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Asistencia de J Reprod Genet (2009) 26:477–486
DOI 10.1007/s10815-009-9353-3
GENÉTICA
Trastornos de la impronta genómica en humanos: una minirevisión
Merlín G. mayordomo
Recibido: 25 de agosto de 2009 / Aceptado: 6 de octubre de 2009 / Publicado en línea: 21 de octubre de 2009
# Springer Science + Business Media, LLC 2009
AbstractoLos mamíferos heredan dos conjuntos
completos de cromosomas, uno del padre y otro de la
madre, y la mayoría de los genes autosómicos se
expresan a partir de los alelos maternos y paternos.
Los genes impresos muestran la expresión de un solo
miembro del par de genes (alelo) y su expresión la
determina el progenitor durante la producción de los
gametos. Los genes impresos representan solo un
pequeño subconjunto de genes de mamíferos que
están presentes pero no impresos en otros
vertebrados. Las huellas genómicas se borran en
ambas líneas germinales y se restablecen en
consecuencia; por lo tanto, reversible dependiendo
del padre de origen y conduce a una expresión
diferencial en el curso del desarrollo. La impronta
genómica se ha estudiado en humanos desde
principios de la década de 1980 y explica varios
trastornos humanos.
Palabras claveHuella genética . Trastornos humanos. Tecnología
de reproducción asistida. Metilación del ADN. Síndrome de
Prader-Willi. Síndrome de Angelman. Síndrome de Silver-Russell.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Osteodistrofia hereditaria de
Albright. Disomía uniparental 14
CápsulaLas alteraciones en los genes impresos provocan varias enfermedades
humanas que implican trastornos neurológicos, obesidad, diabetes y tumores
malignos con patrones de expresión de genes impresos potencialmente
influenciados por el medio ambiente, incluida la tecnología de reproducción
asistida.
Mayordomo MG (*)
Departamentos de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento y Pediatría,
Centro Médico de la Universidad de Kansas,
3901 Rainbow Boulevard, MS 4015, Kansas
City, KS 66160, EE. UU. Correo electrónico:
mbutler4@kumc.edu
Introducción
Esta mini-revisión incluye la descripción clínica y genética de
cinco trastornos representativos útiles desde una perspectiva
diagnóstica/clínica. Estos incluyen los síndromes de Prader-Willi
y Angelman (los primeros ejemplos de impronta genómica en
humanos), el síndrome de Silver-Russell, el síndrome de
Beckwith-Weidemann, la osteodistrofia hereditaria de Albright
y la disomía uniparental 14 [1,2]. Además, se incluirá una
introducción y descripción de la impronta genómica en
humanos y la tecnología de reproducción asistida (ART). Esta
revisión se enfoca en humanos con una discusión limitada
relacionada con otros mamíferos.
La impronta genómica está relacionada con la metilación de las
bases de citosina en los dinucleótidos CpG de la molécula de ADN,
que son elementos reguladores clave de los genes. Casi todos los
genes impresos tienen una región metilada diferencialmente (DMR)
rica en CpG que generalmente se relaciona con la represión de
alelos. Muchos genes impresos se organizan en grupos (dominios
impresos) en diferentes cromosomas bajo el control de un centro
de impresión que afecta el crecimiento, el desarrollo y la viabilidad
de los animales. Los genes impresos también pueden contribuir al
desarrollo del comportamiento y del lenguaje, la dependencia del
alcohol, la esquizofrenia y posiblemente los trastornos afectivos
bipolares. Además, los fenómenos de impronta genómica con
impronta anormal y pérdida de heterocigosidad contribuyen a una
amplia gama de neoplasias malignas.3–5].
La expresión de genes impresos puede ser específica de
tejido y etapa, siendo uno de los alelos parentales expresado
diferencialmente solo en una cierta etapa de desarrollo o en
ciertas células. Sin embargo, la expresión monoalélica de un
gen impreso no es absoluta. Por lo tanto, un papel potencial de
la impronta genómica en la diferenciación de tipos de tejidos
puede ser determinar la tasa de transcripción de genes que
influyen en el crecimiento a través de un delicado equilibrio
entre la expresión de los dos alelos parentales.6].
478
La evidencia experimental sugiere que la impronta genómica
evolucionó hace unos 150 millones de años en un ancestro mamífero
común nacido vivo después de la divergencia de los animales que ponen
huevos.7]. Los genes de impronta proporcionan a los genomas paterno
y materno la capacidad de ejercer efectos de crecimiento que
contrarrestan durante el desarrollo embrionario.8]. Se cree que
aproximadamente el 1% de todos los genes de mamíferos están
impresos con el primer gen (H19)se informó que estaba impreso en
humanos en 1992 [9]. Desde entonces, muchos genes impresos ahora
son candidatos para enfermedades humanas, como el cáncer, la
obesidad y la diabetes.7].
Los genes impresos son objetivos de los factores
ambientales para influir en la expresión a través de la
epigenética, por lo que el nivel de expresión se altera sin
cambiar la estructura de codificación de nucleótidos del ADN.
Se han informado trastornos de impronta en trastornos
genéticos clásicos como los síndromes de Beckwith-
Wiedemann, Angleman y Prader-Willi, mientras que la
incidencia de estos trastornos aumenta en aquellas personas
concebidas con el uso de tecnología de reproducción asistida
(TRA). Por lo tanto, ART puede aumentar los defectos de
impresión al cambiar la regulación de los genes impresos.10].
La epigenética involucra varios procesos que alteran la actividad
de los genes sin cambiar la secuencia primaria de nucleótidos de la
molécula de ADN. Un proceso común para controlar la actividad de
los genes es la metilación. Un gen que está metilado (inactivado)
puede reactivarse en la gametogénesis masculina o femenina para
la siguiente generación. Por ejemplo, un gen impreso en la madre
(inactivado por metilación) puede ser desmetilado por la
gametogénesis masculina y transmitido como un gen activo en el
esperma.
Una búsqueda en todo el genoma de genes impresos en el
genoma humano ha identificado más de 150 genes impresos
candidatos que involucran 115 bandas cromosómicas.11]. El
número de enfermedades o trastornos humanos, debido a la
impronta genómica, puede ser superior a 100 condiciones como
consecuencia de una alteración genética inapropiada, como una
deleción o disomía uniparental que involucra un gen o una región
cromosómica. Se predice que los humanos tienen menos genes
impresos que los ratones, pero los tipos de genes humanos
involucrados son marcadamente diferentes de los ratones.11]. Por
lo tanto, se han planteado preguntas sobre el uso de ratones como
modelos para enfermedades humanas, en particular aquellas
relacionadas con genes impresos, y la evaluación de factores
ambientales que pueden afectar los genes y su actividad. Ejemplos
de trastornos humanos clásicos relacionados con alteraciones de la
impronta genómica, además de los síndromes de Prader-Willi y
Angleman, incluyen el síndrome de Silver-Russell, el síndrome de
Beckwith-Wiedemann, la osteodistrofia hereditaria de Albright y,
más recientemente, la disomía uniparental 14 (tanto en la forma
paterna como en la materna) [5,12–14].
Los genes agrupados bajo la regulación de un solo elemento
de control de impresión sugieren una posible participación.
J Assist Reprod Genet (2009) 26: 477–486
ment de elementos reguladores de orden superior que
muestran replicación de ADN específica alélica. Los
genes aportados por la madre generalmente se replican
o expresan a ritmos diferentes a los genes aportados
por el padre. Sin embargo, la metilación inapropiada
puede contribuir a la formación de tumores silenciando
genes supresores de tumores o activando genes
estimulantes del crecimiento. En los mamíferos, los
patrones de metilación del ADN se establecen y
mantienen durante el desarrollo mediante tres citosina
metiltransferasas de ADN distintas (Dnmt1, Dnmt3a y
Dnmt3b). En las células somáticas de los mamíferos, la
metilación de la citosina ocurre en 60 a 80% de todos los
dinucleótidos CpG que no están distribuidos al azar en el
genoma. La heterocromatina fuertemente metilada y las
secuencias repetitivas contribuyen al silenciamiento
génico. La mayoría de las islas CpG ubicadas en las
regiones promotoras de muchos genes activos están
libres de metilación.5,15,dieciséis].
Muchos genes impresos son factores de crecimiento como los
factores de crecimiento similares a la insulina (por ejemplo,IGF2en el
síndrome de Beckwith-Wiedemann) o como reguladores de la expresión
génica que controlan el crecimiento (p. ej., elGRB10gen en el síndrome
de Silver-Russell). Los genes expresados de forma paterna
generalmente mejoran el crecimiento, mientras que los genes
expresados de forma materna parecen suprimir el crecimiento. Los
trastornos de impronta están asociados con mutaciones o defectos
tanto genéticos como epigenéticos, incluida la interrupción de la
metilación del ADN dentro de las regiones de control de impronta de
estos genes. Algunos pacientes con trastornos de impronta como el
síndrome de Beckwith-Wiedemann pueden tener defectos de impronta
más generalizados con hipometilación en varias regiones de control de
impronta metiladas maternas que interrumpen el crecimiento.17,18].
En estudios experimentales, la manipulación de embriones de ratón
ha dado como resultado embriones diploides que contienen solo
cromosomas maternos o paternos diploides. En los embriones que
contienen solo un genoma paterno, se produce un crecimiento fetal
reducido y un crecimiento extraembrionario (placenta) proliferativo,
mientras que los embriones que contienen un conjunto diploide de
cromosomas maternos mantienen un patrón de crecimiento fetal
relativamente normal pero presentan un crecimiento extraembrionario
deficiente. El proceso de activación y desactivación de genes,
particularmente genes de desarrollo, continúa a lo largo del ciclo de vida
en mamíferos influenciado por la especificidad y el tiempo del tejido.6,19
–22].
Tecnología de reproducción asistida (TRA) e impresión
genómica
Aunque los genes impresos representan solo una pequeña
proporción del genoma de los mamíferos, juegan un papel
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papel importante en la embriogénesis particularmente en la
formación de estructuras viscerales y el sistema nervioso.6]. Tanto
las mutaciones (que causan cambios en la estructura del ADN)
como las modificaciones epigenéticas (que afectan la expresión
génica sin alterar la estructura del ADN de nucleótidos) en las
células somáticas alteran la expresión de los genes impresos que
conducen a malformaciones y síndromes causados por defectos
de impresión genómica. Por lo tanto, la manipulación del entorno
celular podría interferir con la regulación de la expresión de genes
impresos y producir un resultado anormal. Por ejemplo, en 1991,
Willadsen [23] informó que los terneros recién nacidos producidos
por clonación de embriones mostraban malformaciones o
alteraciones en el crecimiento aparentemente debido a la
incapacidad de reprogramar el núcleo somático utilizado en el
procedimiento de clonación. El crecimiento acelerado del embrión,
el aumento del peso corporal y las complicaciones del parto
relacionadas con el gran tamaño se informaron junto con las
muertes perinatales.24]. Además, a veces se observaron anomalías
placentarias y polihidrammos en tales embarazos.25]. El gran
tamaño de la descendencia probablemente se debió a alteraciones
en la expresión del gen del receptor del factor de crecimiento
similar a la insulina (Igf2r).26] debido a manipulaciones de los
gametos o de los embriones tempranos por condiciones
inadecuadas de las técnicas de cultivo in vitro [27–29].
El uso de ART con manipulación in vitro de gametos o de
embriones humanos tempranos y factores potenciales que
afectan la expresión de genes ha recibido mucha atención en la
comunidad médica. Según Schieve et al. [30], los bebés
concebidos con el uso de TRA tienen bajo o muy bajo peso al
nacer en comparación con los concebidos de forma natural. En
un estudio prospectivo del síndrome de Beckwith-Wiedemann
(BWS), DeBaun et al. [28] informaron una prevalencia de ART
del 4,6 % (3 de 65 sujetos) frente a la tasa de fondo del 0,8 % en
los Estados Unidos. Un total de siete niños con BWS nacieron
después de TRA, cinco de los cuales fueron concebidos después
de una inyección intracitoplasmática de espermatozoides. Se
realizaron estudios moleculares a seis de los niños y cinco
tenían alteraciones epigenéticas o de impronta específicas.
Además, en una revisión actual de la literatura sobre trastornos
de impronta y tecnología de reproducción asistida,
Manipalviratn et al. [31] encontró que más del 90 % de los niños
con BWS nacidos después de TRA tenían defectos de impronta
en comparación con el 40–50 % de los niños con BWS
concebidos sin TRA. Estudios independientes en los Estados
Unidos, el Reino Unido y Francia mostraron que el riesgo
relativo de BWS aumentaba significativamente en un factor de
3 a 6 veces si se usaban TRA para establecer el embarazo.
También se ha informado que los pacientes con síndrome de
Angelman con pérdida total o parcial de la metilación en el
cromosoma 15 ocurren después del uso de TAR [32]. Además,
se han informado bebés con retinoblastoma, un trastorno
tumoral ocular autosómico dominante con penetrancia
incompleta, después del uso de ART.
479
[33]. Debido a que los trastornos de impronta son poco comunes,
se necesitan estudios más amplios para confirmar una asociación
entre las TAR y los trastornos de impronta y qué trastornos corren
el mayor riesgo.
Ejemplos de trastornos de impronta genómica
Síndrome de Prader-Willi
El síndrome de Prader-Willi (PWS) es una condición genética
compleja caracterizada por hallazgos mentales y físicos, siendo la
obesidad el problema de salud más importante.34–36]. El PWS se
considera la causa identificada genéticamente más común de
obesidad potencialmente mortal en humanos y afecta a unas 350
000 a 400 000 personas en todo el mundo. Se ha estimado que el
síndrome de Prader-Willi ocurre en uno de cada 10 000 a 20 000
individuos y está presente en todas las razas y grupos étnicos, pero
se informa con una frecuencia desproporcionadamente mayor en
los caucásicos.34].
El PWS se caracteriza por hipotonía infantil, obesidad en la
primera infancia, baja estatura, manos y pies pequeños, deficiencia
de la hormona del crecimiento, hipogenitalismo/hipogonadismo,
deficiencia mental y problemas de comportamiento, incluidos
berrinches y pellizcos en la piel, y una apariencia facial característica
con un diámetro bifrontal estrecho, corto nariz respingona, boca
triangular, ojos almendrados y hallazgos orales (saliva pegajosa,
hipoplasia del esmalte) [34,36,37].
En 1956, Prader, Labhart y Willi [38] fueron los primeros en
reportar este síndrome mientras que Ledbetter y otros [39] en 1981
fueron los primeros en reportar una deleción intersticial del brazo
largo proximal del cromosoma 15 en la mayoría de los sujetos.
Butler y Palmer en 1983 [1] fueron los primeros en informar que el
origen de la deleción del cromosoma 15 erade novoo debido a un
nuevo evento y descubrió que el cromosoma 15 que provocó la
deleción fue donado solo por el padre. En aproximadamente el 70
% de los sujetos con PWS, la deleción 15q11-q13 estaba presente,
mientras que aproximadamente el 25 % de los individuos con PWS
tenían disomía materna 15 (ambos 15 de la madre) o defectos en el
centro de impronta que controla la actividad de los genes en el
cromosoma. 15 región (alrededor del 5% de los casos). En raras
ocasiones, se producen otros reordenamientos del cromosoma
15q11-q13, como translocaciones. Ocasionalmente, el padre puede
haber heredado un defecto de impronta en el cromosoma 15 de su
madre y puede transmitir el defecto a su descendencia con un
riesgo de recurrencia del SPW del 50 %.36,37].
PWS generalmente se divide en dos etapas principales de desarrollo
del curso clínico. La primera etapa se caracteriza por hipotonía infantil,
inestabilidad de la temperatura, llanto débil y succión deficiente, y
dificultades de alimentación con alimentación por sonda que a menudo
se requiere, retraso en el desarrollo y subdesarrollo de los órganos
sexuales. La segunda etapa ocurre en la primera infancia (2 a 4 años de
edad) y se caracteriza por un apetito insaciable,
480
aumento rápido de peso y obesidad subsiguiente sin restricción calórica,
retraso continuo del desarrollo o retraso psicomotor. El coeficiente
intelectual promedio es de 65. Otras características observadas durante
la segunda etapa incluyen problemas de articulación del habla,
búsqueda de comida, rumiación, somnolencia desmotivada, inactividad
física, disminución de la sensibilidad al dolor, conducta autolesiva,
estrabismo, hipopigmentación, escoliosis, apnea obstructiva del sueño y
trastornos del sueño. patología bucal [34,40]. Además, aquellos con la
deleción 15q11-q13 son propensos a la hipopigmentación y al
comportamiento auto agresivo (pellizcar la piel). Aquellos con disomía
materna 15 tienen puntajes de CI verbal más altos y mejor retención de
la memoria (Tabla1) [35].
La obesidad es el problema de salud más importante en PWS y
puede ser potencialmente mortal. El control del peso y las restricciones
dietéticas son cuestiones clave de manejo con la ingesta calórica
restringida a 6 a 8 calorías por centímetro de altura para la pérdida de
peso a partir de la primera infancia y de 10 a 12 calorías por centímetro
de altura para mantener el peso. El uso de la terapia con hormona de
crecimiento recombinante humana ha dado como resultado una
disminución del peso corporal y la grasa, un aumento de la masa
muscular y la actividad física y una mejor calidad de vida para las
personas con PWS.40].
PWS y su síndrome hermano, el síndrome de Angelman (AS),
que tiene una presentación clínica completamente diferente, fueron
los primeros ejemplos de impronta genómica en humanos. La EA se
caracteriza por convulsiones, retraso mental grave, ataxia y
movimientos espasmódicos de los brazos, hipopigmentación, risa
inapropiada, falta de habla, microbraquicefalia, hipoplasia maxilar,
boca grande con lengua protuberante, nariz prominente, dientes
muy espaciados y, por lo general, un 15q11-materno. eliminación
q13. Aunque se cree que PWS es un síndrome de genes contiguos
con varios genes impresos (expresados paternamente) como
candidatos para causar el trastorno, AS es causado por un solo gen
impreso (expresado maternamente), es decir,UBE3A,un gen de la
ubiquitina ligasa implicado en el desarrollo temprano del cerebro.
41]. La región 15q11-q13 contiene alrededor de 6 millones de pares
de bases de ADN y un grupo grande de genes impresos que causan
los dos síndromes junto con un dominio no impreso. Se han
identificado nuevas secuencias de ADN con pocas repeticiones de
copias agrupadas en o cerca de los dos principales puntos de
ruptura proximales del cromosoma (BP1 y BP2)
tabla 1Hallazgos clínicos y genéticos en el síndrome de Prader-Willi
• Reportado por primera vez por Prader, Labhart y Willi [38] en 1956
• Hipotonía, mala succión y dificultades de alimentación durante la infancia
• Rostro característico (nariz pequeña respingona, diámetro bifrontal estrecho, labio superior delgado)
• Hiperfagia y obesidad en la primera infancia
• Hipogonadismo/hipogenitalismo
• Baja estatura, manos y pies pequeños, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipopigmentación Deficiencia mental (coeficiente intelectual promedio = 65), problemas de
comportamiento (pellizcar la piel, trastorno obsesivo-compulsivo)
• Los subtipos genéticos (p. ej., disomía materna 15, deleciones 15q tipo I o tipo II) muestran variación en el fenotipo clínico
• Deleción paterna 15q11-q13 (en aproximadamente el 70 % de los casos), disomía uniparental materna 15 (en el 25 %) y mutaciones de impronta (en el 5 %)
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y el punto de ruptura distal (BP3) en la región 15q11-q13 [42]. La
deleción típica de PWS consta de dos clases, tipo I y tipo II, según el
tamaño y la posición del punto de ruptura del cromosoma (Fig.1).
Aquellos con la deleción tipo I típica más grande (que involucra a
BP1 y BP3) tienen más problemas clínicos tales como trastornos
obsesivo-compulsivos, autolesiones y peor rendimiento académico
que aquellos sujetos con SPW con deleciones tipo II más pequeñas
(que involucran a BP2 y BP3) [43]. Estos subtipos genéticos se
determinan mediante hibridación fluorescente in situ (FISH),
genotipado y metilación utilizando sondas de ADN de la región
15q11-q13.
Se reconocen al menos 70 genes/transcritos no redundantes
en la región 15q11-q13, y al menos una docena de genes están
impresos y expresados paternalmente. Las pruebas de
metilación del ADN, que miden el estado de metilación de los
genes en la región, se pueden utilizar para el diagnóstico de
laboratorio del SPW. Se considera que la prueba de metilación
tiene una precisión del 99 % en el diagnóstico de PWS, pero no
permite la identificación del subtipo genético específico
(deleción, disomía materna o un defecto de impronta). Se
requieren pruebas adicionales además de FISH para identificar
disomía materna 15 o defectos de impronta, como la
genotipificación de marcadores de ADN informativos de la
región 15q11-q13. Varios genes o transcritos asignados a la
región 15q11-q13 que están impresos, y la mayoría solo tiene
expresión paterna, incluyenSNURF-SNRPN,ARN nucleolar
pequeño (snoRNA),NDN, MKRN3 yMAGEL2.Los genes
candidatos para causar PWS se expresan paternamente y se
silencian maternamente, se ubican dentro de la región del
cromosoma 15q11-q13 y están involucrados directa o
indirectamente en el desarrollo y la función del cerebro. Por
ejemplo, el promotor y el primer exón deSNURF-SNRPNson
componentes integrales del centro de impresión que controla
la regulación de la impresión en toda la región del cromosoma
15q11-q13. Una interrupción de este locus complejo causará la
pérdida de la función de los genes expresados paternamente
en esta región, lo que conducirá a PWS.36,37,40, 44,45].
Dos genes impresos y expresados maternamente (
UBE3A, ATP10C)también se han identificado en esta región
cromosómica. ElUBE3Agen causa AS. Genes adicionales,
incluidos los receptores GABA,GABRB3, GABRA5,
J Assist Reprod Genet (2009) 26: 477–486 481

Figura 1Ideograma de los

cromosomas 15, que muestra genes
ubicados en la región de deleción
típica del síndrome de Prader-Willi.
Se muestran las ubicaciones de los
genes en la región, 15q11-q13, y su
estado de impresión. El trastorno
genético se basa en el sitio web
UCSC Genome Bioinformatics (
http://genome.ucsc.edu).
Aproximadamente el 40% de los
sujetos con la deleción típica tienen
la deleción de tipo I más grande y
aproximadamente el 60% tienen la
deleción de tipo II más pequeña.
Abreviaturas: Cen, centrómero; Tel,
telómero; PA, punto de quiebre; IC,
centro de impresión; snoRNA, ARN
nucleolar pequeño.
(Reproducido de Expert
Reviews in Molecular Medicine
(2005) Vol. 7, e14.)

GABRG3yPAG (para la pigmentación) se han identificado en esta región
cromosómica y no están impresos, pero pueden desempeñar un papel
en el fenotipo PWS. Recientemente, se informó una pequeña deleción
que involucraba el snoRNA expresado paternalmente (HBII-85) en un
hombre obeso con características de PWS, lo que respalda aún más su
papel en la causa de PWS.46].
La disomía materna 15 es el segundo hallazgo más
frecuente en el pensamiento PWS debido a la fertilización de un
ovocito con dos cromosomas 15 maternos por un
espermatozoide normal con un cromosoma 15. Esto conduce a
un cigoto que es trisómico para el cromosoma 15. Esta
condición no es compatible con desarrollo y es una causa
relativamente común de abortos espontáneos tempranos. A
través de un evento de rescate de trisomía en el feto, el
embarazo se salva y no se aborta espontáneamente. Esto
conduce a un conjunto normal de cromosomas, pero con dos
cromosomas maternos 15 en el feto, lo que produce PWS.47].
Síndrome de Silver-Russell
El síndrome de Silver-Russell (SRS) fue informado por primera vez
por Silver et al. en 1953 [48] y por Russell en 1954 [49]. SRS afecta
aproximadamente a 1 de cada 75.000 nacimientos. El SRS es
clínicamente heterogéneo con retraso del crecimiento prenatal y
posnatal, una apariencia facial característica que incluye una cara
triangular pequeña con prominencia frontal y una circunferencia de
la cabeza normal, asimetría del crecimiento
particularmente de las extremidades, y pequeños dedos meñiques
curvados (clinodactilia). Las personas con SRS tienen cierre tardío
de la fontanela anterior, desarrollo óseo inmaduro y sudoración
excesiva de la cabeza y la parte superior del tronco durante la
infancia. La hipoglucemia también puede estar presente en la
infancia y la primera infancia. Los pacientes con este trastorno
presentan con frecuencia manchas café con leche y ocasionalmente
hipospadias, defectos cardíacos o pubertad precoz. Se puede ver
retraso en el desarrollo. Aunque estos pacientes generalmente
tienen bajo peso y problemas de alimentación, aumentan de peso
gradualmente, pero se informa deficiencia de la hormona del
crecimiento. Hay una cabeza que parece grande con fontanelas
grandes en la infancia que se asemeja a la hidrocefalia (Tabla2) [50].
Se han informado varias anomalías que afectan a los
cromosomas 7, 8, 15, 17 y 18, en forma de anillos, deleciones y
translocaciones. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con
síndrome de Silver-Russell tienen un cariotipo normal. La
disomía materna del cromosoma 7, en la que ambos
cromosomas 7 provienen de la madre, ocurre en alrededor del
10 % de los sujetos con SRS. Algunos pacientes con SRS con
disomía materna 7 pueden tener un fenotipo más leve [17,50].
Aunque ningún gen único parece ser responsable de todas las
características observadas en el síndrome de Silver-Russell, existe
evidencia genética de la participación de dos regiones separadas en
el cromosoma 7, incluidas 7p11.2-p13 y 7q31-qter. Se han
encontrado genes impresos con solo expresión paterna que
implican estimulación del crecimiento dentro de la banda 7p13
482
Tabla 2Hallazgos clínicos y genéticos en el síndrome de Silver-Russell
• Reportado por primera vez por Silver et al. [48] en 1953 y Russell [49] en 1954
• Baja estatura (inicio prenatal)
• Asimetría esquelética (en extremidades)
• Rostro característico (triangular pequeño, prominencia frontal con perímetro cefálico normal, comisuras de la boca hacia abajo, mentón pequeño)
• Pequeño quinto dedo curvado (clinodactilia)
• Anormalidades reportadas para los cromosomas 7, 8, 15, 17 y 18, incluidos anillos, deleciones y translocaciones
• disomía uniparental materna 7 (en el 10% de los casos); 7p duplicados o desconocidos (alrededor del 40%)
• Duplicación materna del cromosoma 11p15 (5% de los casos); hipometilación del centro de impresión telomérico 11p15 (40-60% de los casos)
incluidoMEST (transcripción específica del mesodermo),PEG1
(gen 1 expresado paternamente), carboxipeptidasa A4 (CPA4),
subunidad gamma 2 del complejo proteico del coatómero
(COPG2)y dos ARN no codificantes impresos (MESTIT, C1T2/
COPG2IT1)y convertirse en genes candidatos potenciales para
este trastorno.
ElGRB10 (El gen de la proteína 10) unida al receptor del factor de
crecimiento se expresa de forma materna y se encuentra en la
región 7p11.2-p13 junto con otros genes implicados en el
crecimiento y desarrollo humano, comoIGFBP1, IGFBP3, PHKG1,
EGFRyRGDH [17,51]. ElGRB10El gen actúa como un supresor del
crecimiento a través de su interacción con el receptor (IGF1) o el
receptor de la hormona del crecimiento.52]. Además, se han
identificado dos pacientes con SRS con duplicaciones citogenéticas
de 7p11.2-p13 que abarcan la región que contiene elGRB10gene.
Por lo tanto, la explicación de la disomía materna 7 que causa
características del SRS, específicamente anomalías del crecimiento,
incluiría dos copias maternas funcionales (en lugar de una) de un
gen inhibidor del crecimiento y/o la falta de genes promotores del
crecimiento expresados paternamente (por ejemplo,MEST/PEG1).
Estudios más recientes han encontrado mutaciones genéticas y
epigenéticas que afectan los centros de impronta en el cromosoma
11p15 en aproximadamente el 60% de los pacientes con SRS.53].
Por lo tanto, SRS representa el primer trastorno humano con
alteraciones de la impronta que afectan a dos cromosomas
diferentes (es decir, los cromosomas 7 y 11). Por lo tanto, puede
existir una interacción funcional de factores codificados por genes
entre los dos cromosomas. El cromosoma humano 11p15 contiene
un grupo de genes impresos cruciales para el control del
crecimiento fetal. La expresión de genes en esta región está
regulada por dos regiones de control de impronta (ICR1 e ICR2). El
dominio telomérico ICR1 controla la expresión deH19,posiblemente
funcionando como un precursor de microARN involucrado en la
regulación postranscripcional de ARNm específicos durante el
desarrollo de vertebrados, y IGF2,que se expresa paternalmente y
está involucrado en la estimulación del crecimiento y desarrollo
fetal. Las epimutaciones del cromosoma 11p15 informadas en SRS
generalmente se deben a la hipometilación del dominio ICR1; esto
da como resultado la supresión de la actividad del factor de
crecimiento IGF2 y la reducción del crecimiento en pacientes con
SRS [17,53].
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Síndrome de Beckwith-Wiedemann
El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) fue descrito por primera vez
por Wiedemann en 1964.54] y Beckwith en 1969 [55]. El BWS es
generalmente esporádico, pero se informa una transmisión autosómica
dominante en aproximadamente el 10-15% de los casos. Las principales
características de este síndrome son macrosomía, con una gran masa
muscular al nacer y macroglosia, ojos prominentes con plenitud
periorbitaria y pliegues y/o hoyuelos característicos en las orejas. Otras
características incluyen nevus flammeus capilar sobre el centro de la
frente y los párpados; una fontanela grande; edad ósea acelerada;
asimetría de crecimiento; organomegalia que afecta a los riñones, el
hígado, el páncreas y el bazo; un onfalocele; y un aumento de la tasa de
tumores intraabdominales, particularmente de los riñones y
ocasionalmente del hígado. Los hallazgos adicionales pueden incluir
hipoglucemia neonatal, presente en alrededor de un tercio de los casos,
defectos cardiovasculares y criptorquidia. Se estima que la tasa de
mortalidad es tan alta como 21%. La lengua grande puede interferir con
la respiración y causar dificultades para alimentarse. La frecuencia de
tumores abdominales (Wilms, hepatoblastoma) en este trastorno se
estima en 10 a 20%. Se justifica la vigilancia del tumor con ecografías
abdominales y biomarcadores en sangre y orina (Tabla3) [50,56].
La mayoría de los pacientes con síndrome de Beckwith-
Wiedemann no tienen una anomalía cromosómica reconocida
pero tienen errores en la epigenética, generalmente con
metilación anormal de genes en la región 11p15.5,
específicamenteH19yIGF2.Sin embargo, la banda cromosómica
11p15.5 contiene más de una docena de genes impresos
conocidos, tanto maternos como paternos. Este gran dominio
de genes impresos contiguos incluyeIGF2 (expresado
paternalmente),H19 (expresado maternalmente), CDKN1C (
expresado maternalmente),KVLQT1 (expresada
maternalmente), yKCNQ10T1 (LIT1) (expresado paternalmente).
Como se señaló anteriormente, los genes en la región 11p15
están organizados en dos dominios impresos controlados por
separado; un dominio telomérico (ICR1) y centromérico (ICR2).
Otros sitios objetivo o factores de unión en el dominio
telomérico ICR1 controlan la transcripción y regulación deIGF2
yH19.Por lo tanto, una de las alteraciones epigenéticas más
comunes en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann
es la expresión anormal (bialélica) deIGF2o
J Assist Reprod Genet (2009) 26: 477–486
Tabla 3Hallazgos clínicos y genéticos en el síndrome de Beckwith-Wiedemann
• Reportado por primera vez por Wiedemann [54] en 1964 y Beckwith [55] en 1969
• Macrosomía con gran masa muscular al nacer
• Rasgos craneofaciales (macroglosia, ojos prominentes, plenitud periorbitaria, pliegues y/o fosas en las orejas)
• Onfalocele, hipoglucemia
• Organomegalia (riñones, hígado, bazo), tumores abdominales
• hemihipertrofia
• Disomía uniparental paterna 11 (en el 15% de los casos); pérdida de impronta deIGF2 (hipermetilación de la región del centro de impresión telomérica) (en 5%); mutaciones
enCKN1Cen la región del centro de impresión centromérica (en 10%); hipometilación de la región del centro de impresión centromérica (alrededor del 50%); desconocido
(15%)
Gen del factor 2 de crecimiento similar a la insulina que codifica un
mitógeno fetal que estimula el crecimiento. Esta expresión anormal
se debe a la pérdida de impronta. Por lo tanto, parece haber una
relación coordinada recíproca entre el factor de crecimiento similar
a la insulina 2 (IGF2)yH19genes en el crecimiento y desarrollo
celular. La maternalmente expresadaH19 El gen codifica un
mensaje empalmado poliadenilado y se supone que actúa como un
agente supresor del crecimiento.17,18,57].
Mecanismos que aumentan la expresión deIGF2incluyen
translocaciones e inversiones derivadas de la madre del
cromosoma 11p15, duplicaciones del cromosoma paterno
11p15, disomía paterna 11 (10 a 20% de los casos de BWS) y
anomalías de impronta; todos conducen a BWS. La
hipermetilación del dominio ICR1 representa alrededor del 5 %
de los casos de BWS. El dominio ICR2 ubicado
centroméricamente regula la expresión deCDKN1C, KCNQ1y
otros genes en el alelo materno. El gen de otro ARN no
codificante en 11p15,KCNQ1OT1 (LIT1),se localiza en el intrón 9
del KCNQ1gen y expresado en el alelo paterno. Probablemente
reprime el gen CDKN1C. La pérdida de metilación del dominio
ICR1 materno se correlaciona con la expresión deKCNQ1OT1
(LIT1).Mutaciones de la CDKN1CEl gen explica alrededor del
40% de los casos familiares de BWS y del 5 al 10% de los casos
esporádicos. En BWS, la hipometilación de ICR2 yCDKN1C
mutaciones puntuales conducen a una expresión reducida de
CDKN1Cy crecimiento excesivo. Finalmente, la pérdida de
impronta deKCNQ1OT1 (LIT1)representa aproximadamente el
50% de los casos de BWS [18].
Los estudios de fenotipo/genotipo han mostrado una
asociación de hemihipertrofia e hipoglucemia en BWS, con
alteración de la metilación tanto delKCNQ1OT1 (LIT1)y H19
genes Se han descrito pacientes con síndrome de Beckwith-
Wiedemann y tumores con una alteraciónH19metilación de
genes. Además, se ha informado una asociación con
macrosomía y defectos de la pared abdominal en la línea media
y metilación alterada de laKCNQ1OT1 (LIT1)transcripción. Por lo
tanto, la interacción de impronta de genes contiguos
agrupados en la región 11p15.5 involucrada en este síndrome
de sobrecrecimiento y los efectos genéticamente opuestos
observados en el síndrome de Silver-Russell requerirán
estudios adicionales para aclarar y comprender.
483
Osteodistrofia hereditaria de Albright
[Pseudohipoparatiroidismo (PHP),
Pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP)]
Albright [58] informaron por primera vez sobre esta afección de
osteodistrofia en 1942, que se debe a una resistencia de los órganos
diana a las acciones de la hormona paratiroidea (PTH) y otras hormonas.
Se han descrito dos variantes principales: PHP (PHP-Ia, PHP-Ib) y PHPP.
Los individuos con PHP-Ia tienen características de osteodistrofia
hereditaria de Albright (AHO) y presentan hipocalcemia e
hiperfosfatemia a pesar de los niveles séricos elevados de hormona
paratiroidea. La resistencia a la hormona estimulante de la tiroides y las
gonadotropinas, así como a la hormona liberadora de la hormona del
crecimiento y la calcitonina, también puede ocurrir en estos individuos
afectados. Las personas con PPHP tienen los rasgos físicos
característicos de AHO, pero no muestran evidencia de resistencia a la
hormona paratiroidea u otras hormonas. PHP-Ia y PPHP se han
informado en las mismas familias, pero dependen del padre de origen.
Ambas variantes resultan de la disminución de la actividad de la
subunidad alfa de la proteína reguladora de la subunidad G trimérica
unida a la membrana (GNAS). La función de esta proteína de
señalización de unión de nucleótidos de guanina es acoplar los
receptores de membrana para la actividad de la adenil ciclasa,
estimulando así al mensajero secundario, el monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) [50,59].
Los defectos genéticos se asocian con diferentes formas de esta
afección al involucrar laGNASgen ubicado en el cromosoma
20q13.11.GNASes un gen impreso complejo que produce múltiples
transcripciones mediante el uso de promotores alternativos y corte
y empalme alternativo. Codifica cuatro transcritos principales: la
subunidad alfa de la proteína G (involucrada en AHO), XLAS
(expresado paternamente), NESP55 (expresado maternamente y
codifica una proteína secretora neuroendocrina similar a la
cromogranina) y el transcrito A/B (derivado del paterno).GNAS
alelo). GNASestá involucrado en la fisiopatología de estos
trastornos a través de mecanismos y vías complejas.60].
Las características clínicas de AHO consisten en baja estatura
(altura adulta final de 54 a 60 pulgadas), obesidad moderada,
deficiencia mental (coeficiente intelectual promedio de 60), cara
redonda con nariz y cuello cortos, retraso en la erupción dental y
484 J Assist Reprod Genet (2009) 26: 477–486

Tabla 4Hallazgos clínicos y genéticos en la Osteodistrofia Hereditaria de Albright (AHO) [Pseudohipoparatiroidismo (PHP);
pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP)]

• Reportado por primera vez en 1962 por Albright et al. [58]

• Baja estatura (altura final, 54 a 60 pulgadas) y metacarpianos cortos
• Cara redondeada con cuello corto.
• Retraso en la erupción dental o hipoplasia del esmalte
• Áreas de mineralización en tejidos subcutáneos con hipocalcemia e hiperfosfatemia variables
• Defectos de laGNASgen asociado con diferentes formas de PHP y PPHP dependiendo del padre de origen. Por ejemplo, la herencia materna conduce a PHP-Ia,
es decir, AHO más resistencia a la hormona, mientras que la herencia paterna conduce a PHPP o AHO sin evidencia de resistencia a la hormona paratiroidea.

hipoplasia del esmalte, metacarpianos y metatarsianos inactivante heterocigotoGNASmutaciones Curiosamente, la

cortos, especialmente del cuarto y quinto dedos, falange
distal del pulgar corta, osteoporosis, áreas de
mineralización en los tejidos subcutáneos, incluidos los
ganglios basales, hipocalcemia variable y/o hiperfosfatemia
y convulsiones. Los hallazgos ocasionales incluyen
hipotiroidismo, hipogonadismo, opacidad del cristalino o
cataratas, atrofia óptica, degeneración ocular y anomalías
vertebrales.4) [50,61,62].
Los pacientes con PHP se subdividen en PHP-Ia y PHP-Ib, según
la presencia o ausencia de resistencia hormonal adicional y el
fenotipo AHO. Casi todos los pacientes con PHP-Ia tienen
hipotiroidismo leve, hipogonadismo y respuesta anormal a la
hormona liberadora de la hormona del crecimiento, mientras que
los pacientes con PHP que presentan resistencia a la PTH, pero
carecen de características de AHO, se definen como del subtipo
PHP-Ib. La mayoría de los casos de PHP-Ib son esporádicos, pero
algunos han ocurrido en familias con un patrón de herencia
autosómico dominante con penetrancia incompleta. Los pacientes
con PHP-Ib normalmente carecenGNASmutaciones genéticas; sin
embargo, los estudios muestran que la herencia proviene de una
hembra que presenta alteración en la impronta delGNASlugar. El
defecto más consistente es la pérdida de metilación en los
elementos de control que regulan la impronta delGNASgene.
Además, se encontró un caso de PHP-Ib con disomía paterna del
cromosoma 20 [59].
Aquellos pacientes con PHP-Ia y características de AHO
se reportan con mutaciones delGNASgen así como
deleciones citogenéticas del cromosoma 20q incluyendo
GNAS.Los pacientes con PHPP (o aquellos pacientes con
AHO sin evidencia de resistencia hormonal) también tienen
herencia materna de dicha mutación puede conducir a PHP-Ia
(AHO con resistencia a hormonas), mientras que la herencia
paterna de la misma mutación conduce a PHPP o AHO solo. La
naturaleza del modo de herencia impreso para la resistencia
hormonal podría explicarse por la expresión
predominantemente materna deGNASen ciertos tejidos.
Pacientes con PHP-Ia carenteGNASLas mutaciones, pero
muestran la alteración del gen, se deben a un defecto de
impronta y pérdida de impronta en la región diferencialmente
metilada (DMP) del exón A/B del gen. Además, una
microdeleción única de 3 Kb que interrumpe el STX 16 vecino
cerca del dominio diferencialmente metilado también puede
causar PHP-I y pérdida de impronta [59,60].
En resumen, el patrón de herencia de losGNASEl gen
ubicado en el cromosoma 20q13.11 que estimula la actividad
de la adenil ciclasa es responsable de las variantes PHP-Ia y
PPHP del síndrome AHO con múltiples unidades
transcripcionales. PHP-Ia y PPHP son causados por
mutaciones inactivantes heterocigóticas en los exones delGNAS
El gen que codifica la subunidad alfa de la proteína de unión a
nucleótidos de guanina estimuladora y la forma autosómica
dominante de PHP-Ib es causado por mutaciones heterocigotas
que interrumpen un elemento de control de impronta de largo
alcance de GNAS.Ambas variantes del trastorno se han
informado en la misma familia y dependen del padre de origen,
por lo tanto, debido a la impronta. Si el gen alterado se hereda
del padre afectado con PHP-Ia o PPHP, entonces PHPP ocurre
en la descendencia. Si la herencia del mismoGNAS mutación
está presente en la madre con PHP-Ia o PHPP, entonces el niño
presentará PHP-Ia.

Tabla 5Hallazgos clínicos y genéticos en la disomía uniparental 14 (materna y paterna)

• Reportado por primera vez en 1991 por Wang et al. [63] y Temple et al. [64]
• Los hallazgos clínicos en la disomía materna 14 incluyen retraso del crecimiento, hipotonía congénita, laxitud articular, retraso psicomotor, obesidad troncal y
rasgos faciales dismórficos menores.
• Las características clínicas son más graves en la disomía paterna 14, incluidos polihidramnios, defectos de la pared torácica y abdominal, retraso del crecimiento y retraso
grave del desarrollo.

• Errores de impresión con locus impreso en 14q32, incluido el expresado paternalmenteDLK1gen y expresado maternamenteGTL2gene
• La disomía uniparental, los cambios en el número de copias y la interrupción de las secuencias reguladoras o las mutaciones de un solo alelo activo conducen al trastorno.
J Assist Reprod Genet (2009) 26: 477–486
Disomía uniparental 14
Wang et al. [63] y Temple et al. [64] en 1991 describió diferentes
fenotipos clínicos en aquellos sujetos con disomía paterna o
materna del cromosoma 14. Disomía materna 14, la herencia
de ambos homólogos del cromosoma 14 de la madre a
menudo implica una translocación del cromosoma 14, pero
puede tener características en común con Prader- Síndrome de
Willi [13,sesenta y cinco]. La disomía materna 14 se caracteriza
por retraso del crecimiento prenatal y posnatal, hipotonía
congénita, laxitud articular, retraso motor grueso con retraso
mental de leve a moderado, inicio temprano de la pubertad,
obesidad del tronco y rasgos dismórficos menores de la cara,
manos y pies. Alrededor del 30% de los casos mostrarán un
rápido crecimiento posnatal de la cabeza, generalmente debido
a la hidrocefalia que se detiene espontáneamente. Los rasgos
faciales dismórficos incluyen una frente prominente, crestas
supraorbitales prominentes, un filtrum corto y comisuras de la
boca hacia abajo.13]. Se han reportado más de 30 casos. La
disomía paterna 14 tiene una presentación más grave que
incluye polihidramnios, defectos de la pared torácica y
abdominal, retraso del crecimiento y retraso grave del
desarrollo. Los errores en la impronta del cromosoma 14 son
causas probables de los fenotipos, mientras que se ha
informado que la disomía 14 uniparental segmentaria involucra
la región distal del cromosoma 14q, lo que indica un área crítica
para el fenotipo (Tabla5) [13,14,66].
Un locus impreso que existe en 14q32 parece estar bajo el
control de una región paternamente metilada. Los genes
impresos en esta región incluyen los expresados
paternalmenteDLK1 (delta, Drosophila homologue-like 1), una
proteína de señalización transmembrana que es un regulador
del crecimiento homólogo a las proteínas en la vía Notch/delta [
14]. Un gen expresado maternalmenteGTL2,el locus 2 de la
trampa del gen y un gran grupo de ARN no codificante también
están presentes en la región. Por lo tanto, los fenotipos clínicos
de disomía materna y paterna del cromosoma 14 parecen
deberse a la desregulación de los genes impresos a partir de
varios mecanismos, incluida la disomía uniparental, el cambio
del número de copias en los genes impresos, la alteración de
las secuencias reguladoras o las mutaciones de un solo alelo
activo. Se necesitan estudios cromosómicos y moleculares que
incluyan pruebas de metilación, genotipado e hibridación de
micromatrices cromosómicas en aquellas personas que
presenten hipotonía congénita, crecimiento inexplicable y
retraso psicomotor y características dismórficas para descartar
la disomía uniparental 14 u otros síndromes disómicos
uniparentales como el síndrome de Prader-Willi. .
AgradecimientosAgradezco a Carla Meister por la preparación experta del
manuscrito. Se proporcionó apoyo financiero parcial de la subvención de
enfermedades raras del NIH (1U54RR019478) y una subvención de PWSA (EE. UU.).
485
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