sme. de Down
Cromosómicas
GENÉTICO AMBIENTAL

Fenilcetonuria Espina bífida Escorbuto

Enfermedad cardíaca isquémica
• Hereditarios Galactosemia Fisura de labio Genes predisponentes
Espondilitis anquilosante
y paladar
• De novo

Fotos de Internet
Defectos congénitos
Ambiental
7%
Multifactorial
25%

Causa
desconocida
50% Harold Kalter, and Josef Warkany, N Engl J Med 1983; 308:424-43

Génica
8%

Cromosómica
10%

Principles of Medical Genetics, 2º ed. Gelehrter, Collins y Ginsburg

Defectos congénitos

Riesgo
Aumento de probabilidad que un individuo o familia padezcan un defecto
congénito por encima del riesgo de la población general

Factores de riesgo

Genéticos Ambientales
Edad materna avanzada Consumo de medicamentos
Edad paterna avanzada Enfermedades maternas
Origen étnico Hábitos tóxicos
Consanguinidad Radiaciones
Antecedente familiar de DC y/o AE Riesgo ocupacional

ALTO RIESGO ≥ 10%

Enfermedades genéticas

B b

B BB Bb
Monogénicas
b Bb bb

Cromosómicas

Multifactoriales o complejas

No clásicas
Términos genéticos
Par de cromosomas
2n homólogos
(n)

(n) n pares de
cromosomas
homólogos

Alelo paterno Alelo materno

Cromosomas homólogos: dos cromosomas que contienen genes que codifican para
las mismas características en el mismo lugar o locus

Locus: Posición o ubicación específica de un gen dentro de un cromosoma

Alelo: Cada una de las formas alternativas de un gen o una secuencia de ADN en el
mismo locus de cromosomas homólogos
Grupos sanguíneos ABO
Fenotipo Genotipo
A IAIA,IAi
B IBIB,IBi
AB IAIB
O ii
Términos genéticos

Homocigota: Persona que tiene dos alelos idénticos en un locus determinado de un par
de cromosomas homólogos

AA A A aa a a

Heterocigota: Persona que tiene dos alelos diferentes en un locus determinado de un

par de cromosomas homólogos (portador)

Aa A a

Fotos de Internet
Términos genéticos

Genotipo: Es la constitución genética en forma colectiva en

todos los loci o en único locus

Fenotipo: Es la expresión observable de la interacción de un

genotipo ( gen o genes particulares) con factores
ambientales, como un rasgo morfológico, fisiológico,
bioquímico o molecular

Fotos de Internet
 GENOTIPO

Morfológico
Funcional
Bioquímico
FENOTIPO
Enfermedades genéticas
Monogénicas
Causadas por mutaciones en un único gen

Determinadas por un alelo específico en un

único locus en uno o en ambos miembros de Autosómica dominante Autosómica recesiva
un par cromosómico

Portadores sanos que transmiten el gen

mutado

Patrones de herencia definidos

Ligada al X dominante Ligada al X recesiva

Riesgo de recurrencia elevado

Ligada al Y

DIAGNÓSTICO: MOLECULAR o BIOQUÍMICO

Incidencia: 2% en RNV
Enfermedades genéticas
Monogénicas

OMIM® - Online Mendelian Inheritance in Man® omim.org

Number of Entries in OMIM (Updated 11 July 2014) :

Prefix Autosomal X Linked Y Linked Mitochondrial Totals
* Gene description 13,879 678 48 35 14,640
+ Gene and phenotype,
98 2 0 2 102
combined
# Phenotype description,
3,840 285 4 28 4,157
molecular basis known
% Phenotype description
or locus, molecular basis 1,556 134 5 0 1,695
unknown
Other, mainly
phenotypes with
1,738 115 2 0 1,855
suspected mendelian
basis

Totals 21,111 1,214 59 65 22,449

Enfermedades genéticas
Cromosómicas
Alteraciones en el número o en la estructura
de los cromosomas

Generalmente de novo

El riesgo de recurrencia depende de la

anomalía

Consecuencias: AE, DC

Fenotipo magnitud del desbalance

genes involucrados

DIAGNÓSTICO: CITOGENÉTICO

Incidencia: 1% en RNV
Enfermedades genéticas

Monogénicas Cromosómicas
Causadas por mutaciones en un único Alteraciones en el número o en la
gen estructura de los cromosomas

Portadores sanos que transmiten el Generalmente de novo

gen mutado
El riesgo de recurrencia depende de la
Determinadas por un alelo específico anomalía
en un único locus en uno o en ambos
miembros de un par cromosómico
Consecuencias: AE, DC
Patrones de herencia definidos
Fenotipo magnitud del desbalance
genes involucrados
Riesgo de recurrencia elevado

DIAGNÓSTICO: MOLECULAR y/o BIOQUÍMICO DIAGNÓSTICO: CITOGENÉTICO

Enfermedades genéticas
Criterios de sospecha de una enfermedad genética
Bajo peso Pequeño para la edad gestacional
Hipotonía Malformaciones externas o internas
Dismorfias Genitales ambiguos
Dificultad para alimentarse Convulsiones
Baja estatura Discapacidad intelectual
Citogenética clínica

Rama de la genética médica que tiene por objeto el estudio de la estructura

y el comportamiento cromosómico y su relación con la patología genética
Citogenética clínica

COMPLEMENTO CROMOSÓMICO

Número

CONSTANTES
Morfología
CROMOSÓMICAS

Estructura
PLOIDÍA Hombre Mujer

Set diploide Células

2n=46 46,XY somáticas 46,XX

Set haploide 23,X 23,Y 23,X

n=23

Espermatozoide Ovocito

Set diploide
2n=46 46,XX 46,XY
Descendencia

Mujer Varón
23 pares de cromosomas
homólogos
Adaptado de Pearson Education, Inc. 2010
Constantes cromosómicas
Morfología

•Tamaño
• Posición del centrómero
Metacéntrico
Cromosoma metafásico
Telómero
Brazo corto
(p)
Centrómero

Brazo largo
(q)
Telómero Submetacéntrico

Cromátide Cromátide

Cromátides hermanas
Acrocéntrico

Foto de Internet
Cromosoma metafásico
Morfología
1000X
•Tamaño
• Posición del centrómero

GRUPO PARES Nº CROMOSOMAS

A 1, 2, 3 6

B 4, 5 4

C 6 – 12, X 15 ó 16

D 13, 14, 15 6

E 16, 17, 18 6

F 19, 20 4

G 21, 22, Y 4ó5

Tinción convencional TOTAL 46
Cromosoma metafásico
Estructura
1000X

• Patrón de bandas

Nivel de resolución

10 Mb 3-5 Mb
Bandeo G
Citogenética clínica

COMPLEMENTO CROMOSÓMICO

Número • 46

CONSTANTES •Tamaño
Morfología
CROMOSÓMICAS • Posición del centrómero

Estructura • Patrón de bandas

Citogenética clínica

Número

Morfología Caracterización cromosómica

Estructura

CARIOTIPO

Análisis del número modal

Identificación de los cromosomas

Ordenamiento según forma y tamaño

Cariotipo: 46,XY Cariotipo: 46,XX

Foto de Internet
Anomalías cromosómicas

Autosomas
Desbalanceadas NUMÉRICAS
Cr. Sexuales

Balanceadas Autosomas
ESTRUCTURALES
Desbalanceadas Cr. Sexuales

Línea pura Mosaico

Mosaicismo: Presencia de dos o
más poblaciones de células con
diferente genotipo (constitución
cromosómica), en un individuo
que se ha desarrollado a partir de
un único cigoto

Incidencia: 1% en RNV
Fotos de Internet
Anomalías cromosómicas numéricas

Desbalanceadas  Pérdida o ganancia de cromosomas completos

Aneuploidías

Trisomías: 2n+1 47,XX,+21

Dobles trisomías: 2n+1+1 48,XX,+18,+21 48,XXY,+21

Monosomías: 2n-1 45,X

Poliploidías

Triploidías: 3n 69,XXX 69,XXY

Tetraploidías: 4n 92,XXXX 92,XXYY

Fenotipo anormal
 Anomalías cromosómicas numéricas

S. de Down S. de Edwards S. de Patau

47,XY,+21 47,XX,+18 47,XX,+13

1/600-1/800 1/6000-1/8000 1/12000-1/20000

S. de Klinefelter

S. de Turner Triploide
47,XXY 45,X 69,XXY
1/3000 RNV♀
1/500-1/1000 RN♂ • 1-2% embarazos
clinicamente
reconocidos
• 1-10% AE

Fotos de Internet
Anomalías cromosómicas estructurales

Balanceadas → Sin pérdida o ganancia de material genético

Translocaciones
Inversiones
Inserciones

Fenotipo normal Fenotipo anormal 6-7%

Riesgo reproductivo • Efecto de posición

• Anomalías crípticas

Fotos de Internet
Anomalías cromosómicas estructurales

Riesgo reproductivo

Segregación de cromosomas translocados en las gametas

o o

Gametas normales o balanceadas Gametas desbalanceadas

Abortos espontáneos Descendencia con defectos congénitos

Fotos de Internet
Anomalías cromosómicas estructurales
Portadora sana

Translocación balanceada

14 21 14 der(14;21)14 21

45,XX,der(14;21)(q10;q10)

Síndrome de Down

Translocación desbalanceada

14 der(14;21)14 21 21

46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21,
Anomalías cromosómicas estructurales

Desbalanceadas → Pérdida o ganancia de material cromosómico

Deleciones
Duplicaciones
Anillos
Isocromosomas
Marcadores

Fenotipo anormal

Aneuploidía parcial
Anomalías cromosómicas
Numéricas Estructurales
Desbalanceadas Balanceadas  translocaciones e inversiones
Aneuploidías: Trisomías 2n+1 De novo o heredadas
Monosomías 2n-1 Línea pura o en mosaico
Fenotipo normal  riesgo reproductivo
Fenotipo anormal  efecto de posición
Poliploidías: Triplodías 3n  anomalías crípticas
Tetraplodías 4n
Desbalanceadas  translocaciones
desbalanceadas, deleciones, isocromosomas,
De novo
anillos, cromosomas marcadores, inserciones
Línea pura o en mosaico
Aneuploidías parciales
Fenotipo anormal
De novo o heredadas
Línea pura o en mosaico
Fenotipo anormal

Incidencia  1% RNV
Anomalías cromosómicas estructurales

Síndrome de Wolf- Hirschhorn

Incidencia: 1/20000-1/50000 RNV

Hipotonía
Retraso del crecimiento
Anomalías craneofaciales (casco griego)
Convulsiones
DI profunda a severa
Retraso psicomotor
85% de novo
Región crítica Genes contiguos

46,XX,del(4p)(16)

Fotos de Internet
Anomalías cromosómicas estructurales

Síndrome de cri du chat

Incidencia: 1/50000 RNV

RCIU
Microcefalia
DI
Cariñosos
Falta de coordinación
87% de novo

46,XY,del(5p)(p13)

Fotos de Internet
Anomalías cromosómicas estructurales

Desórdenes genómicos

Dosaje anormal o desregulación de uno o más genes ocasionado por

rearreglos estructurales del genoma

Recombinación homóloga no alélica →

No detectables por citogenética clásica

DIAGNÓSTICO: FISH - MLPA- ARRAYS-CGH

Genome Res. 2000 10: 597-610

Síndrome de Williams
Incidencia: 1/20000
Microdelecion 7q  deleción del gen de la elastina

• del 7q11.23

• 1,5 Mb

Elastina (rojo)
Sonda control (verde)

Fotos de Internet
 Síndrome de Williams
Incidencia: 1/20000
Microdelecion 7q  deleción del gen de la elastina
Cara de duende  tosca
Labios prominentes
Fisuras palpebrales cortas, bolsas periorbitales, iris estrellado
Hipercalcemia (infancia)
Dificultad para alimentarse
Estenosis supravalvular aórtica
Estenosis pulmonar
Voz ronca
Amigables
Retraso del desarrollo
Discapacidad intelectual moderada
Sensibilidad musical, buena expresión verbal
Defecto de construcción viso-espacial
Foto de Internet
 Síndrome de Di George
Incidencia: 1/4000 RNV

Microdeleción 22q11.2

Sonda control (verde) • del 22q11.2

Región de Di George (rojo)
• > 3 Mb
Fotos de Internet
 Síndrome de Di George
Anomalías faciales: nariz tubular, hipoplasia mediofacial

Defectos cardíacos: defectos conotruncales, Tetralogía de Fallot, CIV, tronco arterioso

Fisura palatina Voz nasal
Timo hiploplásico Hipocalcemia neonatal: 
Alteración inmunológica:  Retraso madurativo
Anomalías esqueléticas
Discapacidad intelectual moderada

Fenotipo muy variable (entre miembros de una misma familia con la misma deleción)

Retraso del desarrollo

Déficit de células T

Hipoparatiroidismo

Herencia autosómica dominante

Estudios parentales: 6% de los casos tienen un padre afectado

Fotos de Internet
Síndrome de Smith-Magenis

Incidencia: 1/15.000-1/20.000 RNV

Microdeleción 17p11.2 gen RAI I

• del 17q11.2

• ~ 3,7 Mb

Fotos de Internet
 Síndrome de Smith-Magenis

Incidencia: 1/15.000-1/20.000 RNV

Microdeleción 17p11.2 gen RAI I

Anomalías faciales: cara ancha y cuadrada,

hipoplasia mediofacial. labio superior
en V invertida
Anomalías esqueléticas: braquidactilia,
braquicefalia
Voz profunda
Trastornos del sueño
Comportamiento autoagresivo
Retraso motor y del habla (comunicativos)
Retraso mental: grado variable
Movimientos estereotipados

Fotos de Internet
Anomalías cromosómicas estructurales

Anomalías subteloméricas

Deleciones submicroscópicas en las regiones subteloméricas de los cromosomas

6-7% de los retardos mentales inespecíficos

No detectables por citogenética clásica

DIAGNÓSTICO: FISH - MLPA- ARRAYS-CGH

Fotos de Internet
Análisis citogenético

Nivel de resolución

TÉCNICA NIVEL DE RESOLUCIÓN

Cariotipo de rutina (400 bandas) 5-10 Mb

Cariotipo de alta resolución (550-850 bandas) 3-5 Mb

FISH 40-250 kb

MLPA 1 pb-10-20 Mb

Microarrays  30 kb
Anomalías cromosómicas

Impacto
Dismorfias y malformaciones congénitas 4-8%
Discapacidad intelectual 12-15%
Recién nacidos muertos 6%
Muertes neonatales 5,5%
Genitales ambiguos 25%
Amenorrea primaria >50%
Amenorrea secundaria 5-10%
Azoospermia 15%
Oligozoospermia 5%
Parejas con abortos espontáneos recurrentes 5-8%
Parejas con recién nacidos muertos sin diagnóstico 13%
Abortos espontáneos >50%
 Paciente

Análisis del Cariotipo

Citogenética clásica

Análisis de Citogenética Molecular

FISH -SKY - MLPA - a-CGH

Análisis de Biología Molecular

Un resultado negativo no significa que no hay anomalía ya que hasta el

momento no hay una prueba que pueda detectar todas las mutaciones.
Genética médica

Es la rama de la medicina que se ocupa del diagnóstico,

tratamiento y prevención de los defectos congénitos (tanto a nivel
familiar como poblacional).

Diagnóstico
Genética Clínica
presuntivo
+
Citogenética

Genética molecular DIAGNÓSTICO

Genética bioquímica

+ ASESORAMIENTO
Estudios complementarios GENÉTICO
Asesoramiento genético

Es el proceso de comunicación que brinda al individuo y a su familia

información acerca del riesgo de padecer o transmitir una enfermedad de
origen total o parcialmente genético, la evolución de la misma y las formas
en que puede aminorarse o evitarse

• Diagnóstico
• Pronóstico
• Riesgos de ocurrencia o de recurrencia
• Posibilidades de tratamiento y/o rehabilitación
• Planificación familiar → conducta reproductiva autónoma
Acciones de salud en genética

Estrategias

Detección sistemática de factores de riesgo genético y/o ambientales

Diagnóstico temprano y certero

Asesoramiento genético

Atención integral y multidisciplinaria

Fotos de Internet