Resumen para el tema de Síntesis y modificaciones de las proteínas.
RESUMEN DEL ARTÍCULO. DESREGULACIÓN DE LA TRADUCCION EN LAS ENFERMEDADES HUMANAS. Articulo de revisión autores Soroush Tahmasebi, Arkady Khoutorsky, Nature REviews Molecular cell Biology Los avances en la secuenciación han logrado que se estudie las enfermedades a una escala genómica. La lista de enfermedades que causan mutaciones se expande rápidamente y las mutaciones que afectan el ARNm se encuentran entre estas. La traducción de proteínas es uno de los procesos más complejos en la célula. Se da gracias a la acción orquestada de mRNA , ribosomas tRNA. Esto con el fin de formar la cadena polipeptidica. Esto se ve afectado en el cáncer pero también en otras enfermedades. Hay ribosomopatias, disfunción del RNAt. En 1990 se realizó el primer reporte que asocio error en el tARN con una enfermedad (epilepsia mioclonica de fibras rojas) Se ha asociado errores en la traducción con numerosas enfermedades distintas al cáncer : o Inmunodeficiencias o Desordenes metabólicos o Desórdenes neurológicos La traducción es un proceso que tiene varios subprocesos como la iniciación, la elongación la terminación y el reciclaje ribosómico. La iniciación empieza con la lectura del UTR 5 prima cuando se identifica el codón de inicio. Este es un paso limitante en el proceso por la velocidad con la que se realiza. La rapamicina, las cinasas activadoras mitogenas. Y la respuesta de estrés integrada. En ocasiones son limitantes o facilitadores del proceso Alteraciones en los procesos de traducción son deletéreos para la fisiología y el desarrollo Las mitocondrias tienen un sistema de traducción independiente que se parece mas al de células procariotas y que puede afectar en ultimas también y producir enfermedades al dañar la maquinaria de generación de energía de la célula. Categorizar en tres grupos los desordenes de traducción o Los que involucran al tRNA ya sea en su síntesis o su función o Ribosomopatias o Desregulación de ISR respuesta integrada al estres o Desregulación de mTOR mecanistic target de rimpamicina Las nuevas técnicas de secuenciación del genoma han hecho más fácil encontrar mutaciones causantes de estas alteraciones. Así como considerar posibilidades terapéuticas. Desregulación de la función del tRNA o Los componentes de la maquinaria de traducción tRNA mtRAN enzimas modificantes del tRNA proteínas ribosomales etc. Frecuentemente mutan en enfermedades mitocondriales. Son de los desórdenes congénitos más comunes. Pueden resultar desordenes genéticos de mitocondrias o del genoma general Tienen fenotipos diferentes y edades de inicio de la enfermedad distintas. Se ha visto por ejemplo en enfermedades mitocondriales tRNA El genoma mitocondrial se transmite únicamente por la madre , tiene 37 genes , 22 mtRNA y dos rRNA. La mayoría de las proteínas mitocondriales están codificadas en el núcleo y se traducen en el citoplasma por mRNA y se transportan posteriormente a la mitocondria. Se exponen más a mutaciones deletéreas Tienden a mutar mucho también por ser de transmisión uniparental. Sin embargo no suele notarse porque hay múltiples mitocondrias deberían estar afectadas a mayoría hay un umbral. Se cree que hay efectos específicos de algunos genes a pesar que se pensaría que el musculo y el sistema nervioso a ser mas provistos de mitocondrias se afectarían mas, la realidad es que no es asi y esto parece explicado por lo anterior. Los efectos pueden ser multiorganicos o específicos de alguno o MERRF o MELAS El tRNA del citoplasma SE han visto enfermedades asociadas con este proceso sobre todo en lo referido al splicin por ejemplo en exón 20 esto se ha visto por ejemplo en judíos askenazi Esto ha repercutido también en enfermedades sobre todo a nivel del sistema nervioso. Aminoacil tRNA sintetasas Aminoacil tRNA sintetasa mitocondrial: Por ejemplo en cardiomiopatías o encefalopatías. Son autosómicas recesivas y son fatales en el primer año de vida tRNA aminoacil Sintaca del Citoplasma Por ejemplo afeccion del sistema nervioso o Charcot-Marie-Tooth o Haploinsuficiencia o Neuropatías Factores de elongación de la traducción Por ejemplo el Facto TU TS y el G y las contrapartes del citoplasma o Ribosomopatias Los defectos en la biogenes de el ribosoma y su función causan enfermedades llamadas ribosomooatias. Los ribosomas de los mamíferos consisten de cuatro rRNA y de proteínas ribosomales. Por lo general estas enfermedades presentan fenotipos específicos para tipos celulares y afectan la medula, el esqueleto y el cráneo. EJ anemia de Diamond Blackfan reticulocitopenia , anemia macrocitico y disminución en precursores hematopoyéticos eritroides. Afecta a subunidad 40s. Afeccion a GATA1 TAmbien se encuentra el 5q-ddelecion del brazo largo del cromosoma 5 por haploinsuficiencia. Puede haber trombocitosis y deficiencia de proteína EGR! Ambos se puede tratar con L-Leucina que promueve la traducción del mRNA y la biogénesis de los ribosomas. Hay otros como Schwachman- DIamond Syndrome disfunción pancreática exocrina. Falla en hematopoyesis y neutropenia y defecto óseos. SE muta el gen de maduración ribosómica. Hipoplasia de cartílago y cabello es otro ejemplo de ribosomopatias. También se ha visto que guarda relación con p53 aunque también se ha visto que hay vías independientes de p53 o Respuesta integrada al Estrés ISR Son cambios que se dan en la expresión génica para adaptarse al estrés. SE activan quinasas HRI eIF2AK2 PKR EIF2AK2 Entre otras. Ejemplos en ocasiones diabetes y algunos fenotipos del sistema nervioso que se sobrepone con WRS o La vía mTOR en las enfermedades PI3K-AKT-mTORC1 Esta via regula muchos procesos tanto catabólicos como anabólicos. Síntesis de proteínas, lipogenenesis, producción de ácidos nucleicos pero también autofagia. Rapamicina isla de pascua. Diana terapéutica que inhibe traducción o Otros factores en enfermedades neurológicas o PI3K-AKT-mTORC1 via
En conclusión el proceso de síntesis de proteínas puede generar enfermedades
incluidas el cáncer pero no reducidas únicamente a este, dentro de estre proceso hay varios factores que pueden verse afectados a la hora de presentar el fenotipo de la enfemedad. Entre los mecanismos involucrados tenemos los que tienen que ver con mRNA con ribosomatiastambian con mTOR y por ISR RESUMEN DE TEMA Traducción, proceso final del dogma de la biología molecular. Lo estudia la transcriptoma paso de RNA a proteínas. La traducción es distinta entre Eucariotas y Procariotas Procariotas hacen todo rápido y suele ser simultáneamente y en el mismo lugar En Eucariotas primero se replica el DNA, no tienen que ser inmediatos los procesos o EL núcleo se encarga de crea algunos RNA o Algunas proteínas se sintetizan en el retículo endoplasmatico para tecnificar algunos procesos. o El citoplasma es un ambiente rico en Agua, el interior del retículo endoplasmatico es hidrofóbico. o Las mitocondrias tienen su propio aparato de producción. Chaperonas, permiten la migración dependiendo a donde deba dirigirse o De distribución o DE reconocimiento de proteínas mas plegadas Ayuda a replegar o Hay 5 familias de acuerdo a su peso molecular. o También existen cochaperona Del retículo endoplásmico rugoso al liso. En el liso se realiza la glucolizacion de ahí pasa al Golgi. El Golgi trafico vesicular. Una enfermedad solo se explica por un gen cuando es un gen maestro sin embargo la mayoría de enfermedades que son por genes por lo general afecta a varios. El mRNA es el que lleva el código para ser traducido tRNA lleva el aminoácido correcto al ribosoma para que se pueda después sintetizar Ribosomas. Conformados por RNA ribosomales y proteínas o Mixto mRNA procariotas son policistronico: Puede codificar una misma región mas de una proteína. Regiones UTR protegen el código y adicionalmente tienen secuencia en la 5 prima para ser reconocido. Y el tres prima tiene la de migración y hasta donde va. Los mRNA procariotas no tienen intrones. Intrones son elementos regulatorios Eucariotas monocistronicos, uno solo codifica una proteína o Tiene 7 metilguanosina y cola poliAAA o Tienen tanto intrones como exones o Tiene múltiples modificaciones, bucles, nodos, elementos regulatorios, Secuencias de modificación. o Muchos elementos regulatorios o UTR Varios codones pueden codificar el mismo aminoácido El Codón AUG solo codifica para metionina o Es el de inicio de la traducción del ribosoma o El inicial siempre va a ser la metionina Hay tres puntos de parada El triptófano tiene un solo codón Mutaciones sin sentido: codifican para parada Tenemos caperuza de 7 metilguanosina Los antibióticos inhiben regiones específicas de factores en las subunidades ribosomales EPA El sentido de la traducción siempre es 5-3 El factor de elongación tipo 1 reconoce factores de transferencia El enlace peptídico se comporta casi como un enlace covalente. ES responsable de la estructura primaria de las proteínas Polirribosomas Extremo amino se uno con el extremo carboxilo Las mitocondrias tienen sus propios ribosomas, propios rRNA El tamaño mitocondrial es menor, el tamaño ribosomal de las mitocondrias se parece más al de las bacterias que al eucariota. Rapamicina: Inhibe síntesis de proteínas porque bloque mTOR. Bloquea el factor de inicio tipo 4 Cloranfenicol se une a la subunidad 50S Eritromicina se une a la 50S, bloquea sitio A bloquea elongación Tetraciclinas interfieren con el factor de transferencia al mRNA La temperatura no rompe el enlace peptídico Estructura secundaria es plegamiento en X e Y La estructura cuaternaria es la unión de dos o más primarias, dimericas, trimericas etc Las proteínas se pueden fosforilar, glucosilar, glicacion. Acilacion
Más allá del ADN: La Revolución Epigenética: Desde Mecanismos Celulares hasta Factores Ambientales: Cómo la Epigenética Moldea Nuestro Destino Biológico y las Implicaciones para la Salud, el Comportamiento y el Futuro de la Investigación