Universidad Nacional de Costa Rica

Psicofarmacología Sistémica l

Genética y Genómica

Dye Venegas Bustillos

Residente de Psiquiatría

l Ciclo 2023

Genética y Genómica
Son de las herramientas más importantes en la investigación de la Psiquiatría moderna.
Bases epidemiológicas
Estudios familiares
Determinan si una enfermedad es hereditaria, sin embargo, no distinguen con facilidad si es por
factores genéticos o ambientales.

Estudios en Gemelos
Los gemelos monocigóticos y dicigóticos están igualmente correlacionados con factores
ambientales relevantes, esto permite una estimación del grado en que los factores genéticos
contribuyen a determinada enfermedad, no obstante, solo brindan un estimado de la agregación
genética, sin una contribución específica para el riesgo de una enfermedad.

Trastornos Psiquiátricos son Trastornos Genéticos Complejos

Herencia poligénica en donde genes susceptibles interactúan con el ambiente, género y otros
genes.

 Penetrancia incompleta.
 Fenocopia.
 Heterogeneidad de locus.
 Heterogeneidad alélica.
 Herencia poligénica.
 Interacción gen-ambiente.
 Alta frecuencia del trastorno y alelos predisponentes.
 Otros mecanismos de herencia genética.

Modificación genética de la respuesta a tratamiento

La respuesta similar a tratamientos en algunos familiares, ha propuesto utilizar la misma como
fenotipo adicional para identificar familias genéticamente más homogéneas.

Variación genética humana

Variación a escala cromosómica
Variación numérica
Monosomías, trisomías.
Translocaciones
(1;11) (q42: q14.3) Altera genes DISC 1 y 2. DISC1 tiene fuerte evidencia de aumentar el riesgo de
Esquizofrenia. También está asociado con TAB, TDM recurrente y TC.
Deleciones
Microdeleciones (22q11) prevalencia 10-20 veces mayor en Esquizofrenia.
Duplicaciones
(15q11.2-13.1) Es la anormalidad citogenética más común en el TEA, 1-2% de los casos.
Variación molecular del genoma
Variación en el número de copias (CNV)
Variación en el número de copias en un gen especifico, que pueden ser eliminados u ocurrir en
múltiples copias, produciendo una diferencia marcada en la expresión genética y generando
predisposición genética a enfermedades. En la CNV del Gen CYP2D6 del CYP450, el número de
copias funcionales se correlaciona directamente con los niveles metabolizados en plasma de
fármacos.

Polimorfismo de inserción/deleción
Son inserciones y deleciones microscópicas. 5-HTTLPR es un polimorfismo funcional en la región
promotora del gen SLC6A4 del SERT. Produce 2 alelos, el corto induce disminución transporte de
serotonina a la neurona presináptica, dejando exceso de serotonina en la hendidura sináptica
continuando la estimulación de los receptores, generando ansiedad e inestabilidad emocional; el
largo induce recaptación excesiva de serotonina, esta es la asociación más establecida es con la
respuesta a ISRS.

Microsatélites: STRs y VNTRs

Las repeticiones en secuencia en 3'UTR en el gen SLC6A3 del DAT y en el tercer exón de DRD4
locus, se asocian con múltiples fenotipos, como Trastorno Bipolar, TDAH y Depresión.
Polimorfismos de nucleótido único (SNP)
Genotipo valina-metionina de COMT se ha asociado repetidamente con fenotipos psiquiátricos.
Genotipo valina-valina presentan una inactivación más rápida de la dopamina liberada a nivel
central, que parece afectar la transmisión de dopamina, principalmente en la corteza frontal y se
ha asociado con diferencias en la cognición ejecutiva y la memoria.
Identificación de locaciones de riesgo para trastornos psiquiátricos
Estudios citogenéticos
Las proteínas DISC1 y DISC2 tiene cosegregación con la enfermedad psiquiátrica. DISC1 codifica
nueva proteína que tiene un rol importante en una serie de funciones neuronales, incluyendo el
transporte axonal, la señalización regulada por proteína G y la alteración en la liberación vesicular
sináptica.
Estudios de asociación
Se realizan en estudios de casos y controles, y son mejores que el análisis de vinculación para
detectar susceptibilidad genética pequeña en el riesgo de enfermedad.
Desequilibrio de ligamiento (LD)
Principio de que aun los individuos que no están relacionados comparten alargamientos muy
pequeños de ADN, que viene de un ancestro distante. Cuando un marcador está suficientemente
cerca del marcador de la enfermedad, se correlacionan y se da un desequilibrio del ligamiento
(LD). Conocer el alelo de la variante del marcador en el desequilibrio del ligamiento, puede
predecir el alelo de la variante de enfermedad.
Catálogo de variación genética humana
HapMap y Proyecto 1000 genomas han proporcionado un mapa en alta resolución del paisaje de la
variación genética humana.
Estudios de asociación de genoma completo (GWAS)
“Arrays” de SNP
Es un tipo de micro “arrays” de ADN que se utiliza para detectar polimorfismos dentro de una
población, utilizando SNPs como marcadores. El poder aumenta entre más grande la muestra, se
necesitan muestras de más de 25.000 personas para obtener un poder adecuado, para conseguir
rasgos complejos y asociaciones de variantes múltiples con efectos pequeños.
Resultados actuales
En esquizofrenia, se han encontrado 108 loci independientes con genómica significativa,
incrementando la variación genética de un 3% a un 20%, asegurando rol genético en la etiología.
Destacan el MHC, el gen DRD2, las subunidades de canales de calcio y proteínas relacionadas con
plasticidad sináptica. En depresión se encontró asociación con SIRT1 y LHPP; SIRT1 se asocia a
subtipo melancólico más severo. En TAB el gen ANK3 y CACNA1C han surgido como nuevos
candidatos.
Problemas GWAS:
 Son necesarias muestras grandes.
 La susceptibilidad genética es una mezcla de variantes comunes y raras, la combinación de
estudios es necesaria para identificarlas.
 Las variaciones estructurales son importantes en genética psiquiátrica.

Análisis de las vías de información GWAS

En TAB se han implicado canales iónicos por voltaje y acción hormonal. En TAB y Esquizofrenia se
ha implicado la adhesión celular hormonal. La metilación de histonas mostro la asociación común
más fuerte para Esquizofrenia, Depresión y TAB.

Análisis de trastornos cruzados

Se ha demostrado un traslape biológico de rasgos psiquiátricos. AS3MT, ITIH3 y subunidades
CACNB2 y CACNA1C de canales L por voltaje de calcio.

Análisis de interacción genes-ambiente

La epigenética es la modificación química de los genes sin una alteración de la secuencia del
genoma, impulsada por la interacción GxA. Estas modificaciones determinan si un gen es
expresado o no, y su estudio está ayudando a determinar la contribución GxA, la cual tiene un
mayor poder que el efecto genético solo. Proyecto ENCODE “80% del ADN contiene elementos
vinculados a funciones bioquímicas”, desterrando idea de ADN como simple basura evolutiva.
 Genotipo 5HTTLPR - Exposición temprana a trauma: ↑ Riesgo de Depresión.
 Genotipo FKBP5 - Abuso en la infancia: ↑ Severo de Trastorno Psiquiátrico.
 Genotipo AKT1 – Cannabis: Desarrollo de Psicosis.
 SNP SERT - Maltrato infantil: Desarrollo de depresión.
 Genotipo BDNF - Eventos de vida estresantes: Desarrollo TAB.
Conclusión
En mi percepción con la lectura de este capítulo, lo más relevante es la alta complejidad de la
influencia genética en los trastornos psiquiátricos, y al mismo tiempo la importancia que tiene el
factor ambiental en los mismos. Debido a que se ha pasado por alto esta complejidad, en muchos
estudios se ha dificultado conseguir un alcance significativo en la recopilación de asociaciones
genéticas completamente establecidas, por el contrario, se han conseguido posibles asociaciones
con posibles efectos, pero sin la evidencia suficiente para considerarlas como polimorfismos
genéticos de riesgo. Por lo tanto, el enfoque en la realización de estudios para determinar
asociación genética en la patología psiquiátrica debería ser global, en el sentido que abarque
diferentes enfoques, combinando la parte ambiental, con la inclusión de factores
neurofisiológicos, bioquímicas, cognitivos y endocrinos, con el fin de obtener un mayor alcance en
los resultados obtenidos, lo cual no deja de representar un reto.
Bibliografía
1. Schatzberg, Alan. Nemeroff, Charles. Textbook of Psychopharmacology DSM-5 Edition,
Fifth edition, 2017.

2. National Human Genome Research Institute Home | NHGRI [Internet]. Talking Glossary of
Genetic Terms | NHGRI; [consultado el 1 de marzo de 2023]. Disponible
en: https://www.genome.gov/es/genetics-glossary.