IMPLICACIONES PATOLÓGICAS DE LA EPIGENÉTICA:

@andres95 (Telegram)

ÍNDICE:

1. Introducción:

a. Principales alteraciones: cáncer, neurodegenerativos, cardiovasculares,

inmunológicos y otras.

b. Epigenética como objeto de estudio de los últimos años (gráfica):

2. Principales mecanismos

3. Epigenética y heredabilidad. Impronta genética y patología

a. Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de Angelman

4. Epigenética y cáncer

a. Detección de cáncer de próstata usando la metilación del gen GSTP1

b. Gen MGMT y la respuesta a temozolomida en tumores cerebrales

5. Epigenética y las enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares,

inmunológicas y otras.

6. Terapia epigenética

7. Conclusiones y expectativas

Introducción

La epigenética explica los cambios fenotípicos que no se rigen por una alteración en la
secuencia de genes. De hecho, se encarga de la regulación del genotipo mediante​ la
inclusión de marcas en secuencias de of nucleótidos (DNA and RNA) y/o en
proteínas histónicas para alterar el fenotipo
(https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000
043) ​. Estas marcas epigenéticas participan en la modulación de la expresión del genoma
tanto en condiciones de salud como en las patológicas.
Los mecanismos que participan en la epigenética se han asociado siempre a la regulación
de la transcripción. Pero últimamente, se han tenido evidencias de que todos los procesos
en los que el DNA como un molde (como la replicación o la reparación del DNA se utiliza)
son afectados por la epigenètica.
(​https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000031​)

De hecho, la epigenética es un término acuñado por primera vez por Conrad Waddington en
el año 1942. Él lo definía como la interacción entre los genes y sus entorno para dar un
fenotipo. Desde entonces……. Si miramos este gráfico que una representación visual de las
publicaciones que contienen la palabra “epigenetics” que es epigenética en inglés a lo largo
de los años, vemos que en sus principios tuvo un crecimiento tímido como cualquier otro
campo de conocimiento pero a partir del 2005 empezó a crecer drásticamente su
implicación en los estudios.

Es más muchas patologías como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, las

inmunológicas y las neurodegenerativas en muchos casos se deben a aberraciones
epigenéticas.

Así que el entendimiento de todos los mecanismos epigenéticos partícipes de la función

génica, en definitiva, será importante a la hora de diagnosticar, establecer un pronóstico
tratar o prevenir una patología de origen epigenético.

(​Essential concepts in molecular pathology, capítulo 8)​

https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000067
https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000055

Principales mecanismos
A nivel mecanístico, la epigenètica se base en tres fenómenos a saber: la regulación de la
dinàmica de la cromatina basada en la metilación del DNA y la modificación de las histonas,
base del tan comentado código de las histonas, la acción de RNA no codificantes para
proteínas (y interferencia mediada por proteínas no codificantes) y por ende la biología de
los priones. Pero del hecho no se han hecho muchos estudios respecto del papel
epigenético nos limitaremos tan solo a mencionarlo.

A. Dinámica de la cromatina

El genoma de los organismos eucariota puede llegar a los 10^10 pares de bases en un
espacio reducido como el núcleo que supone micras. En esto es muy importante la
compactación del DNA que rinde una estructura denominada cromatina.

Básicamente, se constituye de unidades básicas conocidas nucleosomas formados por

histonas (H2A, H2B, H3, H4) que son pequeñas proteínas con una densidad de carga
positiva que se ensamblan en estructuras octaméricas alrededor de las cuales se enrollan
las doble cadenas de DNA, aproximádamente 147 pares de bases cargadas negativamente.
Estos nucleosomas pueden llegar a enrollarse más gracias a otras proteínas histónicas
como H1.

Esta compactación es muy importante que tenga lugar porque así el material genètico
podría caber en su compartimento. Pero es muy importante que la información que contiene
pueda expresarse en la transcripción, replicar en procesos como la mitosis o repararse
cuando resulta que se encuentra dañada

Como solución a tal situación la naturaleza ha apostado por su dinámica. Esto quiere decir
que la propia cromatina es capaz de adoptar diversos estados que se caracteriza por
diferentes niveles de compactación, su topología, la posicón de los nucleosmoas y de la
distancia entre ellos. Pero simplemente se suele hablar de dos tipos de cromatina, una
altamentamente condensada, poco accesible denominada heterocromatina y otra laxa
susceptible a procesos regulatorios.

Esto depende de la modificación de las histonas que se conoce como el código histónico, la
presencia de variantes de las histonas convencionales (​H2.AX, H2.AZ, MacroH2A,
CENPA, and H3.3​) y la modificación del DNA subyacente.

https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000031
https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000067

1. Metilación del DNA y del RNA

La metilación del ADN (ADNm) es una modificación covalente hereditaria altamente estable
que altera el ADN sin cambiar su secuencia. Implica la adición de un grupo metilo (CH3) al
quinto carbono de un nucleótido de citosina predominantemente en el contexto de un
dinucleótido CpG. De hecho, entre el 60 y el 80% de las islas CpG del genoma están
metiladas. Generalmente, en las células normales, las regiones de ADN repetitivo
incluyendo elementos transponibles y DNA satélite de centrómeros están metiladas, lo que
se considera importante para la estabilidad genómica. La metilación ocurre también en
promotores de genes y, aunque en menor incidencia, en regiones intragènicas.

La metilación del ADN es esencial para el desarrollo normal y se asocia con una serie de
procesos clave, incluyendo la expresión génica, la impronta genómica, la inactivación del
cromosoma X y el silenciamiento de transposones. De acuerdo con su implicación en todos
estos procesos su aberración puede comprometer un buen funcionamiento de la célula y
ocasionar situaciones como el envejecimiento y la carcinogénesis.

En los mamíferos se han descrito en total tres metiltransferasas de DNA: DNMT1, DNMT3a
y DNMT3b. DNMT1 con la ayuda de UHRF1(ubiquitin like with PHD and RING finger
domain1) se encarga de mantener los patrones de metilación durante la replicación. En
cambio, los demás introducen metilaciones de novo durante el desarrollo embrionario ya
que durante el desarrollo preimplantacional todas las metilaciones de los genomas de los
progenitores se borran. Este es necesario para las cèlulas pueden ser totipotentes. El
principal donador de grupos metilo es SAM. En los procesos de desmetilación participan los
miembros de la familia (TET) de las dioxigenasas 5mC que oxidan los 5mC para iniciar la
desmetilación.

Cabe destacar que a metilación del DNA funciona de manera integrada con los otros
mecanismos epigenéticos.

Por lo que respeta la metilación de RNA, las metilaciones son m6A (metilación de la
adenosina en posición N​6​), particularmente en la región 3’UTR, regiones internas de exones
largos y cerca de codones de stop y m5C (metilación de la citosina en posición C​5​ ) en las
regiones UTR dianas de las proteínas argonautas. Se sabe que la primera por una parte
desestabiliza y por otra cambia la conformación del RNA facilitando o dificultando así el
reclutamiento de proteínas que participan en el procesamiento como DGCR8 y METTL-3
(​methyltransferase-like 3 ​) el mRNA. Sin embargo, la segunda se ha especulado que
estabiliza.

https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000043
https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B978012805388100002X

2. Modificación de las histonas (código de las histonas)

Las partes no plegadas de las histonas denominadas colas no forman parte de los
octámeros y son susceptibles de ser modificadas covalentemente sobretodo en sus
residuos localizados en la región N-terminal por acetilación, metilación, ubiquitinación o
fosforilación. Existen otras modificaciones como la sumoilación, la ADP-ribosilación, la
citrulinación y la isomerización de la prolina.

Como resultado de estos cambios, en unos casos se compromete la interacción entre

nucleosomas o de nucleosomas y DNA. En otros, se generan sitios de reclutamiento
(docking site) o de exclusión de proteínas regulatorias se altera la estructura y la función de
la cromatina. En unos casos se promueve la expresión génica (acetilación, fosforilación)
mientras que en otros se tiene una represión (metilación, ubiquitinación). Hay que tener en
cuenta que en el ámbito celular para modular la función génica, no se tienen modificaciones
aisladas sino que existe una cooperación entre ellos para la obtención de alguna situación
sea represiva o inductora dando lugar lo que se conoce como código histónico.

A continuación, se comentan más en detalle estas modificaciones así que sus

implicaciones.

Metilación

La metilación consiste en la transferencia por metiltransferasas de un grupo metilo a partir

de un donador de metilo, el SAM (S adenosilmetionina) a grupos carboxílicos de glutamato,
leucina y cisteína isoprenilados o átomos de nitrógeno de la cadena lateral de residuos de
lisina, arginina y histidina.

La metilación de las histonas tiene un efecto en la transcripción que depende del número de
metilos introducidos y de su posición. Las metilaciones de H3K4, H3K36 y H3K9/27 se
correlacionen con la iniciación/elongación de la transcripción y el silenciamiento génico
respectivamente.

Se ha demostrado que H3K4me3 se reconoce por la subunidad TAF3 de TFIID facilitando el

reclutamiento de dicho complejo al promotor de genes dependientes de p53. Es más la
presencia de H3K4me1/2/3 se ha relacionado con una ausencia de metilación del DNA en
promotores y enhancers.

La metilación H3K36 se reconoce por una región de HDAC provocando así la desacetilación
de los cuerpos génicos evitando así la iniciación de la iniciación de la transcripción de sitios
crípticos.

H3K9/27 estan reconocidos por HP1 permitiendo así la propagación de la estructura

cromatínica. La metilación H3K27, en particular se ha relacionado hace mucho con la
regulación de los genes HOX, la inactivación del cromosoma X y la impronta genética.

Los residuos de lisina (H3K4me2/3, H3K79me2/3) pueden incluir hasta tres grupos metilo y
se encuentran en promotores de genes activos. Los promotores de genes inactivos son
ricos en H3K27/9me3 y niveles bajos de H3K4me1/2/3.

Pero existen promotores que tienen tanto H3K27me3 como H3K4me3 de tal forma que
según las vías de señalización que se desencadenan en la cèlula los genes dianas se
reprimen o se activan.

Otro residuo susceptible a la metilación es la arginina que tiene un papel dual. Mientras que
la monometilación y la dimetilación asimétrica por PRMT y PRMT2 conlleva la activación, la
dimetilació asimétrica por PRMT5 deriva en una represión de la transcripción.

A parte de su implicación la transcripción la metilación de histonas tiene también un papel

muy importante en la reparación del DNA. En S. pombe, la metilación H4K20 por set2
genera un sitio de unión para Crb2 que es una proteína checkpoint y un sensor de daño en
el DNA ocasionado en un estrés genotòxico.

Pues también que existen demetilasas que utilizan como cofactor el FAD o no en residuos
para quitar directamente los grupos de metilo (lisina) o posteriormente a una deiminación
(arginina).

Acetilación

Ésta se lleva a cabo gracias a la inclusión de un grupo acetilo de un acetilCoA a un residuo

de lisina del extremo N-terminal de las colas de histona por acetiltransferasas de histonas
(HAT). Muchas de las HAT actúan en el contexto nucleosomal que cuando estan incluidos
en complejos proteicos divididos en varias familias que tienen preferencias para ciertos
residuos. Una hiperacetilación de las histonas se considera como la característica principal
de las regiones activas transcripcionalmente (TSS, promotores y CDS) hablando aunque la
acetilación no es exclusiva a la transcripción. En estas regiones conlleva la estructura de la
cromatina (H3K56ac), promueve el reclutamiento de reguladores transcripcionales o
contribuir en el código histónico.

Se ha demostrado la importancia de la acetilación de las histonas para una reparación de

cortes de doble cadena de DNA en cooperación con otras modificación. Después de un
corte de doble cadena, el desplazamiento de HP1-beta de la cromatina haciendo que las
H3K9me3 sean accesibles a TIP60 que se activa acetilando histonas y activando la quinasa
ATM (activación del checkpoint)

Por lo que respecta a las desacetilasas de histonas (HDAC) donde se incluyen las sirtuinas
dependientes de NAD se sabe de su participación en los complejos de represión de
histonas y no presentan ninguna preferencia para un grupo acetilo en concreto.

Citrunilación

La citrulinación en histonas consiste en la conversión de los residuos de arginina por

citrulina gracias al paso del grupo imino por un carbonilo gracias a una arginina peptidil
deiminasa (PADI). En ratones se ha descrito la acción de la PADI4 en H1R54 que provoca
una relajación global de la cromatina en células madre embrionarias modulando así su
pluripotencia (¿como?). Esta citrulinación es crucial en otros procesos celulares como el
caso de la citrulinación de H4R3 por PADI4 como a respuesta al daño del DNA induciendo
la apoptosis. Durante estos procesos PADI interactúa también con el supresor tumoral p53
por lo que se le considera como un supresor tumoral.

ADP ribosilación

Se trata de añadir ADP- ribosa a partir de un NAD de forma mono o poli. La primera se da
en cualquier situación mientras que la segunda se tiene e situaciones en las que la
cromatina se tiene que relajar como en la reparación de cortes de cadena simple. De hecho,
se la poli- ADP-ribosilación de la H1 y de H2B provoca su eyección de la cromatina y por
tanto conllevar a su desempaquetamiento y facilitar la llegada de de proteínas de
reparación.

Fosforilación

Se hace mediante la inclusión de grupos fosfato en residuos de serina, treonina y tirosina.

En los procesos de mitosis y de meiosis, es muy importante la fosforilación H3S10P por la
quinasa Aurora-B que ocasiona la eyección de las proteínas HP1 que en la interfase se
unen a H3K9me3 para formar la heterocromatina.
La fosforilación H3S10P promueve el reclutamiento de factores tales que se llevan a cabo
los procesos de supercondensación y de segregación de los cromosomas. La habilidad de
la H3SP10 para condensar la cromatina podría llevar a pensar que favorece la represión de
la transcripción pero se tienen evidencias de que no la impide y de hecho en muchos
organismos la activa. Se sabe que la fa forma H3S10P activa los genes relacionados con
NFxkappa B. Pero esto no deja de ser un resultado experimental y aún no se tienen
suficientes datos como definir el papel exacto de dicha fosforilación.

Una implicación clara de la fosforilación se tiene en los procesos de reparación del DNA en
cortes de doble cadena donde se se nota una ràpida fosforilación de la serina 129
H2AX(gamma-H2AX) por la quinasa PI3K en los sitios de cortes importante para retener la
proteínas de reparación. La gamma-H2AX es necesaria para reclutar la HAT de levadura
NuA4 en los sitios de corte introducidos por la endonucleasa HO durante el acoplamiento en
levaduras . Esto promueve la apertura de la cromatina facilitando así la reparación

Ubiquitinización

La ubiquitinización consiste en añadir una ubiquitina (polipéptido de 76 aa) o más a residuos

de lisina por un enlace isopeptídico gracias a la acción de las enzimas E1, E2 y ligasas E3
(proteínas de la familia HECT o RING) Mientras que la monoubiquitinización participa en la
modificación de la función proteica la poliubiquitinización conlleva la degradación de la
proteína diana en el proteosoma 26S. En el caso de las histonas, domina la
monoubiquitinización siendo ésta reversible a través de la acción de DUBs
(deubiquitinasas9 que tienen la función conjunta de hidrolasas y de proteasas de
ubiquitinas.

Pero el paradigma de esta interacción entre los mecanismos epigenéticos es la

ubiquitinación sea mono o poli. Un caso muy comentado en la literatura científica es la
monoubiquitinación de H2A. El proceso comienza con la trimetilación de H3K27me3 por
PRC2 que sirve como sitio de acoplamiento de PRC1 un miembro de RING que a su vez
ubiquitina a H2A. Esta ubiquitinación se ha relacionado tanto con la activación como con la
represión de la transcripción.

En una situación de respuesta para la reparación del DNA dañado por doble corte, prevale
la poliubiquinitinación de H2AX. Ésta se fosforila primero en los sitios de doble corte, luego
se reclutan RNF8 y RNF168 (???) que la poliubiquitinan. Seguidamente, se reclutan
proteínas esenciales para la reparación como 53BPI y BRCA1.

Isomerización de prolinas

L​a isomerización de las prolinas H3P38 i H3P30 por isomerasas de prolina como Frp4 (???)
posibilita un cambio conformacional tal que se impide la metilación de H3K36 por la Set2
(??). Del mismo modo, al citrulinación del H3R8 participa en la apertura de la cromatina
debilitando la unión de HP1alfa(??), una proteína heterocromatínica a residuos H3K9me3.

Sumoilación
La sumoilación consiste añadir un sumo (100 aa, modificadora de proteína pequeña
relacionada a la ubiquitina) en proteínas. Se ha descrito que la sumoilación de la H4
posibilita el reclutamiento de HDACs y de proteínas HP1 reprimiendo así la transcripción.
https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000031

1. Acción de RNA no codificantes

Los RNA no codificantes constituyen un grupo de RNA que no codifican para proteínas.
Representan el 98-99% de los transcritos. Los de tamaño largo tienen más de 200
nucleótidos mientras que los cortos tienen menos. Estos últimos incluyen los miRNAs,
siRNAs, piRNAs y snoRNAs.

Todos los RNA no codificantes sean largos como cortos participan en muchos procesos
biológicos como el desarrollo, la morfogénesis y la epigenètica, tema central de este trabajo.

a) RNA largo no codificante

Por lo que respecta los RNA largos no codificantes tienen una transcripción que se parece
al de los genes codificantes para proteínas. No obstante algunos de ellos no han pasado
por la poliadenilación. Su clasificación se basa en su localización en el genoma y su
dirección de transcripción (intragénicos, intrónicos, con sentido, antisentido,
pseudogénicos, de origen en los enhancers o promotores. La mayoría se transcriben por la
polII, sin embargo algunos de ellos se sintetizan a partir de la polIII.Existen varias formas de
regular la expresión de genes entre ellas la reprogramación de la cromatina gracias a sus
conformación y su capacidad de reclutar proteínas como DNMTs y PRC2 en ciertas
regiones cromosómicas como las islas CpG y los enhancers de genes.

Los ejemplos no faltan. El RNA largo no codificante ecCEBPA intragénico identificado en

2013, interacciona con DNMT! Y evita la metilación del promotor de CEBPA y por lo tanto
promover su transcripción. Esta función esta desempañada por otros RNA largos no
codificantes que no han pasado por una poliadenilación.

Sin duda ninguna, un ejemplo clásico de la acción de RNA largos no codificantes es la de

XIST responsable de la inactivación del cromosoma X en hembras mediante la modificación
de histonas en el contexto de la ​compensació genòmica (?)​. Su expresión a su vez depende
de Tsix conocido como el transcrito no codificante antisentido de XIST.
En las células embrionarias de Ias hembras, se establece una regulación asimétrica de
Tsix donde la expresión de Tsix se reprime y se induce la de XIST en el cromosoma X a
inactivar.

Inciso: En los machos, Tsix promueve la trimetilación de H3K9 y la metilación de citosinas

por DNMT3a en los promotores de XIST impediendo las de H3K27. La metilación de la
citosinas evita la interacción entre XIST y el complejo represivo de poylcomb-2 (PRC-2) que
participa en la remodelación cromatínica mediante la modificación de histonas. Esto
conlleva la no transcripción de XIST por parte de las células embrionarias y por lo tanto no
se inactiva el cromosoma X.

b) miRNA

Los microRNA son un tipo de RNA no codificantes que participan en la regulación de la

expresión de genes. Esta se puede conseguir mediante la intervención de miRNA diferentes
o de un tipo en concreto. De hecho los miRNa actúan como reguladores de la metilación del
DNA y la modificación de histonas mediante el control directo o indirecto de
metiltransferasas de histonas y DNA y desacetilasas de histonas.
(​https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4021822/​) A modo de ilustración, se ha
relacionado un aumento en la expresión de metilasas como DNMT3a y -3b con una bajada
de un tipo de miRNA conocido como miR-29b. Sin embargo, en ratolines, por ejemplo, la
acción de miR-290 sobre el inhibidor de DNMT3a y -3b, RbI2 facilita la metilación de novo.

En el genoma humano, encontramos 1800 secuencias repartidas entre regiones

intergénicas y intrónicas que codifican para un total 2500 miRNA funcionales. La
transcripción depende siempre de los promotores para las regiones intergénicas y solo en
algunos casos para las intrónicas.

Los genes que codifican para los miRNA se transcriben por la polII para dar transcritos
primarios de miRNA (miles de nucleótidos). Luego se escinden por el complejo
Drosha/DGCR8 para formar los precursores de miRNA que se transportan en el núcleo por
el complejo Ran-GPT/Exportin-5 donde se vuelven a escindir por el complejo DIcer/TRBP
para dar los miRNA maduros (22 nucleótidos). Junto a las proteínas argonautas 2, forman el
complejo RISC que se une, en la mayoría de los casos, a las regiones 3’UTR de mRNA
dianas para degradarlos o detener su traducción.

Cabe destacar en la mayoría de los casos, precisamente el 50% de las regiones

codificantes se relacionan con islas CpG donde son susceptibles las metilaciones.

Si cogemos el caso de las plantas, la degradación por parte de los miRNA acomplejados
con Ago (?) se lleva a cabo gracias la urinidilación en la región 3’ de los mRNA por HESO1
(HEN1 suppressor). Para evitar la degradación de los propios miRNA se evita que se
uridilen gracias a un grupo de metilo introducido por HEN1 durante su biogénesis. En
humanos y en animales por extensión aunque se sabe que la urilación participa en la
degradación por parte de los miRNA poco se sabe de su papel en la estabilización de los
miRNA en sí.
.
c) siRNA/piRNA/snoRNa

Los siRNA derivan de los transcritos de las horquillas (stem loop), los transposones y de los
sentido-ansentido​(?). Los transcritos de RNA de doble cadena y de horquillas (stem loop),
una vez formados en el nucleo se escinden por el dicer en el citoplasma para dar los siRNA
que igual que los miRNA interaccionan con la proteína argonauta 2 para degradar mRNA
dianas.

Los piRNA vienen de los transcritos de cadena simple de los elementos repetitivos
intergénicos y de los transposones. Su maduración no depende de Drosha/Dicer. Es más
interaccionan con las proteínas PIWI
(https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000043)
que son un subclado específico de la línea germinal perteneciente a la família de las
argonautas. El complejo resultante provoca la represión post/transcripcional de los
transposones manteniendo así la integridad del genoma de la línea germinal. Además se ha
visto que en muchos organismos pi-RNA participa en la regulación de genes celulares y
regulan muchos procesos celulares a través de generaciones. Aunque se tenga mucha
información sobre los factores piRNA sin embargo poco se sabe sobre los mecanismos
biogénicos y de inhibición no se saben aún.
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25747396)

Los snoRNA provienen de regiones intrónicos en la mayor parte de los casos salvo
algunos en los que su origen son los genes no codificantes de proteínas. Los
intrones que se eliminan durante el splicing se escinden por exonucleasas para dar
snoRNA maduros que modifican los rRNA o desempeñan funciones similares a las
de los miRNA o hacer de precursores de miRNA.

https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000043

https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128053881000043
Hay tener en cuenta que estos mecanismos no actúan de manera aislada sino que de
manera conjunta participan en la regulación génica.
The properties of different classes of ncRNAs are discussed in brief
https://0-www.sciencedirect.com.llull.uib.es/science/article/pii/B9780128032398000041

Herebilidad Epigenetica
(https://www.nature.com/articles/nature09230)

Herencia Epigenética es aquella información que se transmite en el DNA y no es

dependiente de las bases nitrogenadas. Los estudios más usados para poder descifrar la
herencia epigenética son aquellos con gemelos. Se ha visto que los gemelos monocigotos y
dicigotos presentan cambios en las marcas epigenéticas, aunque los monocigotos menos
en comparación a los dicigotos, esto se ve representado en la figura de abajo
Contribución en el fenotipo. Ejemplos

Aunque la el parecido genético es fácilmente modulable a lo largo de la vida

Se ha podido comprobar que el ambiente (temperatura, nutrición etc…) tiene efectos

importantes en este patrón epigenético y dando lugar a un fenotipo distinto. Esto se puede
observar en otros animales como la coloración de las mariposas dependiente de la
temperatura o la nutrición que reciben una especie de escarabajos y la longitud de los
cuernos (Onthophagus taurus)

Además estudios con gemelos monocigóticos realizados por Esteller y compañeros en

varios países del mundo, estudiaron 80 conjuntos de gemelos idénticos, con edades
comprendidas entre 3 y 74 años. Su objetivo era explorar qué papel desempeña la
epigenética en la generación de diferencias fenotípicas entre gemelos genéticamente
idénticos.
Los investigadores analizaron la metilación del ADN global de los gemelos y la acetilación
de histonas H3 y H4 en muestras de diferentes tipos celulares junto una serie de preguntas
sobre su salud, hábitos nutricionales, actividades físicas, tratamientos con medicamentos y
consumo de tabaco, alcohol y drogas. También verificaron su altura y peso.

El análisis estadístico sugirió que los pares de gemelos mayores eran más
epigenéticamente diferentes que los gemelos más jóvenes. También reveló que los gemelos
que informaron haber pasado menos tiempo juntos durante sus vidas tuvieron las mayores
diferencias epigenéticas.

Todos estos mecanismos se pueden ver en varios estudios que sugieren la existencia de
herencia epigenética transgeneracional en humanos. En uno de ellos, de Wei Y y
compañeros, vieron que los descendientes nacidos durante la hambruna eran más
pequeños que los nacidos el año anterior a la hambruna y los efectos podrían durar dos
generaciones. Además, se encontró que estos descendientes tenían un mayor riesgo de
intolerancia a la glucosa en la edad adulta

Otro ejemplo sería un estudio de la UIB de Nora Lopez, en donde llegaron a la siguiente
conclusión: “ la suplementación de la dieta estándar con leucina (2%) en ratas, promueve un
aumento de la leptina en leche y eso se asocia al desarrollo de una progenie masculina
protegida, en cierta medida, frente al desarrollo de obesidad inducida por dietas
hipercalóricas en edad adulta. No obstante, tiene el efecto contrario en la progenie
femenina, que muestra mayor propensión a la obesidad en edad adulta y también cierta
resistencia a la acción de la insulina”

Herencia de las marcas epigenéticas

1. Reprogramación de las marcas
La mayor parte de las marcas epigenéticas en mamíferos se reinicia dos fases de su ciclo
vital.
Primero, justo después de la fertilización y, en segundo lugar, en las células germinales
primordiales en desarrollo, los precursores de los futuros gametos.

En el primer caso, las marcas epigenéticas parentales son eliminadas, por un lado por la
sustitución de las protamina (proteína nuclear con parecida función que las histonas) por las
histonas acetiladas, contenidas en el citoplasma del óvulo. En segundo lugar, el DNA
paterno es desmetilado por la enzima 5-hidroximetilcitosina menos un pequeña cantidad de
genes que son causa de la impronta genética (siguiente apartado)

En el segundo caso, en las células germinales primordiales (PGC) hay una eliminación más
extensa de información epigenética. Sin embargo, a veces algunas marcas también pueden
evitar ser desmetiladas. Este fenómeno daria lugar a una herencia epigenética
transgeneracional.

2. Retención de las marcas epigenéticas

Hay una serie de mecanismos celulares que permiten la retención de marcas epigenéticas
cuando hay un estímulo. Un ejemplo de ello es el antígeno nuclear de células en
proliferación (PCNA), el cual es un cofactor de la DNA polimerasa, y que además permite la
copia de las marcas epigenéticas, tanto en metilación de las islas CpG como acetilación de
histonas mediante HDACs asociadas entre otras proteínas asociadas

Impronta genetica

La impronta genética es el proceso por el cual se da una expresión selectiva de un gen

según el origen parental del alelo (paterno o materno). En los organismos diploides, las
células somáticas tienen dos copias para cada gen, uno proveniente de la madre y otro del
padre, y ambos se expresan. Una pequeñas proporción de genes son silenciados uno de
los dos alelos debido a la impronta genética, es decir, un gen impreso es aquel el cual uno
de los dos alelos ha sido silenciado, siendo funcionalmente haploide.
Un ejemplo de esto es el gen que codifica para la insulina, el cual se expresa el paterno. Es
decir, es un caso de impronta materna ya que el de la madre ha sido silenciado.
Esto supone una excepción a las leyes de Mendel de la genética clásica.

La consecuencia de la impronta genética de reducir la expresión génica de una de las

copias parentales, lo cual silencia a uno de los alelos homólogos aunque hay que recalcar
que este silenciamiento nunca es total, si no que puede ser a diversos grados. Se ha visto
que menos de 1% de genes son afectados por este proceso.

Alteraciones en el patrón de expresión de ellos han sido relacionados a patologías tales

como el Síndrome de Angelman y el Síndrome de Prader-Willi, entre otros.

Mecanismos de Impronta genética:

La impronta genética ha de ser dinámica y es más dependiente de la epigenética que la
secuencia de DNA ya que ha de poder ser cambiada en cada generación.
Este proceso de borrado y restablecimiento es muy importante y hay una serie de
mecanismos por los cuales se da a lugar:

1) Metilación de citosinas en las islas CpG. La impronta genética está producida por el
estado de metilación de un lugar que actúa en cis cerca del gen o genes diana.
Estos lugares regulados se llaman regiones de control de impronta (ICRs). Algunas
veces la metilación puede tener efectos opuestos en distintos genes
2) Modificaciones post traduccionales de histonas como por ejemplo la acetilación y
desacetilación o metilación

Sindrome de Angelman/Prader-Willi
Existen una serie de patologías relacionadas con el proceso de impronta genética. Las más
características de este proceso son las que se relacionan con la deleción o mutación de la
región 15q11 del cromosoma 15, siendo el Síndrome de Prader-Willi cuando es de origen
paterno o Angelman cuando es de origen materno, aunque hay otras como el síndrome de
Beckwith-Wiedemann en el cromosoma 11

Sindrome de Angelman

El síndrome de Angelman, es uno de los ejemplos más comunes de enfermedad genética

producida por un error en la impronta genética. Fue descrito por el pediatra Harry Angelman
en el 1965.

El síndrome Angelman está relacionado con el gen UBE3A. La mayoría de los genes viene
en pares, es decir, cada alelo homólogo contiene una copia de UBE3A pero mediante la
impronta, solo la de la madre es funcional. En este síndrome, generalmente el gen UBE3A
transmitido por la madre no es funcional o las dos copias del gen proviene del padre y
ninguno de la madre. Esto significa que ninguno de los dos genes está activo, porque
ambos provienen del padre.
El grado de afectación de la enfermedad viene dado por el motivo que ha sido provocado,
por ejemplo, si ha sido provocado por una deleción será más grave que por otros motivos

Este síndrome crea un problema neurológico crónico, provocando que el afectado tenga un
fuerte retraso mental y problemas de coordinación. Los que padecen esta enfermedad se
les conoce como “síndrome de la marioneta feliz” debido a una conducta característica de
este síndrome como un aspecto feliz con sonrisa permanente y carcajadas frecuentes,
mayor excitabilidad.
Su tratamiento es multidisciplinar, desde psicológico hasta médico, intentado atenuar los
síntomas. Este tratamiento ha de modularse ya que a medida que el paciente va
desarrollándose y pasando a la etapa adulta, las características físicas y conductuales van
cambiando.
Sindrome de Prader-Willi

En el Síndrome de Prader-Willi, a pesar de ser de ser la pérdida o deleción del mismo

segmento que en el síndrome de Angelman, la enfermedad es diferente ya que en este
último, la deleción o pérdida es de origen materno.

Fue descrita una década antes que el síndrome de Angelman, en el 1956 por dos doctores
suizos Andrea Prader y Heinrich Willi. La enfermedad se caracteriza por presentar un
retraso mental, y una serie de problemas en la regulación de los ejes endocrinos por
problemas hipotalámicos, dando lugar a un hipogonadismo, un crecimiento retardado,
obesidad y apetito incontrolado, problemas del sueño entre otros.

8. Epigenética y cáncer

INTRODUCCION:
(​https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2928601/​)
(​https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802667/​).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3894624/
(​http://www.abcam.com/index.html?pageconfig=resource&rid=10755#4​)

Patologías como el cáncer son el resultado de alteraciones genéticas y epigenéticas,

aunque el inicio y la progresión del cáncer se deben principalmente a modificaciones
genéticas adquiridas, se ha observado que fallos en el correcto mantenimiento de las
marcas epigenéticas heredables pueden dar como resultado la activación o inhibición de
varias vías de señalización que tienen un papel relevante en el desarrollo neoplásico.

Avances en el campo de la epigenética han descubierto varias alteraciones epigenéticas en

las células cancerosas que causan aberraciones de la expresión y la función génica que
tienen un papel importante en la enfermedad.

A pesar de que alrededor del 40% de genes humanos no contienen islas CpG genuinas en
sus promotores, la mayoría de las investigaciones sobre la metilación del ADN respecto al
cáncer se han centrado en la metilación de éstas, esto se debe a la capacidad demostrable
de que la metilación en islas CpG puede silenciar de forma permanente genes tanto a nivel
fisiológico como patológico.
En las células cancerosas, la hipometilación global (que causa inestabilidad genómica) se
acompaña de la hipermetilación de las islas CpG de ciertos promotores, que en células
normales no se encuentran metilados, como el caso de genes que codifican para
supresores tumorales. Esta característica es comúnmente observada en la mayoría de los
cánceres humanos y sirve como un sustituto a las mutaciones puntuales o deleciones que
causan el silenciamiento transcripcional de los genes supresores tumorales.
MECANISMOS A TRAVÉS DE LOS QUE LA EPIGENÉTICA PROVOCA CÁNCER:

Figure 2​. How genetic and epigenetic alterations may cooperate in the genesis of cancer.
Potential pathways are shown indicating how genetic change may precede epigenetic
change, and vice versa, as the cause of cancer - see text for details. From:
“​http://www.abcam.com/index.html?pageconfig=resource&rid=10755​” Key epigenetic
processes & links to cancer by Dr. Andy Bannister (Cambridge University).

Aunque se ha conseguido identificar muchas mutaciones genéticas relacionadas con el

inicio del cáncer se conocen pocas que estén relacionadas con la progresión tumoral, lo que
ha llevado a algunos investigadores a pensar que quizás este paso esté más relacionado
con factores epigenéticos. Es posible que las mutaciones en el ADN conduzcan a la
transformación tumoral pero que los cambios en el epigenoma sean lo que hace más
posible que produzcan metástasis. En este escenario, una mutación genética inicia el
cáncer, pero el cambio epigenético promueve su progresión.

Sin embargo, también es posible que el cambio epigenético pueda conducir directamente al
inicio del cáncer (Figura 2). Alternativamente, los cambios ya inducidos dentro del
epigenoma pueden "cebar" las células de tal manera que promuevan la transformación
celular en un posterior evento mutagénico de ADN (Figura 2).

1) Relación entre el cáncer de próstata y GSTP1:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4995330/
https://www.degruyter.com/view/j/cclm.ahead-of-print/cclm-2017-0703/cclm-2017-0703.xml
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1867052/
GSTP1 es una enzima perteneciente a la familia de las glutathion S-tranferase (GST)
relacionadas con la detoxificación de compuestos exógenos y endógenos al conjugarse con
el glutatión, tiene un papel importante en la regulación del ciclo celular ya que interaccionan
con diferentes proteínas como las quinasas reguladoras implicadas en la proliferación
celular, diferenciación y apoptosis. Por lo tanto, la familia de las GST es importantes por su
papel citoprotector y regulador.

Imagen de: GSTP1 methylation in cancer: a liquid biopsy biomarker? Giorgia Gurioli/ Filippo
Martignano/ Samanta Salvi/ Matteo Costantini/ Roberta Gunelli/ Valentina Casadio
https://www.degruyter.com/view/j/cclm.ahead-of-print/cclm-2017-0703/cclm-2017-0703.xml​.

Alteraciones epigenéticas como la hipermetilación del promotor del gen GSTP1 se relaciona
comúnmente con el inicio, progresión y recurrencia de tumores de diferentes tipos
(neuroblastoma, carcinoma hepatocelular, mama, próstata. Sin embargo, uno de los
aspectos más estudiados ha sido la hipermetilación del promotor del gen (disminución de la
expresión del enzima) y su relación con el cáncer de próstata, ya que se considera que esta
metilación podría servir de marcador fiable para el diagnóstico temprano.
La hipermetilación de las islas CpG del promotor del gen GSTP1 que conduce a su
silenciamiento es la alteración epigenética más descrita para el cáncer de próstata común,
se caracteriza porque la pérdida de la expresión de la enzima ocurre en estapas tempranas
de la carginogénesis (por eso sirve de marcador de diagnóstico temprano). Aunque aún se
desconoce las causas de este patrón de metilación se sospecha que podría estar
relacionado con un funcionamiento anormal de las ADN metil-transferasas

La metilación de GSTP1 se ha estudiado ampliamente en muestras de tejido, pero,

curiosamente, se ha propuesto como un biomarcador relacionado con la "biopsia líquida",
que se evaluará en plasma, suero y orina de forma no invasiva. GSTP1 puede usarse como
un "biomarcador de biopsia líquida" y podría detectarse con buenos resultados en ADN libre
de células circulantes y ADN urinario.
2) MGMT y resistencia a la temozolomida:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4501657/
http://neurosurgery.ucsd.edu/brain-tumor-research-mgmt/
http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa043331?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Ari
d%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov&

El gen O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) codifica para una proteína de

reparación del ADN que repara los aductos de ADN de 6-alquilguanina, este daño en el
ADN puede ocurrir después de la exposición a ciertos agentes ambientales como las
nitrosaminas del tabaco o los agentes alquilantes del ADN usados en la quimioterapia,
como la temozolomida.
La temozolomida es un agente alquilante usado para el tratamiento de tumores como el
glioblastoma multiforme (la forma más agresiva de cáncer cerebral). Aunque sólo del
5-10% de los aductos de metilación en el ADN resultantes del tratamiento con
temozolomida son O6-metilguanina (O6-MG), la alquilación del ADN masiva producida
causa un mal emparejamiento de bases, si O6-MG no es reparado por MGMT, entonces se
emparejará erróneamente con la timina. Este par de bases mal apareadas son reconocidas
por proteínas de reparación (MLH1, MSH6 y PMS2) que llevarán a cabo ciclos de
reparación fútiles que provocan la detención del ciclo celular y la muerte.
Por lo tanto, las alteraciones epigenéticas que afectan a la transcripción de la MGMT (como
la hipermetilación del promotor o la acetilación de las histonas) pueden tener un efecto
significativo en las lesiones producidas por O6-metilguanina en células tumorales. En este
sentido, los pacientes con gliomas que tienen el promotor del gen MGMT hipermetilado
responden mejor al tratamiento con temozolomida que los pacientes con un promotor no
metilado, ya que si MGMT no se expresa no puede revertir el daño causado por el
medicamento en las células tumorales.
Actualmente, la expresión de MGMT se utiliza ampliamente en la práctica clínica como
marcador predictivo de la respuesta a la quimioterapia como temozolomida. La
cuantificación de la metilación del promotor de MGMT mediante pirosecuenciación es el
método que se emplea para identificar a pacientes resistentes al medicamento, que podrían
aprovechar mejor terapias de segunda línea.

9. Epigenética y las enfermedades neurológicas, cardiovasculares,

inmunológicas, etc

Neurologicas
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19833297
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29037228
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25774124
En neurología, por ejemplo, las mutaciones en MeCP2, que codifica la proteína m ​ ethil CpG
binding protein 2​, causan la mayoría de los casos del síndrome de Rett (RTT) y el autismo.
La investigación futura necesita determinar si la metilación aberrante del ADN es importante
en la etiología compleja de otras patologías neurológicas frecuentes, como la esquizofrenia
y la enfermedad de Alzheimer.
El trastorno neurológico más intensamente estudiado con respecto a los cambios
epigenéticos es el s​ índrome de Rett​; Los pacientes con síndrome de Rett tienen defectos
en el desarrollo neurológico asociados con mutaciones en M ​ eCP2, que codifica la proteína
de unión CpG metilo 2, que se une al ADN metilado ​ . Otros trastornos del retraso mental
también están relacionados con la alteración de los genes implicados en los mecanismos
epigenéticos; tales trastornos incluyen alfa talasemia / retraso mental síndrome ligado a X,
síndrome de Rubinstein-Taybi y síndrome de Coffin-Lowry. Además, la metilación aberrante
del ADN y los perfiles de modificación de histonas de secuencias discretas de ADN, y
aquellos a nivel genómico, acaban de comenzar a describirse para trastornos
neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y la enfermedad de
Huntington, y en otros neurológicos trastornos tales como esclerosis múltiple, epilepsia y
esclerosis lateral amiotrófica

La causa del síndrome de Rett es una alteración (mutación) en el gen MECP2 

(methyl-CpG-binding protein 2), localizado en el locus q28 del Cromosoma X. A 
través de este gen se produce una proteína (llamada MeCP2) que está 
ampliamente distribuida a nivel del núcleo de las células y que es 
especialmente abundante en las neuronas maduras del sistema nervioso 
central. Esta proteína juega un papel importante en la regulación de la sinapsis 
(comunicación entre las neuronas) y es fundamental en el desarrollo del 
sistema nervioso tras los primeros meses de vida. Existen más de doscientas 
mutaciones descritas en este gen, sin embargo no se sabe con exactitud cómo 
actúa la proteína anormal que codifica el gen mutado para producir la 
enfermedad. 
El síndrome de Rett es una enfermedad neurológica ligada al cromosoma X 
causada por el dominio de unión metil-CpG (MeCP2) qefectos genéticos en una 
proteína deue afecta a una niña en 10 000-15 000 nacidos vivos. 
MECP2 codifica para una proteína implicada en la metilación del ADN,
MeCP2, la cual se ha propuesto que interviene en la regulación de la
expresión génica como represor transcripcional. En 1999, las mutaciones
en MECP2, ubicadas en el cromosoma Xq28, se identificaron como la
causa del síndrome de Rett. Las mutaciones y duplicaciones de
nucleótidos MECP2 causan el síndrome de Rett y un síndrome de retraso
mental en varones, lo que sugiere una regulación cuidadosa de este gen
para la correcta función cerebral, ya que tanto la sobreexpresión como la
expresión reducida se asocian con defectos del neurodesarrollo. MeCP2
está implicado en la diafonía entre la metilación del ADN y la remodelación
de la cromatina y en la transcripción, mediante el reclutamiento de varias
proteínas clave en estos procesos. MeCP2 se une al ADN metilado en
asociación con el co-represor Sin3a y HDACs, proporcionando un vínculo
entre la metilación del ADN y la desacetilación de histonas, ambas
modificaciones epigenéticas que se cree que tienen una función represiva
en la transcripción génica.
Una proteína que desempeña un papel en la enfermedad neurológica
mediada por la epigenética es la proteína de unión a metil-CpG ligada a X
(MeCP2). Primero se identificó en un ensayo para proteínas que se unen
al ADN metilado, donde mostró una afinidad mucho mayor por
oligonucleótidos que contienen citosina metilada
 
Las enfermedades mixtas genéticas-epigenéticas se deben a una mutación 
genética que tiene efectos epigenéticos en trans o en cis. La etiología de las 
primeras consiste en que una mutación genética afecta a la función de una 
proteína que se encarga de transmitir una marca epigenética. Por ejemplo, una 
mutación en la proteína MeCP2, que se encarga de reconocer las citosinas 
metiladas en las islas CpG y reclutar las histona desacetilasas, es la causa 
fundamental del síndrome de Rett (Amir et al., 1999), pero también se han 
descrito enfermedades por mutación de enzimas que modifican histonas e 
incluso por alteraciones en los sistemas de remodelación de la cromatina 
http://www.rac.es/ficheros/doc/00918.pdf 
 
Wikipedia 
En 1​ 999​ los científicos identificaron el gen que se cree controla las funciones de otros genes.
Cuando funciona normalmente, el gen MECP2 contiene instrucciones para la síntesis de una
proteína llamada proteína metilo citosina de enlace 2 (MeCP2), que actúa como uno de los
muchos interruptores bioquímicos que indican a otros genes cuándo dejar de funcionar y parar
de producir sus propias proteínas. Debido a que el gen MECP2 no funciona correctamente en
las personas que padecen del síndrome de Rett, se forman cantidades escasas de dicha
proteína. La ausencia de la proteína hace que otros genes se activen y se mantengan activos en
las etapas inadecuadas, generando cantidades excesivas de proteína. A largo plazo, esto puede
causar los problemas de desarrollo neurológico que son característicos en este trastorno 
 
​ ippocampus​, estudió 30.000
El análisis que llevó a este hallazgo, publicado en la revista H
interruptores moleculares en la región del hipocampo. Entre ellos se observó que ​el gen
DUSP22 se apagaba en los enfermos de alzhéimer​ a medida que avanzaba la
enfermedad. El promotor del gen DUSP22 está hipermetilado, la expresión del ARN
mensajero de DUSP22 está reducida y los niveles de la proteína DUSP22 reducidos. Esta
proteína controla la fosforilación de la proteína TAU, de modo que la reducción de actividad
de DUSP22 facilita la hiperfosforilación de la proteína TAU, que es una de las lesiones
características de la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, la acumulación de proteína TAU
hiperfosforilada que se produce en el cerebro de las personas con esta patología puede ser
consecuencia de la inactivación epigenética de DUSP22. 
 

Cardiovasculares:
también se sabe que los cambios en la metilación del ADN están relacionados con la
enfermedad cardiovascular, la principal causa de muerte en los países occidentales. Por
ejemplo, se ha descrito una hipermetilación de islas CpG aberrante en lesiones
ateroscleróticas. Dado que la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas están
relacionadas mecánicamente, es probable que los cambios diferentes en la metilación del
ADN estén asociados con cambios en las modificaciones de las histonas en las
enfermedades humanas.

Hasta la fecha, trabajos independientes han demostrado de manera convincente que el

ADN de la pared vascular aterosclerótica está hipermetilado y que la inhibición bioquímica
de las ADN metiltransferasas disminuye el tamano˜ del ateroma.
http://www.elsevier.es/es-revista-clinica-e-investigacion-arteriosclerosis-15-articulo-epigeneti
ca-arteriosclerosis-S0214916815000546

FIGURA. Epigenetics and atherosclerosis. Epigenetic changes, such as methylation and

deacetylation, are associated with atherosclerosis and have been identified in specific
tissues in the arterial wall; however, causal relationships have not been established.
Enzymatic regulators of epigenetic processes, such as HDAC inhibitors, inhibit
atherosclerosis.

Primero, el ADN genómico aislado de lesiones ateroscleróticas humanas está hipometilado​.

Sin embargo, los datos de los linfocitos de sangre periférica en pacientes con enfermedad
coronaria han sido inconsistentes, con informes de aumentos o disminuciones en el estado
de metilación. Del mismo modo, no hay datos consistentes disponibles con respecto a la
modificación de histonas en estas lesiones. En segundo lugar,​ ​se han encontrado cambios
de metilación específicos, generalmente hipermetilación, en la región promotora de genes
asociados con aterosclerosis, como superóxido dismutasa extracelular, receptor de
estrógenos α, óxido nítrico sintetasa endotelial y 15 lipoxigenasa.​ En tercer lugar, la
inflamación, un impulsor de la formación, progresión y ruptura de las placas
ateroscleróticas, también se ha asociado con la hipermetilación. No está claro si los
cambios epigenéticos están relacionados causalmente con las características patogénicas
de las lesiones o si simplemente representan una consecuencia del proceso patológico en
curso.
(Figura 1) .1
https://www.nature.com/articles/nrcardio.2010.104

Los estudios en humanos y ratones han observado la hipermetilación global del ADN de las
citosinas en el contexto de las CpG como una característica acompañante de la
aterosclerosis [3,24,25]. De hecho, se descubrió una correlación positiva entre la metilación
del ADN y el grado de lesión aterosclerótica mediante el uso de secuenciación de metilación
del ADN en todo el genoma (es decir, secuenciación de bisulfito) de aortas humanas
ateroscleróticas y sanas [26]. Regiones metiladas diferencialmente dentro de loci de genes
asociados a enfermedades cardiovasculares en EC ( células endoteliales vasculares)
aisladas de regiones ateroselectivas de aortas porcinas también se descubrieron usando la
secuenciación de inmunoprecipitación de ADN metilado (meDIP-seq) [27].
Estos hallazgos demostraron que el perfil de metilación del ADN podría revelar
biomarcadores de aterosclerosis, lo que sugiere un papel potencial para la metilación del
ADN en la progresión de la enfermedad. Avances recientes en técnicas de células simples o
bajas (Tabla 1) facilitarán la caracterización adicional de la metilación del ADN en placas
ateroscleróticas de humanos y modelos ateroscleróticos.
http://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(17)30023-0?_returnURL
=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471491417300230%3
Fshowall%3Dtrue

INMUNOLÓGICAS:
Trastornos autoinmunes clásicos, como lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad
autoinmune caracterizada por la producción de una variedad de anticuerpos contra
componentes nucleares y que causa inflamación y lesión de órganos múltiples, y artritis
reumatoide, un trastorno autoinmune sistémico crónico que causa principalmente
inflamación y destrucción de las articulaciones, se caracterizan por una hipometilación
genómica masiva. Esta disminución en los niveles de metilación del ADN es altamente
reminiscente de la desmetilación global observada en el ADN de las células tumorales en
comparación con sus equivalentes tisulares normales. No se comprende bien cómo esta
hipometilación en las células T induce SLE. Se ha propuesto que la desmetilación induce la
sobreexpresión de los receptores adhesivos de integrina y conduce a una respuesta
autorreactiva. La identificación del conjunto completo de genes desregulados por la
hipometilación del ADN podría ayudar a explicar estos trastornos inmunológicos y también
permitirá el desarrollo de terapias efectivas para curar el LES. Se han informado más
patologías con regulación epigenética de la inmunología, incluido el silenciamiento
epigenético de los genes del grupo histo-sanguíneo ABO, el silenciamiento de los antígenos
de clase I del antígeno leucocitario humano (HLA) y la familia del gen que codifica el
antígeno del melanoma (MAGE).

El control epigenético defectuoso contribuye a la expresión incontrolada de citocinas y

correceptores, lo que da como resultado la activación inmune y el daño tisular en el LES.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28752494

INFO LUPUS (PAGINA 5-7):

http://alusevilla.org/wp-content/uploads/2012/07/cuadernos_autoinmunidad_junio_201
2.pdf

Artritis
Las respuestas inflamatorias en la septicemia y en la AR en brote muestran una explosion
inicial de citoquinas de caracterısticas muy similares; sin embargo, en la septicemia, esta
oleada deja paso a un descenso en los niveles de las citoquinas que no tiene lugar en la
artritis. Esto indica que existe un control defectuoso en la finalizacion del proceso en los
pacientes con artritis. La principal ruta encaminada a la produccion de las citoquinas
proinflamatorias, tanto durante la sepsis como en la AR, es la vıa de activacion innata del
factor de transcripcion (NF)kB. Esta ruta es un claro ejemplo de como los mecanismos
epigeneticos intervienen en la regulacion de las respuestas celulares. El NFkB se encuentra
en estado latente en el citoplasma de las ce´lulas, anclado a su inhibidor, IkB. A su vez, la
disponibilidad del inhibidor esta regulada mediante la metilacio´n de su promotor, situacio´n
que puede determinar importantes diferencias en la produccio´n de citoquinas. Por otra
parte, la cromatina esta´ plegada en una conformacio´n cerrada en las regiones
correspondientes a los promotores de las citoquinas pro-inflamatorias. En sincronizacion
con la translocacion al nucleo del NFkB, han de producirse cambios transitorios en esta
conformacion (una demetilacion en K9 y una fosforilacion en la serina (S)10 de la histona
H3) para permitir la incorporacio´n de la maquinaria transcripcional a sus sitios de union en
los promotores del factor de necrosis tumoral (TNF)a y la interleuquina (IL)1b13 Otro de los
procesos est
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1699258X1000063X

Pagina 7
http://www.unimilitar.edu.co/documents/63968/77289/RMed2006art6.pdf

http://abcarticulos.info/article/epigentica-altera-los-genes-de-la-artritis-reumatoide

La presente tesis doctoral se ha centrado en investigar los procesos de desregulación en la

metilación del DNA y de microRNAs en dos tipos celulares implicados en la patogenia de la
artritis reumatoide, cuya función se encuentra exacerbada en el sinovio de las personas
afectadas: fibroblastos sinoviales y osteoclastos. En primer lugar, se han analizado los
fibroblastos sinoviales obtenidos de articulaciones procedentes de pacientes con artritis
reumatoide, comparando los niveles de metilación del DNA y de expresión de microRNAs entre
dos series obtenidas de pacientes y controles. En segundo lugar se ha estudiado el proceso de
osteoclastogénesis, por el cual los monocitos, se fusionan y diferencian en osteoclastos
multinucleados, capaces de degradar el hueso. Los fibroblastos sinoviales y los osteoclastos son
dos tipos celulares que en artritis reumatoide tienen una función aberrante, dado que se
encuentran hiperactivos. En la articulación afectada, los fibroblastos sinoviales hiperactivos
degradan el cartílago, mientras que los osteoclastos, contribuyen a la destrucción del hueso.
Tras un proceso continuado de degradación, la articulación puede perder su función y la
persona que padece la AR quedar seriamente afectada. En el caso de los fibroblastos
sinoviales, se han extraído de rodillas de personas con artritis reumatoide, y los hemos
comparado con controles examinando sus perfiles de metilación de DNA y miRNAs, para
investigar las diferencias entre los fibroblastos de pacientes y controles. Las variaciones entre
los dos grupos encontradas indican potenciales vías de señalización y genes desregulados en
esta enfermedad. Ente los ejemplos más reseñables cabe destacar la hipometilación del gen
IL6R, TNFAIP8, HOXA11y CD74. Además, los datos de metilación, expresión de microRNAs así
como expresión de mRNA, se integraron para conocer en profundidad las interconexiones entre
las diferentes capas de regulación que están detrás del comportamiento aberrante de este tipo
celular. Por otro lado, hemos analizado in vitro qué cambios epigenéticos suceden durante la
diferenciación de monocitos a osteoclastos. Para ello, hemos realizado un análisis de metilación
de DNA durante el proceso de diferenciación de monocitos y osteoclastos derivados de los
anteriores, así como de varias series temporales para conocer las dinámicas de metilación.
Como resultado hemos descubierto que en este proceso de diferenciación, el perfil de metilación
cambia drásticamente. Genes clave en la función del osteoclasto, como la CTSK, ACP5 o
TM4SF7, se hipometilan de forma activa, rápidamente, y se sobreexpresan.
http://diposit.ub.edu/dspace/handle/2445/53500
Mas info:
https://www.ciberned.es/noticias/blog/569-ique-aportan-los-estudios-epigeneticos-en-las-enf
ermedades-neurodegenerativas.html
http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-articulo-neuroepigenetica-metilacion-del-
adn-enfermedad-S0025775314002693
https://revistageneticamedica.com/2016/10/03/epigenetica-y-enfermedades-cardiovasculare
s/

Terapia epigenética:

*Introducción:

Como ya se ha comentado, la epigenética está involucrada en la enfermedad. Dos

importantes cambios epigenéticos que se sabe que contribuyen a la enfermedad son los
patrones de metilación anormales del ADN y las modificaciones de las histonas en la
cromatina. Por tanto, el uso de fármacos dirigidos al epigenoma para intentar corregir estos
cambios ofrece una nueva modalidad alternativa de tratamiento ante diversas
enfermedades, así como en el cáncer, hepatitis B, mieloma, etc. En la actualidad, se están
desarrollando dos grupos de drogas. Uno inhibe las metiltransferasas de ADN (DNMT) lo
que resulta en la inhibición de la metilación del ADN. Este grupo de fármacos puede resultar
útil en el tratamiento del cáncer, donde se sabe que la hipermetilación de genes supresores
de tumores conduce al silenciamiento de estos genes. El otro grupo de fármacos inhibe la
histona deacetilasas (HDAC) que da como resultado la acumulación de histonas acetiladas
que se cree que median en los efectos anticancerígenos de estos fármacos. Ambos grupos
de medicamentos han mostrado resultados prometedores en ensayos de medicamentos
para el tratamiento del cáncer. Como se cree que los cambios epigenéticos subyacen a una
amplia gama de enfermedades, es probable que se amplíe el alcance de la terapia
epigenética.

(hay + en diapos)
*se ha descubierto que los fármacos epigenéticos desreprimen genes relacionados con
inmunogenicidad, como antígenos de cáncer / testículo, que son silenciosos en células
normales pero se expresan en diversas malignidades, lo que sugiere que una combinación
de la terapia epigenética y la inmunoterapia pueden ser útiles [128]. *
* Sin embargo, existen varias preocupaciones en el desarrollo de terapias epigenéticas
relacionadas con la no especificidad de estos fármacos. Los agentes de hipometilación del
ADN en realidad podrían promover el desarrollo de algunos tumores, posiblemente al
inducir inestabilidad cromosómica [130,131]. La desrepresión epigenética simultánea de
oncogenes, o genes promotores del cáncer, con la restauración de supresores de tumores
por agentes epigenéticos, puede ser responsable de la escasa eficacia o recurrencia
después de las terapias epigenéticas. Por lo tanto, una comprensión de los cambios
globales en la expresión génica que ocurren después del tratamiento con medicamentos
epigenéticos es esencial. *
*Terapia epigenética en cáncer:

Actualmente, para el tratamiento del cáncer, existen dos clases de fármacos epigenéticos
aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la FDA de EE.UU.:
inhibidores de la ADN metiltransferasa (DNMTis) e inhibidores de la histona deacetilasa
(HDACis). Estos medicamentos se pueden usar individualmente, en combinación entre
ellos, o incluso en combinación con quimioterapia convencional.

➢ DNMTis:

Estudios multicéntricos recientes demostraron que DNMTis tiene una eficacia significativa
en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas, lo que ha llevado a la aprobación
de dos DNMTs por la FDA y la EMA: azacitidina y decitabina. La decitabina se incorpora
preferentemente al ADN, mientras que la azacitidina se incorpora principalmente al ARN. A
continuación se observa una tabla que muestra los casos en que está aprobado el uso de
azacitidina y decitabina por la FDA y la EMA.
AML: leucemia mieloide aguda; MDS: síndrome mielodisplásico;
DNMTis pueden reprogramar células somáticas por desmetilación del ADN de genes
silenciados aberrantemente. Sin embargo, actualmente se desconocen los mecanismos de
acción exactos de DNMTis en los pacientes, aunque se piensa que interviene la
reactivación de genes supresores tumorales y de genes implicados en la diferenciación
normal silenciados epigenéticamente.

→ ​Factores farmacológicos con posible impacto en la resistencia DNMTi:

 a. Transportadores de nucleósidos humanos:
La captación celular es crucial para la eficacia de los azanucleósidos. La azacitidina y la
decitabina usan diferentes transportadores de nucleósidos humanos (hNT). La citotoxicidad
de estos medicamentos depende de la presencia de hNT. Por tanto, se sugiere que las hNT
pueden ser biomarcadores útiles para prevenir la eficacia de DNMTis.

b. Citidina y desoxicitidina quinasa:

Otro paso crucial en el procesamiento de DNMTi es la monofosforilación inicial de
azacitidina y decitabina por la citidina quinasa y la desoxicitidina quinasa (DCK),
respectivamente. La disrupción de DCK puede conferir resistencia a la decitabina. Las
mutaciones de DCK son raras en pacientes, pero se observó una expresión
significativamente menor en el límite de DCK en “no respondedores”.

c. Citidina deaminasa:
Un estudio reciente informó que el nivel de expresión y la actividad enzimática de la citidina
desaminasa (CDA) pueden influir en la supervivencia en pacientes tratados con DNMTis. La
CDA inactiva tanto la azacitidina como la decitabina mediante la desaminación hidrolítica
irreversible de citidina/desoxicitidina a uridina/desoxiuridina, y, por consiguiente, la alta
expresión o actividad de CDA disminuye la vida media de estos fármacos. Curiosamente,
los varones tienen lmayor expresión / actividad de CDA, y entre 90 pacientes con MDS
tratados con DNMTis, las pacientes tenían una mejor supervivencia significativa. Este
hallazgo puede sugerir que CDA está involucrado en una respuesta específica de género.
Sin embargo, existen resultados contradictorios, con otro estudio que muestra las
diferencias específicas de género en la supervivencia general, mientras que en otros no se
observó un impacto negativo del sexo masculino.

d. Interrupción combinada de las enzimas metabólicas de DNMTi:

Se han realizado pocos estudios sobre la alteración combinada de las enzimas metabólicas
de DNMTi, pero en un estudio en 32 pacientes con SMD, la relación CDA / DCK se
correlacionó negativamente con la respuesta clínica a la decitabina.

➢ HDACis:

HDACis tiene actividades antiproliferativas y apoptóticas considerables, lo que los convierte

en posibles agentes anticancerígenos. La familia HDAC contiene 18 enzimas, agrupadas en
4 clases que regulan el nivel de acetilación de las histonas, y varios sustratos que no son
histonas, incluyendo una variedad de proteínas involucradas, por ejemplo, en el control del
ciclo celular, apoptosis y angiogénesis. Sin embargo, todavía no se conoce bien a través de
qué principales vías HDAC modifica el crecimiento del tumor en los pacientes (imagen 2ª).
Al igual que los DNMTis, los resultados más prometedores se observan en neoplasias
malignas hematológicas. Actualmente, dos HDACis, vorinostat y romidepsina están
aprobados por la FDA para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL).
Romidepsin también está aprobado para el linfoma de células T periféricas.

+Fármacos aprobados: ​https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4676165/

→ Mecanismo de acción: ​https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5565747/
Para inhibir las HDAC al bloquear el acceso a su sitio activo, se han identificado varios
inhibidores naturales y sintéticos. Típicamente, los inhibidores de HDAC contienen
características estructurales similares que incluyen: un grupo de unión de zinc que coordina
el ion de zinc en el sitio activo, una subestructura de tapa que interactúa con aminoácidos
en la entrada del canal de unión a lisina N-acetilado de HDAC y un enlazador conectando la
tapa y el grupo de unión de zinc a una distancia adecuada (Fig. 2) (Suzuki, 2009). Los
inhibidores funcionan desplazando el ion de zinc en el dominio catalítico de HDAC y
haciendo que el sistema de relevador de carga sea disfuncional. Los inhibidores se pueden
dividir en varias clases estructurales que incluyen hidroxamatos, péptidos cíclicos, ácidos
alifáticos y benzamidas (de Ruijter et al., 2003, Suzuki, 2009).

*Biomarcadores para el uso de terapia epigenética

La terapia epigenética en el tratamiento de distintas enfermedades, así como del cáncer,

resulta prometedora. No obstante, no todos los pacientes responden de la misma manera a
estos medicamentos. Por esta razón resulta de gran importancia disponer de biomarcadores
que prevengan la respuesta del paciente al tratamiento. (incompleto)

→ Biomarcadores de DNMTis: una manera de predecir las respuestas a DNMTis puede

darse a través de los niveles de metilación presentes antes del tratamiento en promotores
de genes individuales, en combinaciones de genes o mediante cribado global.
a. CDKN2B y BCL2L10:
CDKN2B codifica el inhibidor del ciclo celular p15, mientras que BCL2L10 es miembro
antiapoptótico de la familia Bcl-2. La relación entre la respuesta clínica a DNMTi y el estado
de metilación de estos genes se ha examinado en varios estudios, pero los distintos
estudios ofrecen resultados distintos.
b. Múltiples genes:
Asimismo, sabiendo que en MDS un conjunto de genes (CDH1, CDH13, ERα, NOR, NPM2,
OLIG2, CDNK2B, PGRA, PDZ y RIL) se encuentra hipermetilados, como supresores
tumorales entre ellos, se ha estudiado si se puede usar esto como biomarcador. Se
concluyó que el nivel de metilación pretratamiento de estos genes no se correlaciona con la
respuesta clínica a decitabina, pero la reducción de la metilación después de más de cuatro
meses de tratamiento de estos genes se correlaciona positivamente con la respuesta
clínica.
c. Amplificación de DNMT3B:
La sobreexpresión de ARNm y proteína DNMT3B debido a la amplificación génica se
observa con frecuencia en cánceres humanos. Las líneas celulares que albergan la
amplificación DNMT3B fueron menos sensibles a la azacitidina, decitabina y SGI-110.

→ Biomarcadores de HDACi:
 a. Marcadores moleculares: el biomarcador más ampliamente estudiado para la
actividad de HDACi son los niveles de acetilación de las proteínas diana antes y
después del tratamiento en sangre periférica o tejido tumoral, aunque no se ha
encontrado una correlación con la respuesta clínica.
b. Firma de expresión genética: varios estudios han demostrado que muchos HDACis
aumentan el nivel del inhibidor del ciclo celular p21 tanto in vitro como in vivo,
aunque no se ha observado una correlación entre la inducción de p21 y la respuesta
clínica. Sin embargo, con HDACis p21 está regulado positivamente
independientemente de p53. Por tanto, la interrupción de las rutas reguladoras de
p21 (por ejemplo por mutación de p53) puede servir para identificar pacientes que se
benefician de HDACi.
c. Nivel de expresión de HDAC: los niveles de expresión de los HDAC pueden servir
como un biomarcador predictivo. Muchos HDAC están sobreexpresados en cánceres
humanos. En dos ensayos clínicos, se observó una correlación entre la expresión
pretratamiento de HDAC2 y la acetilación de histonas en el tejido tumoral, por lo que
la expresión de HDAC2 potencialmente puede servir para identificar pacientes que
se beneficiarán del tratamiento con HDACi.
d. HR23B: HR23B sensibiliza las células tumorales a HDACis. En condiciones
normales, HDAC inhibe la expresión de HR23B. En cambio, la sobreexpresión de
HR23B (mediada por HDACi) conduce a sobrecarga de proteasoma, que implica
degradación de proteínas aberrantes y a entrada en apoptosis. En consecuencia,
una expresión elevada de HR23B por HDACi se correlaciona positivamente con la
respuesta clínica (se hizo en un ensayo clínico de fase II con 65 pacientes con CTCL
tratados con vorinostat). Esto se debe a que el medicamento vorinostat (HDACi)
induce la apoptosi por medio de HR3B. Sin embargo, un estudio reciente en líneas
celulares de mesotelioma pleural maligno muestra que la apoptosis inducida por
vorinostat es independiente de HR23B, lo que indica que el papel de HR23B puede
depender del tipo de célula.
e. Estrés oxidativo: la resistencia a Vorinostat también se ha relacionado con una
mayor tolerancia al estrés oxidativo. Se examinaron los niveles de expresión de 17
genes implicados en la antioxidación en 21 pacientes con AML tratados con
vorinostat en un ensayo clínico de fase I. Los pacientes que no respondieron tenían
niveles de expresión iniciales más altos de estos 17 genes en comparación con
pacientes que respondieron con una mejoría. En este mismo grupo se mostró
también que una disminución en los niveles de glutatión celular aumentó la
sensibilidad a vorinostat.

Respecto a este punto, se puede concluir que la identificación de buenos biomarcadores

predictivos permite la selección de una terapia personalizada y por lo tanto maximiza el
beneficio del tratamiento. Sin embargo, las nuevas metodologías de cribado epigenético de
alto rendimiento todavía no han sido útiles para este propósito. Puede haber varias razones
por las cuales la identificación de biomarcadores para terapia epigenética ha sido menos
exitosa:
1. La mayoría de los estudios se han realizado en grupos de pacientes relativamente
pequeños.
 2. Es probable que un biomarcador particular solo sea útil para un agente específico,
ya que cada fármaco epigenético individual tiene un perfil farmacológico diferente
(es probable que cada medicamento individual requiera un biomarcador específico).
3. Los fármacos epigenéticos se utilizan en combinación, lo que puede complicar aún
más la identificación de biomarcadores relevantes.
4. Puede existir una gran variación en la sensibilidad del medicamento para cada tipo
de cáncer (cada tumor alberga una gran cantidad de mutaciones).
Por lo tanto, por el momento, todavía queda mucho por descubrir antes de que las
respuestas a la terapia epigenética puedan predecirse consistentemente.

→​ Terapia epigenética en cáncer gástrico:

10. Conclusiones y expectativas

En definitiva, la epigenética……

Se han descrito muchos mecanismos responsables estrechamente relacionados en ellos…..

Dade que la epigenètica està implicado en alteraciones…. Y depende…. (envejecimiento,

entorno)

Además se ha discutiendo su potencial efecto terapéutico

Página con libros on line de la uib sobre el tema:

https://encore.uib.es/iii/encore/search/C__Sepigenetics__Ff%3Afacetavailability%3AeANDc
%3AeANDc%3AEn%20l%C3%ADnia%3A%3A__Ff%3Afacetfields%3Asubject%3Asubject%
3AMat%C3%A8ria%3A%3A__Orightresult__U__X0?lang=cat&suite=pearl

Pubmed
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=(epigenetics)+AND+implication+in+humans+di
seases