Epigenética y su

implicancia en la expresión
de genes
BIOLOGÍA MOLECULAR 2022
Por: Roxana Juárez Bueno
 Aun compartiendo el mismo genoma…
Quién escribe lo que serán… la
naturaleza o la crianza?

Gemelos
criados en
el mismo Coeficiente intelectual
hogar Tendencia adictiva
Depresión
Apreciación por partido
político
Preferencia por comidas
• Aparte de la Habilidad musical
naturaleza (genes) o Autismo
crianza (hogar) existe Desorden bipolar
una tercera influencia Asma
 30 millones de histonas por célula 400,000 veces más pequeño en núcleo

50 billones

2 metros

Genes son la unidad

Los

funcional de la cromatina
DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR
GEN RNA PROTEINA

Proyecto Genoma Humano –

correlación gen vs proteína
150,000 proteínas funcionales

32,000 genes

NO HAY DETERMINISMO
GENÉTICO
Epigenética … más allá de los genes
 Epi - griego : sobre

Epigenética
Genética
Cambios heredables en la
expresión de genes, pero, sin
modificar la secuencia del
genoma.
 Epigenética – un nuevo código de expresión
génica, alterado por estrés celular

Instrucciones epigenéticas
relevantes para definir
quienes somos Células cancerosas tienen alterado
(Charles Thatcher / Getty) el código epigenético
 Malnutrición materna

Programación fetal Ambientes escasos Adaptación a

de recursos pocos recursos

Fenotipo ahorrador

Alta ingesta de alimentos Ambiente rico en alimentos

Adultos con
problemas de
obesidad, diabetes,
Enfermedades del adulto cardiovasculares,
esquizofrenia
Hambruna de Holanda – estudios en
posteriores generaciones
Estudios epidemiológicos

Condiciones ambientales adversas enfermedad del adulto

durante el desarrollo temprano

malnutrición materna durante el embarazo

restricción de crecimiento intrauterino (RCIU)

Barker y col. 1911-1930:Inglaterra riesgo de muerte por enfermedad

bajo peso al nacer y al año de edad cardiovascular y accidente
cerebrovascular
1944 – 1945: Holanda obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión
malnutrición materna enfermedad arterial coronaria en la adultez
reducción en el peso al nacer
Barker DJ, Osmond C, Golding J, Kuh D, Wadsworth ME. Crecimiento en el útero, presión arterial en la niñez y la vida adulta,
y mortalidad por enfermedad cardiovascular. Hermano Medicina. J. 1989; 298 (6673):564-7.
apaga genes
enciende genes
Interruptor genético

código epigenético
INTERRUPTOR EPIGENÉTICO:
• Metilación en CpG
• Modificaciones postraduccionales de
histonas
• Remodelado de la cromatina
• Procesos mediados por ARNs no
codificantes (ARNnc)
Los marcajes suceden:
Directamente sobre el ADN
Sobre las histonas
Como proteínas de marcaje en las proteínas que se
unen a histonas
EPIGAMI = EPIGENETICA – ORIGAMI
PAPIROFLEXIA
https://youtu.be/KUvuv74_E1U
 LEUCOCITOS
MÚSCULO NEURONAS

MELANOCITO
ADIPOCITO Mismo genoma – Diferente Epigenoma
• El término Epigenética fue acuñado en la década del cincuenta
para describir el mecanismo por el cual los organismos
multicelulares desarrollan múltiples tejidos diferentes a partir de un
único genoma. En la actualidad reconocemos que este proceso se
logra mediante marcas moleculares detectables; dichas marcas
generan cambios que emergen de la actividad transcripcional de
los genes y una vez establecida son relativamente estables en las
siguientes generaciones.
• El uso actual del término consiste en indicar cambios heredables
en la estructura y organización del ADN que no involucran cambios
en la secuencia y que modulan la expresión génica. Estos cambios
en la expresión génica implican, entonces, cambios heredables en
el fenotipo. Morgan DK, Whitelaw E. El caso de la herencia epigenética transgeneracional
en humanos. mamá genoma 2008; 19 (6):394-7.
 Características de la Heterocromatina
• Altamente condensada
• Densidad de genes • Baja
• Transcripción • Inactiva
• Recombinación • No participa
meiótica
• Accessibilida a • Baja
nuclease
 La eucromatina
• Cromatina relajada Bajo nivel de condensación
• Contiene secuencias únicas Región rica en genes
• Transcripción Activa
• Recombinación genética Activa
durante la meiosis
• Acetilación de histonas Elevado, mediado por
histonas acetilasas (HAT)

Bártová E, Krejcí J, Harnicarová A, Galiová G, Kozubek S. Modificaciones de histonas y arquitectura nuclear: una revisión. J. Histochem. citoquímica. 2008; 56 (8):711-21.
Kim JK, Samaranayake M, Pradhan S. Mecanismos epigenéticos en mamíferos. Célula. mol. Ciencias de la vida 2009; 66 (4):596-612.
 Hipermetilación
Remetilación, ocurre durante
el desarrollo de la línea
germinal en células germinales
primordiales para la
generación de gametos
totipotentes con impresiones
genómicas específicas
apropiadas (Ciccarone et al.,
2012 , Feng et al., 2010 ,
Hajkova, 2011)
Desmetilación Impronta parental
pasiva conservadas
Desmetilación
activa
Desmetilación de todo el genoma Marcas
en el embrión preimplantacional epigenéticas en
después de la fertilización para reprogramación
restaurar la totipotencia (Feng et al.,
2010 , Santos et al., 2002)
Después de la implantación del embrión, el
genoma se metila durante los procesos de
diferenciación celular que especifican las
características de los nuevos tejidos, con perfiles
de metilación específicos
 Procesos de desmetilación del ADN
(Jurkowska et al., 2011)

(Feng et al., 2010) (Caiafa et al., 2009)

(Oda et al., 2013) (Ulrey et al., 2005)

Las proteínas TET catalizan los pasos de la desmetilación

iterativa de la 5-metilcitosina (5mC) 5mC es primero
convertido a 5-hydroximetil citosina (5hmC), después a 5-
formilcitosina (5fC), luego a 5-carboxilcitosina (5caC)
Metilación de citosina

La metilación del ADN consiste en la adición de un grupo metilo en la posición C 5 de las citosinas
que se encuentran enlazadas con guaninas (CpG), en una de las cadenas de la molécula de ADN,
resultando en lo que se conoce como 5– metil – citosina (5mC).
5mC, es considerada la quinta base de ADN debido a su distribución no aleatoria en el genoma que
introduce un código epigenético (Bird 2002, Jones y Takai 2001 y 2002, Suzuki y Bird 2008)
La metilación de citosina (5-meC) es una marca epigenética del ADN que
promueve el silenciamiento génico y juega un importante papel en el
desarrollo y en el mantenimiento de la estabilidad del genoma. Los
patrones de metilación de ADN se mantienen estables durante sucesivas
divisiones celulares pero también se modifican por desmetilación local o
global del genoma en etapas concretas del desarrollo que requieren una
reprogramación epigenética.
• A la par con la metilación del ADN, la acetilación y la metilación de histonas
son las marcas epigenéticas mejor caracterizadas.
• La metilación de diferentes residuos de lisinas y argininas en las histonas
puede conducir a condensación de la cromatina y silenciamiento génico o la
descondesación de la cromatina y actividad transcripcional; estos procesos
son regulados por las enzimas histona metiltransferasas (HMT) e histona
demetilasas (HDM).

Bártová E, Krejcí J, Harnicarová A, Galiová G, Kozubek S. Modificaciones de histonas y arquitectura nuclear: una revisión. J. Histochem. citoquímica. 2008; 56 (8):711-21.
Kim JK, Samaranayake M, Pradhan S. Mecanismos epigenéticos en mamíferos. Célula. mol. Ciencias de la vida 2009; 66 (4):596-612.
 Grupos acetilo
Relación entre la metilación del DNA y la
desacetilación de histonas. (A) Región de
Proteína de reconocimiento
cromatina con histonas hiperacetiladas
de grupo metilo Histona desacetilasa
HDAC
(representadas por los círculos azules) en
y recluta histona
desacetilasa conformación desplegada de filamento de
nucleosomas. (B) La metilación del DNA
provoca que las metilcitosinas (círculos
rojos) recluten histona desacetilasas
(HDAC) a través de las proteínas que
reconocen el grupo metilo (representadas
Grupos metilo por la elipse verde en la figura). (C) Tras la
actuación de las histona desacetilasas, la
acetilación de histonas desaparece, con lo
que la cromatina pasa a una conformación
compacta
 Proteína activadora de gen Acetilación de
las colas de
histonas
Histona
acetilasa (HAT) Complejo remodelador
de cromatina

Patrones específicos Remodelación de

de acetilación nucleosoma

Factores de transcripción
y RNA polimerasa

Activación de la transcripción
Enzimas especializadas en la modificación pos
traduccional de Histonas LECTOR
Las modificaciones
BORRADOR
ESCITOR interpreta
elimina epigenéticas, como
añade
acetilación,
fosforilación,
metilación,
citrunilación,
ubiquitinación y ADP
ribosilación de los
núcleos altamente
conservados de las
histonas, influyen en el
potencial de expresión
genética del ADN al
modificar la
accesibilidad a la
maquinaria
transcripcional.
• Las modificaciones de las histonas incluyen
• metilación en los residuos de lisina y arginina,
• acetilación en residuos de lisina
• ubiquitinación de lisinas y
• fosforilación de serinas y treoninas.
• Aunque el significado de estas modificaciones aún no ha sido resuelto por completo, la
acetilación y metilación de residuos de lisina son marcas moduladoras clave para la
activación o represión transcripcional.
• La acetilación-deacetilación de lisinas se correlaciona con accesibilidad de la cromatina
y transcripción, mientras que el efecto de la metilación de lisinas depende del número
de grupos metilo y posición de los residuos de lisina.
Modificaciones Kouzarides T. Chromatin y su función. Célula. 2007; 128 (4):693-705.

Santos-Rosa H, Caldas C. Enzimas modificadoras de cromatina, el código de histonas y el cáncer. EUR. J

Cáncer. 2005; 41 (16):2381-402.
Código de las histonas
• HISTONA H
• Lisina k
• Arginina R
 Activación expresión génica
Eucromatina

Molécula
estabilizadora de
uniones covalentes
en DNA metilado

Silenciamiento génico
Heterocromatina

Marcas epigenéticas asociadas

a las conformaciones cerrada y
abierta de la cromatina, son
dinámicamente
interconvertibles.
Silenciamiento génico Activación de la expresión
• Alto nivel de metilación del ADN génica
en combinación con: • La acetilación de las histonas
• deAc-H3 H3 y H4
• deAc-H4 Ac-H3
• Met-H3K9 Ac-H4
• Met-H3K27 • La metilación de las lisinas en
• La presencia de moléculas capaces posición 4, 36 y 79 de la histona
de estabilizar las uniones covalentes H3
entre el ADN metilado y las histonas, Met-H3K4
como MeCP2, producen un
empaquetamiento aún más denso Met-H3K36
del genoma. Met-H3K79
La modulación de la actividad
de las enzimas modificadoras
de histonas asociadas a
enfermedades ofrece un
camino para el desarrollo de
fármacos personalizados, en
enfermedades como el cáncer,
el SNC, las enfermedades
inflamatorias y metabólicas.
Enzima “READER” Se conocen al menos 16
modificaciones de histonas.

Lector responsable de la activación o

represión de la transcripción
INTERPRETA el código con dominios específicos
de interacción
DNA-histona un cambio en la carga neta de los
nucleosomas, afecta la interacción
interacciones no covalentes en los
nucleosomas y entre estos
interaccionan con proteínas o complejos
proteicos efectores o transductores.
Familias Metiltransferasa del ADN: DNMT
•Del ADN
•En Citosina del dinucleótido CpG
•Enzimas de NOVO: DNMT3A, DNMT3B
•Sustrato son las Islas CpG no metilado
•Enzimas de MANTENIMIENTO: DNMT1
•Inicio de la replicación

Jurkowska et al., 2011, Arand et al., 2012

• DNMT3A y DNMT3B son metiltransferasas de novo
• La metilación global de novo ocurre durante la embriogénesis
• Cuando las marcas de metilación del ADN son restablecidas después
de la demetilación genómica para la reprogramación epigenética.
• Una vez establecidos, los patrones de metilación del ADN deberán ser
mantenidos de forma estable por medio de las divisiones
celulares. Esta función de mantenimiento es lograda por la DNMT1
debido a su preferencia por ADN hemimetilado y su asociación estable
con el ADN recién replicado, de tal manera que copia los patrones de
metilación de las hebras parentales en las hebras recién sintetizadas
durante la replicación del ADN.
Rakyan VK, Preis J, Morgan HD, Whitelaw E. Las marcas, los mecanismos y la memoria de los estados epigenéticos en los mamíferos. Bioquímica J. 2001; 356 (Pt 1):1-10.
.
Canción J, Rechkoblit O, Bestor TH, Patel DJ. La estructura del complejo DNMT1-DNA revela un papel de la autoinhibición en el mantenimiento de la metilación del ADN. Ciencias. 2011; 331 (6020):1036-40
DNMT3A y DNMT3B son metiltransferasas de novo
son restablecidas después de la demetilación genómica
para la reprogramación epigenética
• Los dinucleótidos CpG están
concentrados en sitios llamados islas
CpG, que son regiones de ADN
genómico con una frecuencia elevada
de dinucleótidos CpG.
• Típicamente una isla CpG tiene al
menos 200pb con más de 50% de
contenido de guaninas y citosinas y
una razón observada/esperada de CG
mayor de 60%. Isla CpG = CGI
• Estas regiones se asocian a regiones
promotoras en 50-60% de los genes
en humanos.
región promotora
• El resto 40% del CpG huérfanos, no
esta asociado a promotores
Rakyan VK, Preis J, Morgan HD, Whitelaw E. Las marcas, los mecanismos y la memoria de los estados epigenéticos en los mamíferos. Bioquímica J. 2001; 356 (Pt 1):1-10.
.
Canción J, Rechkoblit O, Bestor TH, Patel DJ. La estructura del complejo DNMT1-DNA revela un papel de la autoinhibición en el mantenimiento de la metilación del ADN. Ciencias. 2011; 331 (6020):1036-40
Promotores están
típicamente No
Metilados, durante el
desarrollo y en tejidos
normales

Promotores están
Específicamente
Metilados, durante el
desarrollo, inactivación
del cromosoma X e
impronta genética
en tejidos normales.
Impronta Parental
Expresión diferencial de alelos durante el desarrollo embrionario dependiente del
estado parental
Metilados y silenciados transcripcionalmente
Falla asociada a trastornos neurológicos
En los genes con impronta genética uno de los dos alelos está silenciado, mientras
el otro es transcripcionalmente activo
En humanos se han registrado aproximadamente ochenta genes controlados por
impronta
Los genes con impronta podrían ser elementos clave para la transmisión de
efectos transgeneracionales, en respuesta a cambios rápidos en la alimentación y
en el estilo de vida.
 Herencia transgeneracional
La alimentación de los antecesores puede
afectar su descendencia por posibles
modificaciones epigenéticas es el caso de
un abuelo sobrealimentado antes de su
pubertad que genera un riesgo cuatro veces
mayor a sus nietos de padecer diabetes
mellitus tipo II, lo que indica que las
condiciones nutricionales de los abuelos
pueden tener consecuencias en el fenotipo
de los nietos
Entre las modificaciones que ocurren en el genoma, la metilación tiene
funciones importantes como regular los procesos de replicación, transcripción,
reparación del ADN y expresión génica, en general. Adicionalmente, esta
modificación del ADN es necesaria para la inactivación permanente de
determinadas regiones con genes que no se expresan después del desarrollo
embrionario y para la inactivación del cromosoma X; también es esencial para la
coordinación de procesos transcripcionales durante el desarrollo embrionario y
la diferenciación celular.
La metilación del ADN se ha estudiado ampliamente en diferentes tipos de
cáncer. Asimismo, es bien conocida la asociación entre la hipermetilación en
las islas CpG localizadas cerca de la región promotora de genes y la
inactivación de la transcripción génica, incluyendo la represión de la
transcripción de genes supresores de tumores, genes que regulan el ciclo
celular y genes del sistema de reparación del ADN. Estos genes usualmente
están involucrados en múltiples procesos biológicos importantes como: la
proliferación celular, apoptosis, angiogénesis, invasión y adhesión celular.
Promotores de genes silenciados por metilación
en células cancerosas
Supresores de tumores
Supresores de metástasis
Reparación del ADN
Receptores de hormonas
Inhibidores en la angiogénesis
 Heredamos las tragedias de nuestros
antepasados
• Los supervivientes a los campos
de concentración y sus propios
hijos tenían gen afectado debido
al trauma que habían vivido
durante la segunda Guerra
Mundial.
• El estudio estuvo focalizado en
una región específica de un gen
asociado a la regulación de las
hormonas del estrés.
 Asociación de un perfil de riesgo epigenético
reproducible para esquizofrenia con
metilación y función cerebral

• Nature Neuroscience acaba de arrojar luz

sobre esta cuestión al encontrar que
ciertas regiones del genoma modificadas
epigenéticamente durante las etapas
tempranas del desarrollo cerebral están
relacionadas con la esquizofrenia.
GEN AGOUTI ACTIVO
= OBESIDAD
Activación del Gen
glucocorticoide = manejo
del estrés

Receptor glucocorticoide en ratón

El gen ayuda a manejar el estrés

Al nacimiento tiene marcas supresoras del gen
Acicalamiento elimina las marcas activando el
gen
La falta de este proceso forma ratas inestables y
estresadas
 Las marcas epigenéticas son
transgeneracionales
• La abundante comida y el
consumo de cigarrillos
• Modifican el esperma
• Disminuye la probabilidad de
supervivencia hijos y nietos
• otras especies
• Pueden adquirir efectos
epigenéticos a través de las
generaciones
PERFIL EPIGENETICO

• Es reversible
• Se manifiestan como enfermedades producidas por el
entorno
• Los códigos epigenéticos, son la huella dactilar de la
interacción con el entorno
• La prueba en gemelos idénticos, de que el entorno
modifica la expresión genética que nos hace ser
diferentes
• Existen mecanismos de reprogramación entre la
concepción y el nacimiento
Cuidar nuestro epigenoma, con
alimentos saludables
• Cáncer
• Diabetes
• Lupus
• Asma
• Alzheimer
• Huntington, etc.
CODIGO EPIGENETICO REVERSIBLE
¿Qué cambios en las políticas de salud
proponemos?
https://youtu.be/4pXfU_J9GZQ - duración 5 min
https://youtu.be/C8wgbkVVgSo
Aunque estamos determinados por nuestros genes….
tenemos un cierto grado de libertad

Imagen y semejanza /
libre albedrio