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La clula como unidad de salud y enfermedad

sbado, 19 de agosto de 2017 01:30 p. m.

Que significa patologa? Estudio del sufrimiento

*Esto representa el estudio de la enfermedad y Virchow acuo el termino patologa celular para
destacar el axioma bsico de que todas las enfermedades tienen su origen en la clula, As pues la
patologa moderna es bsicamente el estudio de las anomalas celulares. Por lo tanto la mejor
manera de abordar las enfermedad3es y sus mecanismos subyacentes es dentro de la estructura y
funcin normal de la clula

Genoma
*La vida como se conoce esta especificada por el genoma. Cada organismo posee un genoma que
contiene informacin bilgica necesaria para construir h mantener viviente de ese organismo.
La informacin gentica contenida en un genoma esta codificada en la secuela de nucletidos de sus
molculas de DNA Y ARN y divididas en unidades denominadas genes.
La informacin contenida en un gen es leda cuyos procesos comprenden la transcripcin y la
traduccin.
La primera se produce una copia de RNA del gen y la segunda resulta en la sntesis de aminocidos
de una cadena poli peptdica cuya secuencia de aminocidos est determinada por la secuencia de
nucletidos del RNA mensajero.
El dogma central se encarga de establecer el flujo de la informacin gentica de DNA a DNA de DNA
a RNA y de RNA a protenas. Esta transcripcin genera diferentes tipos de molculas de RNA,
clasificadas en dos grupos principales: RNA codificante y RNA no codificante (materia oscura del
genoma)

Los RNA mensajeros son los que poseen la secuencia que puede ser decodificada para generar una
molcula poli peptdica. Los ncRNA no sirven como molde para sintetizar los polipptidos y estn
implicados tanto en el proceso de la expresin gnica como su regulacin

cintas pares de bases hay en el DNA? 3200 millones de pares

Cuantos genes codifican protenas? 20 mil genes = 1.5% del genoma. Estas son enzimas,
componentes estructurales y molculas transmisoras e seal

P9r que es importante los genes no codificantes? Porque representa un 98.5% del genoma total
que es diferente del genoma a otras especies

Hace tiempo que se sabe que los genes codificante estn separados por Largas tiras de ADN cuya
funcin ha sido desconocida llamada "materia oscura "genoma basura" pero con el tempo se ha ido
modificando con el fin de identificar todas las regiones del genoma a Los que pueden adscribirse
alguna funcin. Y la conclusin fue que el 80% del genoma se une a una protena, lo que significa
que tiene cierta actividad funcional. (genoma no codificante). Si bien este no participa en la
produccin d protenas se une aun as

De esto resulta que aunque las protenas aportan ladrillos y la maquinaria necesaria para el
ensamblaje de clulas
y tejidos, son las regiones no codificantes las que proporcionan la planificacin arquitectnica
esencial. Lo que es la diferenciacin entre hombres y gusanos residiendo en los planos genmicos
que en los materiales de construccin

Qu es lo que separa al hombre del gusano?


Cuando se observa el genoma del guano tiene la misma cantidad de genes que codifican protenas.
La diferencia de vida inferior no son los materiales de construccin si no lo planos genmicos

Cules son las principales secuencias funcionales no codificantes de protenas presentes en el


genoma?
- Regiones promotoras e intensificadoras que constituyen lugares de unin para los factores de
transcripcin.
- Lugares de unin de factores que organizan y mantienen las estructuras cromatnicas de orden
superior.
- ARN reguladores no codificantes. Ms del 60% del genoma se transcribe a ARN que nunca se
traduce a protenas, pero que, sin embargo, puede regular la expresin gnica a travs de
distintos mecanismos. Ms adelante describiremos los dos tipos mejor conocidos, micro-ARN y
ARN largos no codificantes.

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ARN largos no codificantes.
- Elementos genticos mviles (p. ej., transposones). Curiosamente, ms de un tercio del
genoma humano est compuesto por estos elementos, llamados popularmente genes
saltarines. Estos segmentos son capaces de desplazarse por el genoma, mostrando una gran
variacin en su nmero y posicin incluso en especies estrechamente relacionadas (como
humanos y otros primates). Participan en la regulacin gnica y organizacin de la cromatina,
pero su funcin an no est bien establecida.
- Regiones estructurales especiales del ADN, especialmente telmeros (extremos de los
cromosomas) y centrmeros (anclajes de los cromosomas). Los t3lomeros se asocian al
envejecimiento, a medida que se realiza la mitosis el ciclo celular empieza a perder los
telmeros (segmente de la agujeta es el plstico)

En el ser humano existe variaciones de los cuales que genera que existan diversas razas humanas

Dnde son ms usuales la variaciones genticas de polimorfismos? ADN no codificante

*As pues la variacin dela regulacin gnica resulta ms importante en la gnesis de la enfermedad
que las alteraciones estructurales en protena especificas

Se sabe que dos humanos comparten una similitud de un 99.5% en su secuencia de ADN y en un 99%
con los chimpancs, As pues la variacin interindividual, incluida la distinta susceptibilidad a las
enfermedades y la res pues a compuestos y sustancias ambientales est codificada en un .5% de
nuestro ADN

Cules son las dos formas ms frecuentes de variacin del ADN en el genoma humano?
- Polimorfismo de nucletidos nico
- Variaciones del nmero de copia

Qu son los PNU? Son variantes en las posicione de un solo nucletido

A pesar del todo este conocimiento en la variacin gentica, las variaciones en aa secuencia de ADN
no pueden explicar por si mismas la diversidad de fenotipos en las poblaciones humanas

ORGANIZACIN DE HISTONAS
Qu es la epigentica? a los cambios heredables en la funcin del genoma humano que son
extrnsecos a la secuencia primaria del DNA. Los patrones epigenticos correctos en el genoma son
esenciales para el crecimiento y desarrollo normales e incluyen la metilacin del DNA, microRNAs y
RNAs no codificantes, modificaciones covalentes a las histonas y cambios en la conformacin de la
cromatina; todo esto conlleva cambios en los patrones de expresin de los genes en dicha regin, es
decir prender o apagar genes de manera selectiva.

Qu importancia tiene esto? Si bien todas las clulas de organismo contienen el mismo material
gentico, las clulas con diferenciacin terminal muestran distintas estructuras y funciones. Los
diferentes tipos celulares se distinguen por programas de expresin gnica especficos. Y estas
diferencias especficas de tipo de transcripcin y traduccin del ADN dependen de factores
epigenticos (por encima de la gentica)

La epigentica es la que explica como la faculta el comportamiento de nuestras vidas alteran la


estructura gentica. Esto gracias a procesos de metilacin y acetilacin. Los cuales ocupaciones que
nuestro estilo de vida afecte

Entre las bases moleculares de las variaciones epigenticos se encuentra la variacin y organizacin
d la histonas, las cuales depende del linaje . Y que toda la diferencias en la transicin y traduccin
dependen de factores epigenticos
Dos hermano gemelos desencadenan cambios

Qu son las histonas? Es la proteccin que le da estructura e bajo peso molecular dando forma a
los nucleosomas

Qu son los nucleosomas? Son segmentos de ADN de 147 pares de bases

Que forma el complejo ADN histona? Cromatina, que parece una serie de cuerdas unidas por
pequeos conectores de ADN

*Sin histonas mide 1.8m de longitud. Enrollado 7-8Mm en el ncleo

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*Sin histonas mide 1.8m de longitud. Enrollado 7-8Mm en el ncleo

*Los nucleosomas estn compuestos por octameros de protenas histonas. Tienen subunidades.
H2A,H2B,H3 Y H4
Las subunidades de histonas tienen cargas positivas, loque permite compactar el ADN de carga
negativa
L estado e desenrollo es reculado por modificaciones mediante metilacin, acetileno fosforilacion
(marcas)(modificaciones)

Cuando la cromatina no est enrollada de manera uniforme que formas adopta? Heterocromatina,
y eurocromatima

Caracterstica de la heterocromatina? Es transcripcionalmente inactiva, estos gene tienen marcas


de histonas que poermitennla compactacion el ADN

Caracterstica de la eurocromatina? Transcribicoalmente activa, se asocian con marcas de histonas


que hacen l ADN accesible a las RN-Polimerasas

*La metilacin del ADN: Elementos reguladores de genes producen l silenciamiento de la


trancripion, Regulado por metil-transferasa,enzms desmetalizadas y protenas de unin al ADN
metilados

Factores organizadores de la cromatina: Se une a regiones no codificantes

Micro ARN y ARN largo no codificante


Otros mecanismos de regulacin gentica dependen de las funciones d ARN no codificante

miARN: Estos no codifican protenas pero modulan l traduccin de ciertos ARNm a sus protenas
correspondientes

El genoma codifica cerca de mil gene de miARN, l trascripcin d lo genes de miARN produce un
miARN primario y sufra varios pasos, recortado por enzima DICER genera miARN maduras
monocatenario de 21 a 30 nucletidos, lo cuales se asocian a un agregado miltiproteico denominado
ARN (RINSC (complejo silenciamiento de ARN), El emparejamiento de bases entre la cadena de
miARN y su ARNm causa l escisin del ARNm o reimpresin de su traduccin causando el
Silenciamiento del gen

Mantenimiento celular

Cules son las funcione para el mantenimiento celular? Rotacin frente al entorno, obtencin de
nutrientes, comunicacin, movimiento, renovacin de molculas envejecidas, catabolismo molcula
y generacin de en3rgia

en dnde se sintetizan la protenas nuevas destinadas a la membrana plasmtica y fuera de esta?


En el retculo endoplsmico rugoso

Y en donde se ensamblan? Aparato de Golgi

Donde se sintetizan las protenas del citosol? En ribosomas libre

Caractersticas del retculo endoplsmico liso? Abunda en ciertos tipo celulares, como hgado y
gnadas

Qu funcin tiene este? Se encarga dela sntesis de hormonas esteroideas y lipoprotenas, as como
de la transformacin de compuestos hidrfobos (p. ej. Frmacos) en molculas hidrfilas para l
seccin

*Nota: las protenas y los rganos tambin deben ser degradados si resultan daados, al igual que
las pretinas y otra molculas captadas por la cuela mediante endocitosis

En Cuale zonas ocurre el catabolismo de estos componentes?


- Los lisosomas; estos son orgnulos intracelulares que contienen enzimas destructoras
destinadas a la digestin de un amplio grupo de macromolculas, incluidas polisacridos,
protenas, lpidos y cidos nucleicos
- Los proteosoms, son un tipo especializad de trituradora que destruye selectivamente las
protena desnaturalizadas, liberando pptidos

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protena desnaturalizadas, liberando pptidos
- Los peroxisomas: especializados en la degradacin de cidos grasos, generando perxido de
hidrgeno en el proceso (PEROXIDO DE HIDROGENO E UN RADICAL LIBRE)
- Las vesculas endoplamaticas: transportan el material interiorizado a las zonas intracelulares
apropiada o dirigen materiales recin sintetizados a la superficie celular p el grano diana

por medio de quien realiza movimientos a clula en su entorno? Citoesqueleti

Dnde se produce el ATP de la clulas? En l mitocondria por medio de la fosforilacion oxidativa

Qu funcin tienen las vesculas endoplamaticas? Transpiran materia interiorizado a Ls zonas


intracelulares apropiadas u orgnulos diana

Membrana plasmis proteccin y obtencin de nutriente

Cul es la composicin de la membrana plasmtica? Son bicapas fluida de fosfolpidos antipticos


con cabezas hidrfilas enfrentadas al entono acuoso y cola lipdicas hidrfobas que interaccionan
entre si

Menciona la distribucin de los fosfolpidos


- Fosfatidilnositol: situado en la hoja interna de la membrana puede ser fosforilados y servir
como andamio electrostico, hidrolizados por fosfolipasa C para generar segundos mensajeros
- Fosfatidilserin: Contiene carga negativa en la cara interna; sin embargo cuando se gira a la
cara extracelular, como sucede en l apoptosis se convierte en una seal "cmeme" para los
fagocitos. Tambin sirve como cofactor en la coagulacin sangunea
- Gluvolipidosvy esfingolipidos: expresados en la cara extracelular tienen una interaccin
intercelular y entre clula y marfuz recluta clulas inflamatorias y Ls interiores espera-

Molculas polares grandes: atraviesan a membrana, se ocupan de funciones celulares normales,


para atravesar utilizan protenas de membrana plasmtica, las sustancias de bajo peso molecular
utilizan protenas de canal, Mximo mil Dalton

Funcin de las protena de canal? Crean poros hidrofilicos que al, abrirse, permiten el
desplazamiento de solutos

Funcin de protenas transportadoras? Se unen a su soluto especifico y experimentan una serie de


cambios de conformacin para transferir el ligando al otro lado de la membrana; su transporte es
relativamente lento

Cmo se produce la captacin en fase liquida mediada por receptores?


Se produce por dos mecanismos.:
1- Invaginacin de la membrana por cavelas
2- Receptores especficos de superficie celular, en estos ocurre una internatilcin, Mediada por
un invaginacin de la membrana realizada por una cubierta intracelular d protenas llamada
clatrinas
(cuando las molculas ya no se necesitan) Las molcula se secretan por exocitosis, las protenas
sintetizadas y empaquetadas por el ER y el aparato de Golgi se concentran en vesculas secretoras
fusionndose en l membrana plasmtica expulsando su contenido:

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fusionndose en l membrana plasmtica expulsando su contenido:
3- Trancitosis: e capta miento de molculas de la parte apical para la eliminacin de esa

Interacciones celulares y citoesqueleto


para qu sirve el citoesqueleto? Posee la capacidad e adoptar a la clula en una forma particular,
mantener la polaridad, organizar a relacin de lo orgnulos intracelulares

Cuantas clases de protenas existen citoesqueleticas? 3


- Microfilamentos de actina: fibrillas d 5-8nm de dmetro formadas a partir de la protena
globular actina(G-actina)
En la clulas musculares, la protena miosina se une a la actina y se desplaza a lo largo de ella,
movimiento alimentado por la hidrolisis de ATP
- Filamentos intermedios: en fibrillas de 10nm de dimetro. Ada tipo clula de esta familia tiene
patrones de expresin caracterstico, eoecificos de tejido que resultan tiles para asignar una
clula de origen a los tumores poco diferenciados
Lamina A, y C, lamina nuclear de todas las clulas
Vimentina: clulas mesenquimatosas (fibroblasto endotelio)
Desmina: clulas musculare; forman el andamiaje sobre el cual se contraen la actina y la
miosina
Neurofilamentos: axones d neuonas; confieren resistencia y rigidez
Protena acida fibrilar dela gla}. Clula d la gla alrededor delas neuronas
Citoquetatinas; existen 30 a

Maquinaria biocintica: retculo endoplsmico y aparato de Golgi


Qu funcin tiene el retculo endoplsmico de Golgi? Es el lugar del sntesis de todas las protena
transmembrana y los lpidos de la membrana plasmtica y orgnulos celulares, incluido el propios RE

Eliminacin de desechos: lisosomas y proteosomas


De que dependen la eliminacin de los deshechos celulares? De las act9vdads de lisosomas y
proteosoms

Qu son los lisosomas? Son orgnulos rodeados por un membrana que ontina unas 40 hidrolasas
acudas diferentes (enzimas que funcionan meo con pH cidos) estas incluyen, proteasas, nucleasas,
lipas,gucosidasas, fodatasa y sulfatasas

Dnde se sintetizan las enzimas lisomicas? En l luz del RE y despus se macan con un residuo de
manosa-6-fosfato(M6P)en el aparato de Golgi. Estas protenas modificadas con M6P se transportan
posteriormente a lisosomas a travs de vesculas tras de Golgi que expresan receptores para M6P

Cules son las vas ara catolizar n los lisosomas ?


El material internalizado por pinocitosis de fase lquida o endocitosis mediada por receptor
pasa de la membrana plasmtica al endosoma inicial, despus al endosoma final y, por ltimo,
al lisosoma. El endosoma inicial es el primer compartimento cido en la secuencia, aunque las
enzimas proteolticas solo comienzan a realizar una digestin significativa en el endosoma
final; este madura hasta dar lugar al lisosoma. Durante el proceso de maduracin, el orgnulo
se vuelve progresivamente ms cido.
Los orgnulos envejecidos y los complejos protenicos grandes y desnaturalizados se
introducen en los lisosomas mediante un proceso denominado autofagia. A travs de
mecanismos mal conocidos, los orgnulos obsoletos se ven rodeados por una membrana
doble derivada del retculo endoplsmico; la membrana se expande progresivamente para
rodear un grupo de estructuras y forma un autofagosoma, que a continuacin se fusiona con
lisosomas y su contenido se catabo- liza. Adems de facilitar el intercambio de estructuras
envejecidas y muertas, la autofagia se utiliza para preservar la viabilidad celular en situaciones
de deplecin de nutrientes
La fagocitosis de microorganismos o grandes fragmentos de matriz o desechos se produce
principalmente en los fagocitos profesionales (macrfagos o neutrfilos). El material es
rodeado para formar un fagosoma, que despus se fusiona con un lisosoma.

Para qu sirven los proteosomas? Para la degradacin de protenas cistolicas+

Metabolismo celular y funcin mitocondrial


Cmo inician la sntesis de protenas las mitocondrias? Con N-formilmetionina, siendo sensibles
con antibiticos

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con antibiticos

Teora endosimbiotica: Interaccin entre organismo procarionte ameboidea y bacteria aerbica

Cmo genera la energa la mitocondria? cada mitocondria tiene dos membranas distintas y
especializadas. La membrana interna contiene las enzimas de la cadena respiratoria plegadas en
crestas. Estas rodean una matriz central que alberga una gran parte de algunas enzimas metablicas,
como las del ciclo del cido ctrico. Por fuera de la membrana interna est el espacio inter-
membrana, lugar de sntesis del ATP que, a su vez, est rodeado por la membrana externa; en esta
ltima se insertan protenas porinas,

De donde proviene mayor energa para a alimentacin de las funciones cedulare}' Metabolismo
oxidativo
Las mitocondrias oxidan sustratos a C02, transfiriendo electrones de alta energa de la molcula
original (p. ej., glcido) al oxgeno molecular, y generando electrones de baja energa del agua. La
oxidacin de distintos metabolitos alimenta bombas de iones hidrgeno (protones) que transfieren
H+ de la matriz central al espacio intermembrana. A medida que los iones de H+ vuelven a su
gradiente electroqumico, la energa liberada se usa para la sntesis de trifosfato de adenosina (ATP).

Hay que destacar que la cadena de transporte de electrones no tiene que estar acoplada
obligatoriamente a la generacin de ATP. Gracias a la termogenina, una protena de la membrana
interna, la energa puede emplearse para producir calor. As pues, aquellos tejidos con altas
concentraciones de termogenina, como la grasa parda, son capaces de generar calor mediante
termogenia sin tiritona.

Metabolismo intermediario. Como se describi en el captulo 7, la fosforilacion oxidativa pura


produce mucho ATP, pero tambin quema la glucosa a C02 y H20, gastando fracciones con
carbono apropiadas para emplearse como ladrillos en lpidos y protenas. Por este motivo, las clulas
en crecimiento rpido (benignas y malignas) regulan al alza la captacin de glucosa y glutamina, y
reducen su produccin de ATP por molcula de glucosa, fenmeno denominado efecto Warburg.
La glucosa y la glutamina proporcionan molculas de carbono que alimentan el ciclo mitocondrial de
los TCA, pero, en vez de utilizarse para fabricar ATP, los intermediarios se desvan para producir
lpidos, cidos nucleicos y protenas

Cules son las Dos vas principales conducen a la muerte celular?


Necrosis: un dao celular externo (txicos, isquemia, traumatismos) puede lesionar las
mitocondrias, induciendo la formacin de poros de transicin de permeabilidad mitocondrial
en la membrana externa. Estos canales permiten disipar el potencial de protones, de modo
que la produccin mitocondrial de ATP falla y la clula muere.
Apoptosis: la muerte celular programada es una caracterstica esencial del desarrollo y
recambio normales de los tejidos, y puede estar desencadenada por seales extrnsecas (como
los linfocitos T citotxicos y las citosinas inflamatorias) o vas intrnsecas (incluido el dao del
ADN y el estrs intracelular). Las mitocondrias son un elemento clave en la va intrnseca de la
apoptosis. Si estos orgnulos resultan daados (signo de lesin o estrs celular irreversible) o
la clula es incapaz de sintetizar las cantidades adecuadas de protenas de supervivencia (por
seales de crecimiento deficientes), las mitocondrias se hacen permeables. El cito- cromo c,
que normalmente est secuestrado dentro de la mitocondria, sale al citosol, donde forma un
complejo con otras protenas que acaban activando las caspasas, enzimas
que inducen la apoptosis.

Activacin celular
La comunicacin celular es esencial en el organismo. Ya que a nivel bsico las clula extracelular
determinan si una clula vive o muere, si perman3efe estimulada para realiza funcin especfica o en
reposo La prdida de comunicacin celular y de los controles sociales que mantienen las
relaciones normales entre clulas puede provocar un crecimiento no regulado (cncer) o una
respuesta ineficaz frente a estresores extrnsecos (como sucede en el shock).

Transmisin de seales celulares

Una clula individual est expuesta de forma crnica a una notable variedad de seales, que debe
clasificar e integrar en algn tipo de respuesta lgica. Algunas seales inducen a una clula
determinada a diferenciarse, otras estimulan la proliferacin, y otras ms dirigen a la clula a realizar
una funcin especializada. Mltiples seales recibidas conjuntamente pueden desencadenar otra
respuesta absolutamente exclusiva. Muchas clulas requieren ciertas seales solo para seguir
viviendo; en ausencia de las seales exgenas apropiadas, mueren por apoptosis.

Cules son la seales que responden la mayora de las clulas?


Dao a clulas prximas y patgenos. Muchas clulas tienen una capacidad innata de percibir

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Dao a clulas prximas y patgenos. Muchas clulas tienen una capacidad innata de percibir
y responder a clulas daadas (seales de peligro), y tambin a invasores ajenos, como los
microbios.
Contacto con clulas prximas, mediado por molculas de adhesin y uniones comunicantes.
Como mencionamos, la transmisin de seales mediante uniones comunicantes se realiza
entre clulas adyacentes a travs de conexiones hidrfilos que permiten el paso de iones
pequeos (p. ej., calcio), algunos metabolitos y segundos mensajeros potenciales, como AMPc,
pero no de macromolculas de ms tamao.
Contacto con la MEC, mediado por integrinas. Descrito en el captulo 3 en relacin con la
unin de los leucocitos a otras clulas en la inflamacin.
Molculas secretadas. Las molculas ms importantes son los factores de crecimiento,
explicados ms adelante; las citosinas, trmino reservado para mediadores de la inflamacin y
reacciones inmunitarias

Cules son las vis de transmisin d seales extracelulares entre las clulas?
- Seales paracrinas. Afectan a clulas muy prximas. Para conseguirlo, la difusin solo puede
ser mnima y la seal rpidamente se degrada, es captada por otras clulas o queda atrapada
en la MEC.
- Seales autocrinas. Las molculas secretadas por una clula afectan a esa misma clula. Puede
constituir un medio de sincronizar grupos de clulas sometidas a una diferenciacin
concomitante durante el desarrollo o usarse para amplificar una respuesta o para su inhibicin
mediante retroalimentacin.
- Seales sinpticas. Las neuronas activadas secretan neurotransmisores en uniones celulares
especializadas (sinopsis) a las clulas diana.
- Seales endocrinas. Se libera un mediador al torrente sanguneo que acta a distancia sobre
determinadas clulas

*Independientemente l naturaleza del estmulo extracelular l seal que transporta se transmite a las
clula mediante una protena receptora especifica

Las molculas sealizadores (ligandos) se unen a sus respectivos receptores y ponen en


marcha una cascada de
procesos intracelulares que culminan en la respuesta celular deseada. Los ligandos suelen tener una
gran afinidad por sus receptores, y en concentraciones fisiolgicas se unen a ellos con enorme
especificidad. Los receptores pueden estar situados en la superficie o dentro de la clula

- Receptores intracelulares: son factores de transcripcin activados por ligandos liposolubles


que atraviesan fcilmente la membrana plasmtica. Ejemplos de ligandos hidrfobos y
permeables son la vitamina D y las hormonas esteroi- deas, que activan receptores
hormonales celulares. Rara vez, el ligando seal difunde a las clulas adyacentes; as sucede
con el xido ntrico, que activa directamente la enzima guanililo ciclasa para generar GMP
cclico, un segundo mensajero intracelular.
- Receptores de la superficie celular: por lo general, se trata de protenas transmembrana con
dominios extracelulares que se unen a ligandos secretados solubles. Segn el receptor, la
unin del ligando desencadena a continuacin: 1) apertura de canales inicos (tpicamente en
la sinapsis entre clulas elctricamente excitables); 2) activacin de una protena reguladora
asociada que se une al GTP (protena G); 3) activacin de una enzima endgena o asociada,
con frecuencia una tirosina cinasa, o 4) iniciacin de una protelisis o cambio en la unin o
estabilidad de una protena que activa un factor de transcripcin latente
Vas de transduccin de seales
La unin de un ligando al receptor de superficie celular media la seal al inducir el agrupamiento del
receptor (enlaces cruzados en el receptor) o bien otros tipos de perturbaciones fsicas que causan
una modificacin en el estado fsico del dominio intracelular del receptor, que, a su vez,
desencadena otros procesos bioqumicos que culminan con la transduccin de la seal.
Receptores asociados a actividad cinasa. La fosforilacin antergrada es una va frecuente (pero no
la nica) de transduccin de estas seales. Las tirosina cinasas fosforilan residuos de tirosina
especficos, mientras que las serina/treonina cinasas aaden fosfatos a unos residuos de serina o
treonina determinados, y las lpido cinasas fosforilan sustratos lipdicos. Para cada fosforilacin
existe, adems, una fosfatasa, enzima capaz de retirar el residuo fosfato y, por tanto, modular la
seal; habitualmente, las fosfatasas son inhibidoras en la transduccin de la seal.
Receptores acoplados a protenas G. Son polipptidos que atraviesan la membrana plasmtica
siete veces. Tras la unin del ligando, el receptor se asocia a una protena de unin al trifosfato de
guanosina (GTP) intracelular (protena G) que contiene difosfato de guanosina (GDP). La interaccin
de la protena G con el complejo receptor-ligando condiciona su activacin mediante el intercambio
de GDP por GTP.
Receptores nucleares. Los ligandos liposolubles interaccionan con protenas intracelulares para
formar un complejo receptor-ligando que se une directamente al ADN nuclear; los resultados

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formar un complejo receptor-ligando que se une directamente al ADN nuclear; los resultados
pueden ser activacin o bien represin de la transcripcin gnica.
Factores de transcripcin. La mayora de las vas de transcripcin de la seal afectan, en ltimo
trmino, a la funcin celular, modulando la transcripcin gnica a travs de la activacin y
localizacin nuclear de factores de transcripcin. Pueden impulsar la expresin de un grupo limitado
de genes o bien ejercer efectos mucho ms amplios sobre la expresin gnica. Dos de los factores de
transcripcin que regulan la expresin de genes necesarios para el crecimiento son MYC y JUN,
mientras que un factor de transcripcin que desencadena la expresin de genes causantes de la
detencin del crecimiento es el p53.
Factores de crecimiento y receptores
Una funcin principal es estimular la actividad de genes necesarios para el crecimiento y la divisin
de las clulas. La actividad de los factores de crecimiento est mediada por su unin a receptores
especficos, que en ltimo trmino afectan a la expresin de genes capaces de:
Promover la entrada de clulas en el ciclo celular.
Eliminar los bloqueos sobre la progresin del ciclo celular (promoviendo as la replicacin).
Prevenir la apoptosis.
Fomentar la biosntesis de componentes celulares (cidos nucleicos, protenas, lpidos, hidratos de
carbono) necesarios para que una clula d origen a dos clulas hijas
Tambin impulsan mltiples actividades distintas del crecimiento, como migracin, diferenciacin y
capacidad de sntesis. Participan en la proliferacin de clulas en el estado de equilibrio y despus de
una lesin, cuando hay que reemplazar las clulas con dao irreversible. Muchos genes de vas de
factores de crecimiento son protooncogenes; las mutaciones con ganancia de funcin de estos genes
pueden convertirlos en oncogenes capaces de provocar una proliferacin celular sin oposicin y la
formacin de tumores.
Factor de crecimiento epidrmico y factor de crecimiento transformante alfa. Pertenecen a la
familia EGF y se unen a los mismos receptores. EGF y TGF-a son producidos por macrfagos y
distintas clulas epiteliales, y resultan mitgenos para hepatocitos, fibroblastos y mltiples clulas
epiteliales. A menudo se encuentran mutaciones y/o amplificaciones del EGFR1 en varios cnceres,
como los de pulmn, cabeza y cuello, y cerebro
Factor de crecimiento de hepatocitos. (HGF; factor de dispersin) tiene efectos mitgenos sobre los
hepatocitos y la mayora de las clulas epiteliales, incluidas las biliares, pulmonares, renales,
mamarias y epidrmicas. Lo producen los fibroblastos y la mayora de las clulas mesenquimatosas,
as como el endotelio y clulas hepticas distintas de los hepatocitos.
Factor de crecimiento derivado de plaquetas. (PDGF) consta de varias protenas relacionadas, todas
ellas formadas por dos cadenas. Tres isoformas del PDGF (AA, AB y BB) son activas. El PDGF induce la
proliferacin de fibroblastos, endotelio y clulas de msculo liso, y la sntesis de matriz, adems de
resultar quimiotctico para esas clulas (y las inflamatorias), promoviendo el reclutamiento de
clulas en reas de inflamacin y lesin tisular
Factor de crecimiento endotelial vascular. (VEGF), VEGF-A, B, C y D, y el PIGF (factor de crecimiento
placentario) forman una familia de protenas homodimricas. El VEGF-A suele denominarse VEGF; es
el principal factor angigeno tras una lesin y en los tumores. Los VEGF estn implicados en el
mantenimiento del endotelio adulto normal (no en la angiogenia), y alcanzan su mxima expresin
en las clulas epiteliales adyacentes al epitelio fenestrado (podocitos en el rin, plexos coroideos
enceflicos). La hipoxia es el inductor ms importante de la produccin de VEGF, a travs de vas en
las que participa el factor intracelular inducible por hipoxia (HIF-1).
Factor de crecimiento de fibroblastos. (FGF) Contribuyen a la cicatrizacin de heridas, la
hematopoyesis y el desarrollo; el bFGF posee, adems, todas las actividades necesarias para la
angiogenia.

Interaccin con la matriz extracelular


La matriz extracelular (MEC) es una red de protenas intersticiales. Las interacciones entre clulas y
MEC son esenciales para el desarrollo y la cicatrizacin, y el mantenimiento de la arquitectura tisular
normal. Realiza funciones como:
Soporte mecnico para el anclaje y migracin de clulas y mantenimiento de la polaridad celular.
Control de la proliferacin celular, mediante la unin y presentacin de factores de crecimiento y las
seales a travs de receptores celulares de la familia de las integrinas.
Andamiaje para la renovacin tisular. La integridad de la membrana basal o del estroma de las
clulas parenquimatosas es esencial para la regeneracin organizada de los tejidos. As pues, la
alteracin de la MEC produce defectos de la regeneracin y reparacin tisular.
La MEC existe en dos formas bsicas, matriz intersticial y membrana basal.
Matriz intersticial: est presente en los espacios entre clulas en el tejido conjuntivo, y entre el

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Matriz intersticial: est presente en los espacios entre clulas en el tejido conjuntivo, y entre el
epitelio parenquimatoso y las estructuras de soporte subyacentes vasculares y de msculo liso. La
matriz intersticial es sintetizada por las clulas mesenquimatosas (fibroblastos), formando un gel
tridimensional relativamente amorfo. Sus componentes principales son colgenos fibrilares y no
fibrilares, adems de fibronectina, elastina, proteoglucanos, hialuronato, etc.
Membrana basal: la disposicin aparentemente aleatoria de la matriz intersticial en los tejidos
conjuntivos pasa a ser altamente organizada alrededor de las clulas epiteliales, endoteliales y de
msculo liso, formando la membrana basal especializada.
Componentes de la MEC. Pertenecen a tres grupos de protenas:
Protenas estructurales fibrosas (colgenos y elastinas), confieren fuerza de tensin y elasticidad.
Geles hidratados en agua (hialuronano y proteoglucanos) aportan resistencia a la compresin y
lubricacin.
Glucoprotenas adhesivas, que conectan los elementos de la MEC entre s y con las clulas.

Colgenos. Los colgenos fibrilares constituyen una proporcin significativa del tejido conjuntivo en
estructuras tales como hueso, tendones, cartlago, vasos sanguneos y piel, as como en heridas en
curacin y, especialmente, cicatrices. Como este proceso depende de la vitamina C, los nios con
carencia de ascorbato tienen deformidades esquelticas, y las personas con dficit de vitamina C a
cualquier edad sangran fcilmente por la debilidad de la membrana basal de las paredes vasculares y
cicatrizan mal.
Elastina. La elastina determina la capacidad de los tejidos de recomponerse y recuperar su forma
tras una deformacin fsica. Esto resulta especialmente importante en las vlvulas cardacas y los
grandes vasos sanguneos (que tienen que albergar un flujo pulstil recurrente), en el tero, la piel y
los ligamentos.
Hialuronano y proteoglucanos. Los prot. forman geles compresibles muy hidratados que confieren
resistencia ante las fuerzas de compresin; en el cartlago articular, los proteoglucanos tambin
constituyen una capa de lubricacin entre las superficies seas adyacentes. Tambin sirven como
reservorios de factores de crecimiento secretados a la MEC.
Glucoprotenas adhesivas y receptores de adhesin. Las glucoprotenas adhesivas prototpicas son
fibronectina (componente de la MEC intersticial) y laminina (elemento de la membrana basal). Las
integrinas son representantes de los receptores de adhesin, (molculas de adhesin celular o
CAM); las CAM tambin incluyen inmunoglobulinas, cadherinas y selectinas. Las integrinas de la
superficie de los leucocitos tambin son esenciales para mediar la adhesin firme y migracin a
travs del endotelio en las zonas de inflamacin, y resultan clave en la agregacin plaquetaria.

Proliferacin y ciclo celular


Los elementos clave de la proliferacin celular son replicacin exacta del ADN, la sntesis coordinada
de los dems componentes celulares seguida del reparto equitativo del ADN y otros elementos
celulares (orgnulos) a las clulas hijas mediante la mitosis y citocinesis.
La secuencia de procesos que culmina en la divisin celular se denomina ciclo celular; est
compuesto por las fases G1 (crecimiento presntesis; growth), S (sntesis de ADN), G2 (crecimiento
premitosis) y M (mitosis). De las clulas quiescentes que no estn activamente en ciclo se dice que
estn en fase G0. Las clulas pueden pasar a G1 desde la reserva de clulas quiescentes en G0, o
bien tras completar una tanda de mitosis. La progresin en el ciclo celular est impulsada por
protenas (ciclinas), y enzimas asociadas a ciclinas llamadas cinasas dependientes de ciclinas (CDK).
En el ciclo celular existen mecanismos de vigilancia preparados para detectar dao del ADN o los
cromosomas. Estos puntos de control de la calidad aseguran que las clulas con imperfecciones
genticas no completen la replicacin. El punto de control G1-S supervisa la integridad del ADN
antes de dedicar irreversiblemente los recursos celulares a su replicacin. En etapas posteriores del
ciclo celular, el punto de restriccin G2-M garantiza que la replicacin gentica ha sido precisa antes
de que la clula llegue a dividirse.
Cuando las clulas detectan irregularidades en el ADN, la activacin del punto de control demora la
progresin en el ciclo celular y acciona los mecanismos de reparacin del ADN. Si la alteracin
gentica es demasiado grave para repararse, la clula sufrir apoptosis; otra posibilidad es que entre
en un estado de no replicacin llamado senescencia a travs de mecanismos dependientes de p53.

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