REVISIÓN

doi: 10.1038/nature11707

Los trastornos mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela

Scott B. Vafai1, 2 & Vamsi K. Mootha1, 2, 3
1Departments of Molecular Biology and Medicine, Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, and Boston, Massachusetts 02114, USA. 2Broad Institute of
Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02142, USA. 3Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115,
USA.
(Traducción libre para uso interno: César Amanzo).

Gran parte de nuestro conocimiento actual sobre las mitocondrias ha provenido del estudio de pacientes que tienen desórdenes
de la cadena respiratoria. Estos desórdenes comprenden una amplia colección de síndromes individualmente raros,
presentándose cada una de manera única ya menudo devastadora. En los últimos años, ha habido un gran progreso en definir
su base genética, pero aún sabemos poco sobre la cascada de acontecimientos que da lugar a de dichas lesiones diversas. En
este artículo examinamos estos trastornos y exploramos en el contexto de una comprensión contemporánea de la evolución
mitocondrial, la bioquímica y la genética. Descifrar completamente su patogénesis es un siguiente paso difícil que inspirará el
desarrollo de tratamientos farmacológicos para las enfermedades comunes y raras.

El campo de la medicina mitocondrial comenzó en 1959 cuando el
endocrinólogo sueco Rolf Luft y sus colegas describen el caso de
una mujer joven con hipermetabolismo eutiroideo que fue
caracterizada por sudoración profusa y pérdida de peso a pesar del
alto consumo de calorías1. La biopsia muscular y análisis de
enzimas - que son ahora una pieza clave para el diagnóstico de
estos trastornos - reveló un desacoplamiento mitocondrial en el
paciente. A pesar de describirse décadas atrás, esta condición ha
sido reportada sólo una vez más2 y la causa fundamental de la
enfermedad de Luft sigue siendo un misterio.
Desde el informe inicial del caso más de 150 síndromes
mitocondriales genéticos distintos se han definido. El subgrupo
más grande surge de las lesiones que afectan la función de la
cadena respiratoria, que afectan al menos 1 de cada 5.000 nacidos
vivos3 y son el foco de esta revisión. Estas enfermedades se
pueden presentar ya sea en la infancia o la edad adulta, y de una
manera multisistémica o muy específica del tejido. Los rasgos
característicos pueden incluir acidosis láctica, miopatía
esquelética, sordera, ceguera, neurodegeneración subaguda,
alteración de la motilidad intestinal y neuropatía periférica. La
mayoría de órganos y sistemas pueden verse afectados o a salvo,
en diferentes combinaciones (Fig. 1).
Las características clínicas de los trastornos mitocondriales han
sido revisadas en detalle4.5, pero selectos ejemplos son ilustrativos.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) - que es el
resultado de mutaciones puntuales en un ADN mitocondrial de
expresión ubicua (ADNmt) codificados con proteínas de la cadena
respiratoria - demuestra la especificidad tisular notable, con
pacientes con que desarrollan la pérdida súbita de la visión en la
adultez temprana. Por el contrario, mutaciones puntuales en un
ARN de transferencia que codifica ADNmt causan miopatía
mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios tipo ictus
(MELAS), con una presentación multisistémica que incluye
convulsiones, problemas de audición, episodios tipo ictus y
acidosis láctica. Las mutaciones en el gen ADN polimerasa
mitocondrial codificada en el núcleo POLG ponen de relieve la
pleiotropía: algunas mutaciones dan lugar a debilidad muscular
ocular leve, mientras que otras producen el síndrome de Alpers
(caracterizado por regresión psicomotora, convulsiones e
insuficiencia hepática). Estos desórdenes genéticos pueden ser
mimetizados por medicamentos que tienen toxicidad desviada. En
1995 un ensayo clínico de fase 2 para fialuridina - un nuevo antiviral
prometedor para la hepatitis B - se detuvo después que la droga
causó acidosis láctica, miopatía, neuropatía e insuficiencia
hepática incluso mortal en algunas personas6.
A medida que nuestra capacidad de definir las bases genéticas y
ambientales de las enfermedades mitocondriales se ha acelerado,
han surgido nuevas preguntas. ¿Por qué algunos trastornos son
altamente específico de tejidos, y otras son multisistémicas?
¿Cómo puede las mutaciones de pérdida de función en proteínas
conservadas bacterianas incluso pueden ser compatibles con la
vida? ¿Por qué algunos fármacos que inhiben las mitocondrias
producen la enfermedad, mientras que otros inhibidores son
protectores contra la misma? ¿Qué subyace en los casos
esporádicos de la enfermedad mitocondrial? Las respuestas a la
mayoría de estas preguntas son un misterio, pero si se resuelven
podrían dar una idea fundamental del metabolismo, conducir a
nuevas terapias para enfermedades huérfanas, y nos ayudará a
valorar rigurosamente el papel mitocondrial en las enfermedades
comunes.
En esta revisión, describimos cuatro de las propiedades clave de
las mitocondrias - sus orígenes evolutivos, interconexiones
metabólicas, heterogeneidad y robustez - que ayudan a explicar
algunas de las características misteriosas de estos trastornos. Se
revisan recientes idea de su arquitectura genética, y los temas
emergentes en su patogénesis. Finalmente, se discuten los retos y
oportunidades que se avecinan para este relativamente joven
campo de la medicina.
Origen y evolución de la mitocondria
Las mitocondrias tienen un origen endosimbiótico y conservan
muchos vestigios de su ascendencia bacteriana, incluyendo una
membrana doble y un genoma circular (ADNmt). Se parecen a los
microbios porque son normalmente alrededor de un micrómetro en
tamaño y se mueven constantemente, se dividen y fusionan para
formar una red dinámica. Aunque las mitocondrias se conocen
como organelas semiautónomas, miles de millones de años de
evolución expansiva y reductora (figura 2a.) -acompañadas de la
transferencia de la mayor parte de sus genes al genoma nuclear -
han ahora efectivamente conectado estas organelas con el interior
de las células eucariotas.
El ADNmt humano es de herencia materna y codifica sólo 13
proteínas, así como 22 tRNA y 2 genes ARN ribosomales
necesarios para su traducción. Todas las otras proteínas
necesarias para mantener y expresar ADNmt son codificadas por
el genoma nuclear. Se han hecho grandes avances en la definición
del proteoma de mamíferos, con más de 1.100 proteínas asignadas
a este compartimiento7. Curiosamente, el ADNmt tiene un origen
monofilético8, mientras que la historia del proteoma es mucho más
complejo7,9. [N.T.: un grupo es monofilético si todos los organismos en él
han evolucionado a partir de una población ancestral común y todos los
descendientes de ese ancestro están incluidos en el grupo] De las 1.100
proteínas conocidas, cerca de dos tercios son de origen bacteriano
(probablemente a partir de múltiples filos), con el resto
representando innovaciones eucariotas7. La composición mosaica
de la mitocondria humana es evidente en la maquinaria de
replicación y traducción de la organela, con los ribosomas muy
semejantes a su contraparte bacteriana10 y la ADN polimerasa se
asemeja a la de un virus (bacteriófago) ancestro11.

Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela 374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 1
 Figura 1 | Espectro fenotípico de los trastornos mitocondriales. a, las manifestaciones clínicas más comunes de los trastornos
mitocondriales. b, Imagen clínica que representa la patología de los pacientes con una variedad de trastornos mitocondriales. De
izquierda a derecha, Imágenes de resonancia magnética cerebral con recuperación invertida atenuada de fluidos 3Tesla mostrando
lesiones del síndrome de Leigh , que se caracterizan en esta imagen con una señal hiperintensa en los núcleos caudado y putamen
bilaterales (flechas) visto en un crote axial a través de los ganglios basales ; imagen de la retina en la fase aguda de la neuropatía
óptica hereditaria de Leber, demostrando un disco óptico con una capa de fibras nerviosas hinchadas que está asociado con los vasos
sanguíneos congestionados y oscurecidos (flechas); fibra roja rasgada (flecha) visto en una sección del músculo esquelético con tinción
tricrómica de Gomori modificada; sección transversal anterior de cuatro cámaras de un corazón que muestra signos de miocardiopatía
hipertrófica, incluyendo cardiomegalia e hipertrofia septal asimétrica; La radiografía simple de abdomen, muestra la distensión intestinal
masiva (flecha) configurando una pseudo-obstrucción intestinal crónica sin evidencia de obstrucción mecánica; y la muestra de
aspirado de médula ósea con tinción para hierro para demostrar un anillado sideroblástico (flecha) - caracterizado por un halo de
mitocondrias cargadas con hierro alrededor del núcleo de un precursor de eritrocitos - de un paciente con miopatía, acidosis láctica y
anemia sideroblástica.
Como se discute más adelante, la base molecular de ciertas es disipada por F1F0-ATPasa (complejo V) para la síntesis de ATP.
patologías se hace evidente cuando se toma en cuenta la Estos complejos se asocian con la membrana interna y consisten
ascendencia de la organela. en aproximadamente 90 componentes proteicos, sólo 13 de las
Durante el curso de la evolución, el orgánulo cedió titularidad de
cuales son codificadas por el ADNmt. Aunque normalmente
ciertas vías para el resto de la célula, pero conservó e incluso
representado como una cadena lineal que operan en el
adquirió otras. Por ejemplo, la ribonucleótido reductasa - que se
aislamiento, la cadena respiratoria es verdaderamente un centro
utiliza para la síntesis de novo de desoxirribonucleótidos - sólo se de actividad en la red del metabolismo celular que se caracteriza
encuentra en el citosol, y la deficiencia de esta enzima causa el
12
por la convergencia y divergencia de las vías, de formación
síndrome de depleción de ADNmt . En otros casos, las
supercompleja y reversibles.
mitocondrias han conservado una copia duplicada de la vía
Casi la totalidad de las reacciones redox de la célula en última
citosólica, tales como para el metabolismo parálogo de un carbono
13
instancia, alimentarán la cadena respiratoria (Fig 2b). Los
tetrahidrofolato dependiente . Estas vías parálogas de un carbono
complejos I y II mediante la transferencia de dos electrones desde
parecen haber adoptado una importancia funcional diferente, y
el NADH y FADH2, respectivamente, para el transportador de
pueden ser particularmente relevantes en estados de enfermedad
electrones móvil: coenzima Q, proporcionando enlaces con el ciclo
como el cáncer14. La comprensión de la lógica de la
del ácido tricarboxílico (ATC). La coenzima Q también puede recibir
compartimentación y de las vías parálogas es un desafío electrones de la biosíntesis de novo de pirimidina, de la oxidación
permanente. (N.T: Los parálogos son genes homólogos presentes en el de ácidos grasos y de aminoácidos, de la oxidación de colina (que
genoma de la misma especie que surgen por eventos de duplicación, y
afecta en última instancia el metabolismo de un carbono), y la
tienen código de proteínas con funciones similares pero no idénticas. Las
proteínas parálogas son proteínas creadas por un evento de duplicación glucólisis. El complejo III, a través del 'ciclo-Q', es un adaptador
dentro de una especie. Por extensión, las vías enzimáticas parálogas tienen que recibe dos electrones de la coenzima Q reducida y canaliza
proteínas originadas de genes parálogos). electrones individuales al citocromo c. El complejo IV termina la
cadena respiratoria al aceptar electrones del citocromo c y
La cadena respiratoria y sus conexiones utilizarlos para reducir totalmente el oxígeno a agua. Las especies
El corazón de la mitocondria es la cadena respiratoria, la reactivas de oxígeno (ROS) son potencialmente tóxicas y los
maquinaria central para la fosforilación oxidativa (Fig 2b). subproductos de estas reacciones - especialmente de los
Clásicamente, la cadena respiratoria es definida como cuatro complejos I y III - son tamponadas por la superóxido dismutasa y
complejos macromoleculares que catalizan la transferencia de catalasa específicas, así como los sistemas de glutatión,
electrones de equivalentes reductores, que se derivan del tiorredoxina y tiol proteínas .Las interrupciones de la cadena
metabolismo intermediario, al oxígeno molecular. La energía libre respiratoria, por lo tanto puede afectar a las agrupaciones (pools)
se conserva mediante el acoplamiento de transporte de electrones de nucleótidos, el flujo del ciclo ATC, el metabolismo de un carbono
a la formación de un gradiente de protones, o la fuerza motriz y la señalización ROS para desencadenar numerosas ondas
protónica (FMP), por tres de estos complejos (I, III y IV), que luego (discutidos más adelante).

Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela 374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 2
 Figura 2 | evolución mitocondrial y de la cadena respiratoria. a, el proteoma mitocondrial humano moderno consta de 13 proteínas,
que son codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt) y es un vestigio del genoma genoma proteobacterial original, y de al menos 1.100
Las proteínas adicionales que se sabe que están codificadas por el genoma nuclear (nuDNA).
De estas proteínas, alrededor de 400 son originarias del genoma proteobacteriano, determinadas por la semejanza en la secuencia con
el pariente vivo más cercano de las especies de genoma proteobacterial ancestral, la Rickettsia prowazekii7,8, con un resto de proteínas
ancestrales que fueron perdidos durante la evolución. Alrededor de 400 proteínas se obtuvieron a partir de otros organismos bacterianos
- estimada mediante la determinación del número de proteínas mitocondriales con homólogos en otros organismos procariotas. Alrededor
de 300 proteínas no tienen homólogos en ningún organismo procariota y son innovaciones eucariotas.
b, A la izquierda está la visión clásica de los complejos I a V, con el número de ADN mitocondrial y ADN nuclear codificando las
subunidades indicadas. En el centro están seleccionadas las vías bioquímicas que se acoplan al flujo de electrones a través de la cadena
respiratoria. Los complejos I y II transfieren electrones desde el NADH y FADH2, respectivamente, a la coenzima Q, que proporciona
conexiones con el (ATC) ciclo del ácido tricarboxílico. La coenzima Q recibe adicionalmente equivalentes reductores de la glucólisis a
través la deshidrogenasa glicerol-3-fosfato mitocondrial (GAPDH), la biosíntesis de novo de pirimidina a través de dihidroorotato
deshidrogenasa (DHODH), la oxidación de colina y el metabolismo de un carbono a través de colina deshidrogenasa (CHDH), y la
oxidación de ácidos grasos y de aminoácidos _ a través deshidrogenasa flavoproteína transferidora de electrones (ETF). A la derecha
están los procesos que están acopladas a la fuerza motriz de protones (FPM), incluyendo la generación de ATP a través complejo V, el
transporte de calcio a través del uniporter (U), la generación de NADPH a través transhidrogenasa nucleótido nicotinamida (NNT),
intercambio ATP / ADP _ a través del translocador de nucleótidos de adenina (ANT), la importación de proteínas a través del translocasa
de la membrana mitocondrial interna (TIM). El transporte de fosfato inorgánico (Pi) es a través de su transportador (P). ΔΨm, potencial
de membrana mitocondrial.

La FPM es la mejor conocida por conducir la síntesis de ATP a
través de la fosforilación oxidativa, pero está ligado a muchos otros
procesos (fig. 2b). El nucleótido nicotinamida transhidrogenasa se
basa en la liberación de la FPM para regenerar NADPH
mitocondrial, que se requiere para la homeostasis de ROS.
Además, la FPM se acopla al soluto y al transporte de iones a
través de la membrana interna, y el colapso de la FPM puede
detener las reacciones biosintéticas esenciales, tales como la
biogénesis de los agrupamientos Fe-S y la importación de
proteínas. La importancia de la FPM se ejemplifica por el hecho de
que el ATP glicolítico puede ser consumido por el complejo V que
se ejecuta en sentido inverso para defender la FMP durante los
estados de inhibición de la cadena respiratoria.
Aunque los complejos de la cadena respiratoria se representan
comúnmente como moviéndose libremente a través de un modelo
aleatorio de colisión15, hay una creciente evidencia para apoyar un
modelo de estado sólido16, en el que los complejos individuales se
agrupan físicamente en supercomplejos. Las separaciones en gel
nativo han demostrado interacciones entre los complejos I, III y IV 17-
19
. En principio, estas asociaciones pueden promover la estabilidad
y la canalización del sustrato y reducir al mínimo la formación de
ROS. La reciente identificación de factores genéticos que son
necesarios para el ensamblaje supercomplejo (revisado en ref. 20)
permitirá una evaluación rigurosa de su papel en la enfermedad.
El análisis comparativo entre especies sugiere que muchas de las
vías conectadas a la cadena respiratoria están aún por
descubrirse. Por ejemplo, el complejo I humano moderno se
compone de cerca de 45 subunidades, incluyendo subunidades
catalíticas centrales14 que se hallan en el complejo I bacteriano.
Recientemente, las estructuras cristalinas de complejo I se han
dilucidado para Escherichia coli21 y Yarrowia lipolytica22. El
mecanismo supuesto planteado para ambas estructuras indica que
las funciones conocidas de transferencia de electrones, y de
bombeo de protones, se llevan a cabo por las 14 subunidades
antiguas. ¿Qué funciones ejercen las subunidades restantes?
Aunque la hipótesis más aceptada es que son necesarios para el
ensamblaje, la estabilidad o la regulación, es tentador especular
que el complejo I puede ser un andamiaje para las actividades
enzimáticas adicionales. Por ejemplo, una subunidad que se
asocia con el complejo I, NDUFAB1, tiene un dominio de proteína
transportadora de acilo que participa en la síntesis de tipo II de
ácidos grasos23; y el factor de ensamblaje ACAD9 comparte
homología de secuencia con de ácidos grasos deshidrogenasa de
cadena muy larga24. Además, un subconjunto de las acciones de
complejo I una característica filogenómica con las enzimas que

Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela 374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 3
están relacionadas con la oxidación de aminoácidos de cadena
ramificada7. Los otros roles extra potenciales del complejo I que
pudiera tener requieren más investigaciones y nos podrían ayudar
a entender las características pleiotrópicas que se observan en los
pacientes. [N.T.: la pleiotropía (del griego pleio, "muchos", y tropo,
"cambios") es el fenómeno por el cual un solo gen es responsable de efectos
fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados].
Heterogeneidad mitocondrial
La medida en que las mitocondrias están especializadas dentro de
cada contexto celular es poco apreciada. Las mitocondrias de
diferentes órganos presentan distintos patrones de consumo de
combustible y capacidades biosintéticas.
Por ejemplo, las mitocondrias del músculo esquelético son
expertas en oxidación de ácidos grasos, y las mitocondrias
cerebrales son capaces de oxidar cetonas, mientras que las
mitocondrias suprarrenales tienen una alta capacidad para la
biosíntesis de hormonas esteroideas. Estudios de microscopía
electrónica han demostrado que el contenido mitocondrial y la
morfología pueden ser altamente variable a través de los tejidos
(Fig. 3a), debido a los cambios que se producen en el desarrollo y
en respuesta a señales ambientales. Incluso dentro de las células
individuales, las mitocondrias pueden exhibir heterogeneidad: las
mitocondrias intermiofibrilares y subsarcolemales dentro de los
músculos esqueléticos tienen preferencias distintas de combustible
y responden diferencialmente a los insumos fisiológicos y
patológicos25,26. De hecho, una hipótesis postula que el ADNmt ha
persistido en la evolución para dotar a las mitocondrias individuales
la capacidad de sintonizar su estado local energético y redox
mediante un control local de la expresión génica, la denominada
co-ubicación para la hipótesis de la regulación redox27.
Los últimos estudios proteómicos de las mitocondrias de diferentes
órganos han cuantificado el nivel de heterogeneidad molecular,
revelando que las mitocondrias a partir de dos órganos distintos
típicamente comparten aproximadamente el 75% de sus
componentes7. Esta heterogeneidad del tejido tiene una amplia
gama de consecuencias funcionales7,28. Por ejemplo, mientras que
la mayoría de los complejos de la cadena respiratoria son
invariables en todos los órganos, el complejo IV exhibe isoformas
específicas de tejido7 que se postulaban anteriormente como
cruciales para responder a la presión de oxígeno local29. El
ribosoma mitocondrial se utiliza para traducir las 13 subunidades
de la cadena respiratoria codificadas por el ADNmt, todas las
cuales son esenciales y se encuentran en todos los tejidos. Sin
embargo, la composición de proteínas de los ribosomas
mitocondriales exhiben diversidad tisular sorprendente7, las
consecuencias de lo cual se desconocen. Es tentador especular
que esta variabilidad contribuye al efecto específico de tejido de
ciertas mutaciones en el ADNmt.
Una nueva frontera emocionante en la biología mitocondrial es la
definición de los mecanismos de regulación que dan lugar a la
heterogeneidad observada, tanto dentro de las células y a través
de los tejidos (Fig. 3b). Estos mecanismos se pueden agrupar en
cuatro grandes categorías, cada una de las cuales ha sido
examinado en otro lugar: la biogénesis de organelas30,31, el
movimiento32, la fusión y la fisión33, y la mitofagia34. La co-
localización para la hipótesis de la regulación redox puede
contribuir, en principio, a la heterogeneidad intracelular, aunque
esta hipótesis está necesitando de pruebas rigurosas, y aún falta
una comprensión de los mecanismos moleculares. Las mutaciones
que afectan a algunos de estos programas reguladores ya han sido
identificados como contribuyentes a la enfermedad. Por ejemplo,
las mutaciones en MFN2 y OPA1, ambas requeridas para la fusión
mitocondrial, causan la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo
2A y la atrofia óptica autosómica dominante, respectivamente.
PINK1 y parkin son necesarios para la mitofagia, y son formas de
mutación mendeliana de la enfermedad de Parkinson.
Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
La robustez
La cadena respiratoria mitocondrial es un sistema robusto, que es
capaz de responder a las fluctuaciones de disponibilidad y la
demanda de nutrientes. Las mitocondrias cardíacas proporcionan
un ejemplo notable de robustez: son capaces de mantener un
relación ATP a ADP constante de ATP en un rango dinámico de
cinco veces en la sobrecarga de trabajo in vivo durante el
ejercicio35. Dos mecanismos que subyacen a esta regulación han
sido identificados. En primer lugar, Chancer y Williams36, en sus
estudios pioneros de mitocondrias aisladas, demostraron que en
muchas condiciones experimentales la tasa de respiración y la
síntesis de ATP son controladas en gran medida por la
disponibilidad de ADP - un mecanismo de retroalimentación que
ellos llamaron el control respiratorio. El segundo mecanismo
postula que el calcio opera en una manera alimentación de avance
para asegurar el uso de ATP igualando la producción en la
mitocondria y el uso en el citosol37. Muchos procesos citosólicos,
tales como la neurotransmisión y la contracción muscular, se
activan por un aumento en el calcio citosólico, y la misma señal de
calcio se puede transmitir a la matriz por un canal iónico para calcio
(uniporter) para estimular el ciclo de ATC para asegurar la
producción de ATP.
La robustez probablemente se extiende por toda la cadena
respiratoria y sus múltiples reacciones acopladas, como se
evidencia por los estudios clásicos de análisis de control
metabólico (ACM)38,39. El ACM proporciona un marco teórico y
experimental con el cual entender la distribución del control de flujo
de una propiedad del sistema. Para un sistema de flujo J, el
coeficiente de control ejercida por CJEi ejercida por la enzima Ei se
define como (ΔJ/J)/(ΔEi/Ei), en el que ΣCJEi = 1.CJEi denota el
porcentaje de control ejercido por una única enzima en el sistema.
Experimentalmente, las moléculas pequeñas se pueden utilizar
para modular Ei mientras que J es medida. El ACM se ha usado 40
para mostrar que el control de la respiración se distribuye
ampliamente y además, que la distribución de control depende de
la carga de trabajo. Una implicación importante de este trabajo es
que la actividad de un complejo de la cadena respiratoria puede
variar en un amplio régimen antes de que la respiración en general
se vea afectada (Fig. 3c).
La robustez del metabolismo mitocondrial tiene implicaciones
importantes para la comprensión de la enfermedad41 En primer
lugar, la robustez puede ser la razón por la que incluso mutaciones
severas pueden ser toleradas dentro del sistema de fosforilación
oxidativa y ser compatibles con la vida. La robustez de las
mitocondrias implica que el sistema será tolerante de alelos
hipomórficos, que pueden ser contribuidores genéticos para la
enfermedad cuando se combinan con el estrés apropiado,
modificadores del medio ambiente o con un segundo impacto
genético.
Los coeficientes de control de los diferentes complejos de la
cadena respiratoria se han demostrado42 para varios tejidos de rata
(Fig. 3c), dando lugar a la especulación de que los coeficientes de
control específicos de tejidos tienen una influencia cuando la
patología se pone de manifiesto. Sin embargo, esta atractiva
hipótesis aún necesita pruebas formales.
Genética de los trastornos mitocondriales
En los últimos 25 años, los estudios de los pacientes individuales y
sus familias que están afectadas por las enfermedades
mitocondriales han mostrado una riqueza para la comprensión de
su estructura genética. Estas lesiones genéticas pueden estar en
el ADNmt o ADN nuclear y han revelado que las vías que soportan
el ensamblaje y actividad de la cadena respiratoria (Fig. 4 y Tabla
1). Estos estudios genéticos también han ayudado a ampliar el
espectro fenotípico de las enfermedades mitocondriales.
374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 4
 Figura 3 | mitocondrial heterogeneidad del tejido y robustez. a, micrografías electrónicas de mitocondrias de diversos tejidos,
destacando la diversidad a través de los tejidos (barra de escala, 200 nm). b, Los procesos que dan lugar a la heterogeneidad
mitocondrial a través de los tejidos y en las células: el movimiento, la biogénesis, la mitofagia, la fusión-fisión. Los reguladores clave
de estos procesos se enumeran. DRP1 codificada por DNM1L; ERRα codificada por ESRRA; FIS1 codificada por FIS1; FUNDC1
codificada por FUNDC1; GABPA codificada por GABPA; MFF codificada por MFP; MFN1 codificada por MFN1; MFN2 codificada por
MFN2; MiD49 codificada por SMCR7; MiD51 codificada por SMCR7L; Milton, que representa a la familia de proteínas Milton codificadas
por TRAK1 y TRAK2 en los seres humanos; Miro, que representa la familia MIRO de proteínas, codificadas por RHOT1 y RHOT2 en
los seres humanos; NIX codificada por BNIP3L; NRF1 codificada por NRF1; OPA1 codificada por OPA1; Parkin codificada por PARK2;
PGC1α codificada por PPARGC1A; PGC1β codificada por PPARGC1B; y PINK1 codifica por PINK1. c, La frecuencia respiratoria en
mitocondrias aisladas de de cinco tipos de tejidos de rata con IV complejo inhibidos en diversos grados con KCN. La tasa se expresa
como un porcentaje de la frecuencia respiratoria observada en las mitocondrias no tratadas de ese tejido. Panel c adaptado con permiso
de ref. 42.
descubrimiento de genes de enfermedades nucleares y las vías
Las mutaciones en el ADNmt que se requieren para el ensamblaje y función de la cadena
La secuenciación del ADNmt humano en 1981 (ref. 43) puso en respiratoria. En base a recientes recopilaciones47,48 y bases de
marcha la era de la medicina molecular mitocondrial. Dos artículos datos de enfermedades (http://omim.org), ahora hay más de 110
emblemáticos de 1988 (referencias 44 y 45) informaron de genes nucleares que conocidos por tener mutaciones en las
mutaciones puntuales y deleciones en el ADNmt en LHON y enfermedades de la cadena respiratoria, y este número se expande
miopatía mitocondrial, respectivamente. rápidamente. Los genes que han sido identificados hasta el
Desde entonces, más de 300 mutaciones puntuales, deleciones y momento se pueden organizar en cinco amplias vías implicadas en
duplicaciones se han asociado con una amplia variedad de la expresión, el ensamblaje y la actividad del sistema de
síntomas (http://www.mitomap.org). El ADNmt es derivado de los fosforilación oxidativa (Fig. 4 y Tabla 1).
ovocitos, por lo que las formas hereditarias de estos trastornos Las mutaciones en los tRNA sintetasas codificados por el núcleo
siguen la herencia materna. Aunque algunos trastornos del ADNmt ponen de relieve la heterogeneidad fenotípica que puede estar
(como LHON) son homoplásmicos, otros (por ejemplo, MELAS) asociada con la misma vía. Aunque todos estos productos génicos
son heteroplásmicos. (N.T.: Homoplasmático: individuo que posee todas facilitan la traducción de las 13 proteínas de la cadena respiratoria
las mitocondrias con el mismo genoma. Heteroplasmático: individuo con una codificadas por el ADNmt, sus presentaciones clínicas son muy
mezcla de poblaciones distintas de mitocondrias). distintas48. Por ejemplo, las mutaciones en EARS2 se presentan
Las células contienen una combinación de moléculas de ADNmt de como leucoencefalopatía y lactato en altas concentraciones en el
tipo mutante y salvaje en los trastornos heteroplásmicos, y la líquido cefalorraquídeo, YARS2 como miopatía y anemia
expresión de la enfermedad sólo se produce cuando la carga del sideroblástica, HARS2 como insuficiencia ovárica, AARS2 como
ADNmt mutante supera un umbral. Por lo tanto, la segregación miocardiopatía hipertrófica y SARS2 como hipertensión pulmonar
estocástica de las moléculas del ADNmt durante el desarrollo e insuficiencia renal.
puede causar la expresión tisular variable de la enfermedad. (N.T.: Por otra parte, estos fenotipos no coinciden con los procedentes de
La expresión génica, por ejemplo, es un proceso estocástico derivado de la mutaciones en los tRNAs correspondientes que están codificadas
impredecibilidad inherente a las colisiones moleculares (por ejemplo, la
por el genoma mitocondrial. La heterogeneidad mitocondrial -
unión y separación del ARN polimerasa para dar lugar al promotor del ADN)
resultado del movimiento browniano). quizás a nivel del ribosoma mitocondrial codificada en el núcleo7 o
Las mutaciones en los genes nucleares los roles múltiples de las sintetasas de tRNA49 pueden subyacer en
En 1995, se identificó la primera mutación del gen nuclear la patología tisular específica.
subyacente de un trastorno mitocondrial cuando los grupos Aunque son muchos de los genes nucleares que sustentan las
Munnich y RÖtig informaron mutaciones en SDHA en un paciente proteínas mitocondriales que codifican enfermedades de la cadena
con deficiencia del complejo II y el síndrome de Leigh46. La respiratoria, un pequeño subconjunto no proporciona información
secuenciación del genoma humano, combinado con la valiosa sobre la intercomunicación entre las organelas y el resto de
caracterización del proteoma mitocondrial47, ha impulsado el la célula.

Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela 374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 5

Figura 4 | Las vías genéticas subyacentes a los desórdenes de la
cadena respiratoria mitocondrial. Los genes son conocidos por
estar mutados en trastornos de la cadena respiratoria que pueden
agruparse en cinco grandes categorías sobre la base de la vía en
la que participan. Los productos de los genes identificados hasta
ahora se enumeran en la Tabla 1, e incluyen los implicados en
desórdenes de subunidades individuales de la fosforilación
oxidativa del complejo IV; proteínas implicadas en la replicación del
ADNmt, la transcripción o la traducción; proteínas involucradas en
el ensamblaje de complejos de fosforilación oxidativa, la
importación de proteínas mitocondriales y la homeostasis de
proteínas (agrupados bajo la vía de la biogénesis y regulación de
la fosforilación oxidativa); las proteínas que participan en la síntesis
y transporte de nucleótidos; y proteínas que están implicadas en el
control de la composición y dinámica de la membrana . Las vías en
esta figura se han adaptado de las referencias 47 y 94.
Por ejemplo, como ya se ha mencionado, las mitocondrias
dependen de algunas vías citosólicas para una apropiada
homeostasis de nucleótidos, y las mutaciones en los genes que
codifican la reductasa de ribonucleótido, RRM2B (ref. 12), y la
timidina fosforilasa, TYMP (ref. 50), interrumpen el mantenimiento
de ADNmt. Las mutaciones en WFS1, que codifica una proteína
residente del retículo endoplasmático, causa el síndrome de
Wolfram que se caracteriza por sordera, diabetes mellitus, diabetes
insípida y atrofia óptica. Aunque no clasificados formalmente como
un trastorno mitocondrial, la superposición fenotípica y la presencia
de deleciones de ADNmt en algunos pacientes ha llevado a la
especulación de que WFS1 media interacciones entre el retículo
endoplasmático y las mitocondrias51. Esta hipótesis está apoyada
por la observación en Saccharomyces cerevisiae que un
componente de la estructura de encuentro retículo
endoplasmático-mitocondrias52, MMM1, co-localiza con nucleoides
ADNmt y tiene un papel en la estabilidad del ADNmt53. Nosotros
anticipamos que la investigación sobre la genética de los trastornos
de mitocondriales continuará revelando conexiones inesperadas,
ya sean físicas o funcionales, entre mitocondrias y el resto de la
célula.
Modificadores ambientales
Los factores ambientales pueden influir en el curso de los
trastornos genéticos mitocondriales, y hasta fenocopiarlos. Por
ejemplo, el consumo de tabaco y el consumo excesivo de alcohol
son factores de riesgo para la pérdida de la visión en LHON 54. La
exposición a sustancias tóxicas puede producir patología que se
asemeja LHON, como se vio en una epidemia de ceguera que se
produjo en Cuba a principios de 1990. La causa encontrada
finalmente fue la deficiencia generalizada de folato combinada con
Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
la toxicidad del metanol del ron casero55. El formato, un
subproducto del metabolismo del metanol, se acumula en el sitio
de la deficiencia de folato y provoca la inhibición del complejo IV.
Para ciertos medicamentos desde hace mucho tiempo se conoce
que tienen efectos tóxicos sobre la función mitocondrial. Debido a
los orígenes bacterianos del ribosoma mitocondrial, la traducción
del ADNmt puede verse afectada negativamente por los
antibióticos tales como aminoglicósidos, que pueden causar
sordera neurosensorial cuando se administran a dosis altas. Los
individuos con ciertas mutaciones en el ADNmt en el rRNA
ribosomal 12S -se estima que tienen una prevalencia en la
población de 0,19%- están predispuestos a la sordera por
aminoglucósidos, y pueden experimentar pérdida de la audición,
incluso con la exposición breve a las dosis recomendadas56,57. Los
orígenes virales del ADN polimerasa mitocondrial hacen
susceptibles a los antivirales análogos de los nucleósidos
(incluyendo fialuridina). Esta clase de medicamentos es de uso
general para el VIH, y puede causar efectos secundarios, como
acidosis láctica mediante depleción del ADNmt58.
Los microorganismos son una clase emergente de modificadores
ambientales, que van desde la microbiota intestinal a los virus. Las
bacterias intestinales son impulsores de la progresión de la
enfermedad en la encefalopatía etilmalónica. El gen causal,
ETHE1, codifica una enzima que desintoxica compuestos de
azufre, que son liberados por la microbiota intestinal, y como
resultado de la pérdida es la acumulación de H2S, con la posterior
inhibición del complejo IV y de la cadena corta acil-CoA
deshidrogenasa. El tratamiento con metronidazol (un antibiótico
que reduce el contenido microbiano del intestino) y N-acetilcisteína
(que promueve desintoxicación de H2S mediada por glutation)
resulta en una mejoría clínica59. Aunque un papel para las
infecciones virales en el curso de los trastornos mitocondriales no
ha sido identificado, estudios experimentales indican que algunos
virus, como el VIH60, puede modular la actividad del complejo I.
Casos sin resolver de la enfermedad mitocondrial
Durante los últimos 25 años, la mayoría de los genes de las
enfermedades mitocondriales han sido identificados en formas
familiares de la enfermedad, en las que es posible seguir la
segregación de alelos causales muy penetrantes. En nuestra
experiencia en el Hospital General de Massachusetts, se ha
encontrado que menos del 25% de los pacientes con pruebas
clínicas y bioquímicas de enfermedad mitocondrial tienen una
fuerte evidencia de una afección relativa de primer o segundo
grado. Varios estudios recientes han aplicado la secuenciación del
exoma para establecer diagnósticos moleculares en casos
simples61,62. Sin embargo, la tasa de éxito es menor de lo previsto.
Nuestra experiencia ha demostrado que bioquímicamente
comprobado, los casos graves en lactantes con secuenciación del
exoma debe alcanzar un diagnóstico en aproximadamente la mitad
de los casos62; sin embargo, se prevé que la tasa de éxito es mucho
menor en los casos más leves de la enfermedad, o aquellos con
inicio en la adultez.
¿Cómo podemos explicar estos casos sin resolver? La mayoría de
los estudios del exoma de casos únicos han sido potenciados para
identificar mutaciones recesivas en las proteínas mitocondriales.
(N.T.: El exoma es la parte del genoma formado por los exones, es decir, las
partes codificantes de los genes que formarán parte del ARN mensajero
maduro y, al ser éste traducido por la maquinaria celular, darán lugar a las
proteínas. Es la parte funcional más importante del genoma y la que
contribuye en mayor medida al fenotipo final de un organismo.
Aproximadamente, corresponde al 1.5% del genoma humano).
Es posible que estos casos no resueltos sean el resultado de la
acción dominante, mutaciones recesivas o regulaciones sutiles con
penetrancia incompleta, todos los cuales son difíciles de identificar
374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 6
Tabla 1 | Los productos de genes que son conocidos por estar mutados en desórdenes de la cadena respiratoria agrupados
según vía
sobre el fondo de los polimorfismos. Como alternativa, estos casos
pueden deberse a mutaciones en regiones de ADN que no son
blanco de la secuenciación. Algunos casos también podrían tener
causas puramente ambientales, como con la epidemia de ceguera
cubana. Una tentadora posibilidad es que un subconjunto de estos
casos no resueltos se deba a la herencia genética compleja, como
resultado de las interacciones entre las variantes de genes que
tienen efectos débiles o sinérgicos, conocidos como
heterocigosidad sinérgica63.
Los estudios dirigidos a la secuenciación del exoma han señalado
que los controles sanos suelen soportar una carga de
aproximadamente 15-20 heterocigotos, de los alelos de proteínas
con pérdida de función dentro de su proteoma mitocondrial62. Esta
alta carga de alelos deletéreos es probablemente tolerados debido
a la robustez de las redes mitocondriales. Sin embargo, es posible
que las mutaciones que afectan a múltiples genes, que operan en
las mismas o vías paralelas, pueden conspiren para producir
patología. En particular, hay evidencia que sugiere que admite
interacciones sinérgicas entre la traducción del ADNmt y variantes
de ADN nuclear64. La definición de la arquitectura genética de gran
número de casos esporádicos sin resolver de enfermedad
mitocondrial representa el siguiente gran reto de la genética
mitocondrial.
Ondas y respuestas mitocondriales
Pese a los notables avances para definir los genes y los factores
ambientales que sustentan las enfermedades mitocondriales, su
patogenia sigue siendo casi un completo enigma. Muchos libros de
texto médicos ofrecen la explicación simplificada de que la
enfermedad se manifiesta en los tejidos con la más alta demanda
de ATP, o debido a daño oxidativo. Aunque estos factores
probablemente contribuyen a la enfermedad, el panorama es
mucho más complicado. Los modelos celulares de la enfermedad
indican que existe una notable capacidad de preservación de la
producción de ATP mediante la mejora de la glucólisis65, y, en
modelos animales de disfunción de la cadena respiratoria, la
patología puede desarrollarse sin un aumento importante en el
daño oxidativo66,67. Por otra parte, el hecho de que la inhibición de
la respiración puede ser tolerada, y hasta beneficiosa en ciertos
ambientes (Cuadro 1), indica que las consecuencias de las
lesiones de la cadena respiratoria no es uniformemente mala, y
sugiere la implicación de los modos no lineales de la patogénesis
y efectos umbrales.
Para entender sistemáticamente patogénesis, es conveniente
tener en cuenta las consecuencias de las lesiones proximales
Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
respiratorias cadena u ondulaciones mitocondriales y las
respuestas celulares secundarias que evocan. Estudios Modelo-
organismo proporcionan varios ejemplos de tales cascadas
ondulación-respuesta. La respuesta 'retrógrada' en S. cerevisiae
es una respuesta transcripcional definida que permite la
supervivencia de ese organismo en la fijación de una cadena
respiratoria deteriorada, principalmente mediante la compensación
de la función del ciclo de ATC incompleta para mantener la
producción de metabolitos tales como el glutamato 68. La ondas
precisas que desencadenan la respuesta retrógrada de levadura
siguen siendo poco claras, aunque se piensa que la pérdida de la
FPM tiene un papel clave69. En la mosca de la fruta Drosophila
melanogaster, el deterioro de la cadena respiratoria puede
desencadenar el bloqueo de la transición G1-S del ciclo celular a
través de dos posibles vías de ondulación - respuesta: la mutación
de una subunidad del complejo I que conduce a la activación
mediada por ROS de la señalización JNK 70, mientras que la
producción de ATP se redujeron como consecuencia de una
mutación del complejo IV que causa la activación de AMPK 71.
Los estudios en el gusano redondo Caenorhabditis elegans han
definido una respuesta a proteínas no plegadas mitocondriales
(UPRmt) que se activa mediante la homeostasis alterada de
proteínas resultante de injurias a la cadena respiratoria72. El
UPRmt comprende el aumento de la expresión de chaperonas
mitocondriales, y, en particular, las mutaciones en esta vía pueden
dar lugar a varias enfermedades neurodegenerativas73. Las
lecciones que han surgido de estudios de organismos modelo son
que una amplia gama de pares de ondulación-respuesta puede ser
el resultado de lesiones de la cadena respiratoria, y que estos
pares confieren notable tolerancia a tales insultos. Sin embargo,
algunos de estos pueden ser adaptativos en escalas de tiempo
cortos y la patología que induce en escalas de tiempo más largos.
Los estudios metabolómicos han intentado catalogar
sistemáticamente ondulaciones bioquímicas que emanan de la
inhibición de la cadena respiratoria. Un estudio caracterizó el efecto
de los inhibidores de moléculas pequeñas de la cadena respiratoria
en el flujo metabolito en células cultivadas74 y se correlacionó estos
cambios en las mediciones de plasma de pacientes. El bloqueo
específico del complejo III se tradujo en una menor producción de
uridina, que era consistente con la larga observación de que las
células de cadena deficiente respiratorias son auxótrofos de
uridina75. La secreción de lactato pone de relieve que la inducción
de la reacción del lactato deshidrogenasa es un medio para apoyar
la producción glicolítica de ATP y el consumo de NADH para
374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 7
mantener el equilibrio cofactor redox. Otro estudio informó que el
flujo inverso a través del ciclo ATC, la carboxilación
específicamente reductiva de α-cetoglutarato a isocitrato, es una
respuesta a la inhibición de la cadena respiratoria76.
Idealmente, la investigación de las cascadas de ondulación -
respuesta debe explicar la patología final. Una cascada
prometedora involucra al calcio. Las mitocondrias tienen un papel
importante en la conformación de las concentraciones de calcio
citosólico a través de la captación con una uniporter77-79, que es
dependiente de una FPM intacta. Varios estudios han convergido
en el mecanismo que un aumento en el calcio citosólico,
secundaria a la pérdida de mitocondrial FPM, es una clave de
señalización intermedia en respuesta a lesiones de la cadena
respiratoria a través de la activación de factores de señalización
sensibles al calcio (tales como la calcineurina y calcio/calmodulina
dependiente proteína quinasa IV (CaMKIV)80,81). Se postula que la
activación de la señalización dependiente de calcio puede de
hecho ayuda a explicar varias características patológicas (Fig. 1).
Por ejemplo, la activación de CaMKIV puede inducir biogénesis
mitocondrial82, lo que podría contribuir al hallazgo de "fibras rojas
rasgadas" que a menudo se ven en la biopsia del músculo
esquelético. La activación de la calcineurina también se ha
encontrado para inducir la miocardiopatía hipertrófica83. La
dinámica del calcio alterada en las células intersticiales
gastrointestinales de Cajal comprometer su actividad de
marcapasos84, y esto puede contribuir a la pseudo-obstrucción
intestinal (. Fig 1b). Sin embargo, no todas las mutaciones de la
cadena respiratoria perturban la homeostasis del calcio85. Por otra
parte, el almacenamiento en amortiguadores de calcio mitocondrial
pueden variar a través de los tejidos86, y esto puede conformar el
patrón de expresión tisular.
Las cascadas de ondulación- respuesta pueden fluir fuera de las
células, dando lugar a efectos autónomos no celulares. La acidosis
láctica es el ejemplo más conocido, y puede poner en peligro la
función de múltiples órganos mediante la reducción del pH del
suero. El factor crecimiento de fibroblastos 21, una hormona que
intermedia aspectos de la respuesta del ayuno, se libera del
músculo esquelético de pacientes con miopatía mitocondrial87.
Esto ha llevado a la hipótesis intrigante que puede impulsar la
patología metabólica sistémica. La evidencia reciente ha apuntado
hacia un papel crucial para la mitocondria en la regulación de la
inmunidad innata88; Sin embargo, su papel en desórdenes
mitocondriales es en gran parte inexplorado.
Perspectivas y retos futuros
La comprensión de la patogénesis de los trastornos mitocondriales
es una nueva frontera excitante con muchas posibilidades. En
primer lugar, como grupo, estos trastornos afectan al menos a 1 de
cada 5.000 personas, y no hay terapias probadas 89. Existe, por lo
tanto, una oportunidad especial para desarrollar terapias para los
pacientes que de otro modo tienen penosamente pocas opciones.
En segundo lugar, estos trastornos son una fuente continua de
conocimiento de la biología celular básica, y mucho de lo que
sabemos sobre ensamblaje de la cadena respiratoria y la
compartimentación del metabolismo ha llegado directamente de su
estudio. Finalmente, existe un gran interés en el papel de las
mitocondrias en muchas enfermedades humanas comunes, que
está alimentada por la observación de que muchos, trastornos
degenerativos comunes están asociados con una disminución
cuantitativa de la actividad mitocondrial. La distinción de la causa
de la correlación, sin embargo, es desafiante y los desórdenes
mitocondriales pueden ser herramientas valiosas para aclarar el
papel de las organelas en la enfermedad común. Capitalizar estas
oportunidades requerirá que descifremos completamente la
patogenia de estas enfermedades huérfanas.
Anticipamos que dos líneas complementarias de investigación,
basadas en células y basada en los pacientes, se requerirá para
Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
afrontar este reto. En primer lugar, será esencial para caracterizar
las propiedades a nivel de la red de mitocondrias en estudios
basados en células. Como resultado de los estudios bioquímicos
clásicos y recientes (más recientes) estudio del proteoma de
mitocondrias aisladas, tenemos un conocimiento razonable del
inventario de proteínas y del repertorio de reacciones de la
organela, así como un marco teórico para la comprensión de los
controles reguladores. En el futuro, será crucial para mapear
experimentalmente las interacciones entre todos sus
componentes, tanto a nivel físico y genético, y a través de
diferentes tipos celulares. Ya se ha logrado un progreso inicial en
esta área, con la reciente elaboración de un mapa de interacción
genética, centrándose en mitocondrias de S. cerevisiae90. La rica
historia evolucionaria de las organelas y la regulación
transcripcional facilitará la identificación computacional de módulos
de genes que interactúan funcionalmente91.
Estos mapas a nivel de red revelarán los mecanismos
homeostáticos que amortiguan contra las agresiones ambientales
o genéticos. En segundo lugar, en paralelo, será crucial para
catalogar los genotipos y fenotipos de pacientes individuales en
todo el mundo. Secuenciación de próxima generación ya está
facilitando la secuenciación de los genomas de los pacientes,
mientras que Internet- y las tecnologías inalámbricas habilitadas
producirán fenotipos de gran profundidad con resolución temporal
sin precedentes. Debido a que los trastornos mitocondriales
individuales son tan raros y diversos, anticipamos que una fuente
abierta, de modelo colaborativo - en el que los pacientes y sus
médicos son colaboradores en la investigación biomédica - lo cual
será requerido para que los datos puedan agruparse compartirse
para el descubrimiento. Los perfiles metabólicos, que se obtienen
a partir de células alteradas que crecen en cultivo, así como a partir
de plasma humano74, pueden representar el ingrediente clave para
la conexión a nivel celular y a nivel de datos de pacientes en
modelos predictivos de la patogénesis.
La identificación de un vínculo entre el genotipo y el fenotipo es un
reto para todas las enfermedades. Pero una característica única
para las mitocondrias su bioquímica relativamente bien estudiada,
una lista de partes de proteínas casi completa, la capacidad de
estudiar las mitocondrias en forma aislada o in situ, el gran número
de enfermedades monogénicas, y una comunidad de pacientes
activos y comprometidos - proporcionan las principales ventajas
que promete colocar esta organela a la vanguardia del floreciente
campo de la biología de sistemas médicos.
Los estudios de desórdenes mitocondriales huérfanos serán
fundamentales para resolver uno de los problemas más
importantes en el metabolismo fundamental: la lógica de la
compartimentación. ¿Por qué han persistido ciertas vías dentro de
la mitocondria, mientras que otros han sido duplicados o totalmente
trasladado al citosol? Las mitocondrias han conservado una vía
bacteriana de tipo II de síntesis de ácidos grasos , así como las
versiones duplicadas de metabolismo de un carbono
tetrahidrofolato-dependiente y la enzima gluconeogénica
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. ¿Qué ventaja se confiere por la
ganancia o pérdida de dichos caminos? Anticipamos que los
estudios de los trastornos mitocondriales raros arrojarán una luz
sobre la relevancia in vivo de estas vías, y las circunstancias en las
que se encuentran operativos. Nuevas formas de medir el
metabolismo de compartimiento específico, tanto en cultivos
celulares e in vivo, tendrán que impulsar este campo hacia
adelante.
Podemos ser optimistas de que la comprensión de la patogénesis
mitocondrial permitirá el desarrollo de nuevas terapias para estos
trastornos devastadores, algunos de los cuales también pueden
ser útiles para el tratamiento de enfermedades comunes. Un
ejemplo de tal reutilización puede ser visto en la historia de
dicloroacetato, una pequeña molécula que reduce la producción de
ácido láctico mediante la estimulación de piruvato deshidrogenasa.
Dicloroacetato fue probado para el tratamiento de la acidosis
374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 8
láctica en los trastornos mitocondriales, pero carecía de eficacia 36. Chance, B. & Williams, G. R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. III. The steady state.
J. Biol. Chem. 217, 409–427 (1955). This classic paper introduced the ‘respiratory states’ of
clínica y resultó en efectos secundarios tóxicos92. Aunque era en isolated mitochondria, providing a conceptual framework for studying mitochondrial
gran parte infructuoso para su uso en el tratamiento de trastornos energetics.
37. Glancy, B. & Balaban, R. S. Role of mitochondrial Ca2+ in the regulation of cellular energetics.
mitocondriales, que desde entonces ha sido reutilizados y ahora se Biochemistry 51, 2959–2973 (2012).
está probando en clínica ensayos para algunos tipos de cáncer. 38. Kacser, H. & Burns, J. A. The control of flux. Symp. Soc. Exp. Biol. 27, 65–104 (1973).
39. Heinrich, R. & Rapoport, T. A. A linear steady-state treatment of enzymatic chains. General properties,
Muchos cánceres tienen una mayor dependencia de la glucólisis control and effector strength. Eur. J. Biochem. 42, 89–95 (1974).
aeróbica con la producción de lactato concomitante llamado efecto 40. Groen, A. K., Wanders, R. J., Westerhoff, H. V., van der Meer, R. & Tager, J. M. Quantification of the
contribution of various steps to the control of mitochondrial respiration. J. Biol. Chem. 257, 2754–
Warburg. El dicloroacetato se utiliza para revertir esta 2757 (1982).
característica metabólica, con resultados iniciales prometedores en 41. Hartwell, L. Genetics. Robust interactions. Science 303, 774–775 (2004).
42. Rossignol, R., Malgat, M., Mazat, J. P. & Letellier, T. Threshold effect and tissue specificity.
estudios en humanos93. Anticipamos que este patrón continuará, y Implication for mitochondrial cytopathies. J. Biol. Chem. 274, 33426–33432 (1999).
que el desarrollo de fármacos para los trastornos mitocondriales en 43. Anderson, S. et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 290, 457–
465 (1981). This landmark publication reports the sequence and annotation of the human
última instancia resultará beneficioso para los pacientes con estas mitochondrial genome.
enfermedades raras, así como para aquellos con enfermedades 44. Wallace, D. C. et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy.
Science 242, 1427–1430 (1988).
más comunes. 45. Holt, I. J., Harding, A. E. & Morgan-Hughes, J. A. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients
with mitochondrial myopathies. Nature 331, 717–719 (1988). References 44 and 45 report the
first disease-causing mutations in the mitochondrial genome (mtDNA).
46. Bourgeron, T. et al. Mutation of a nuclear succinate dehydrogenase gene results in mitochondrial
1. Ernster, L., Ikkos, D. & Luft, R. Enzymic activities of human skeletal muscle mitochondria: a tool in
respiratory chain deficiency. Nature Genet. 11, 144–149 (1995). This paper reports the first
clinical metabolic research. Nature 184, 1851–1854 (1959).
nuclear gene mutation that gives rise to a mitochondrial respiratory chain disorder.
1. This paper reports a fascinating case of euthyroid hypermetabolism, which is now
47. Calvo, S. E. & Mootha, V. K. The mitochondrial proteome and human disease. Annu. Rev. Genomics
regarded as the first case of a biochemically proven mitochondrial disease.
Hum. Genet. 11, 25–44 (2010).
2. DiMauro, S. et al. Luft’s disease. Further biochemical and ultrastructural studies of skeletal muscle
48. Koopman, W. J., Willems, P. H. & Smeitink, J. A. Monogenic mitochondrial disorders. N. Engl. J. Med.
in the second case. J. Neurol. Sci. 27, 217–232 (1976).
366, 1132–1141 (2012).
3. Skladal, D., Halliday, J. & Thorburn, D. R. Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory
49. Park, S. G., Schimmel, P. & Kim, S. Aminoacyl tRNA synthetases and their connections to disease.
chain disorders in children. Brain 126, 1905–1912 (2003).
Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 11043–11049 (2008).
4. Munnich, A., Rotig, A., Cormier-Daire, V. & Rustin, P. in Scriver’s Online Metabolic and Molecular
50. Nishino, I., Spinazzola, A. & Hirano, M. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human
Basis of Inherited Disease (eds Valle, D. et al.) Ch. 99 http://dx.doi.org/10.1036/ommbid.127
mitochondrial disorder. Science 283, 689–692 (1999).
(McGraw-Hill, 2006)
51. Lieber, D. S. et al. Atypical case of Wolfram syndrome revealed through targeted exome sequencing
5. Shoffner, J. in Scriver’s Online Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (eds Valle, D.
in a patient with suspected mitochondrial disease. BMC Med. Genet. 13, 3 (2012).
et al.) Ch. 104 http://dx.doi.org/10.1036/ommbid.127 (McGraw-Hill, 2006).
52. Kornmann, B. et al. An ER–mitochondria tethering complex revealed by a synthetic biology screen.
6. McKenzie, R. et al. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuridine (FIAU), an investigational
Science 325, 477–481 (2009).
nucleoside analogue for chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 333, 1099–1105 (1995).
53. Hobbs, A. E., Srinivasan, M., McCaffery, J. M. & Jensen, R. E. Mmm1p, a mitochondrial outer
7. Pagliarini, D. J. et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology.
membrane protein, is connected to mitochondrial DNA (mtDNA) nucleoids and required for mtDNA
Cell 134, 112–123 (2008). This paper reports an accurate inventory of the mammalian
stability. J. Cell Biol. 152, 401–410 (2001).
mitochondrial proteome, called MitoCarta, consisting of about 1,100 proteins.
54. Kirkman, M. A. et al. Gene–environment interactions in Leber hereditary optic neuropathy. Brain 132,
8. Andersson, S. G. et al. The genome sequence of Rickettsia prowazekii and the origin of
2317–2326 (2009).
mitochondria. Nature 396, 133–140 (1998). This paper reports the complete genome
55. Sadun, A. Acquired mitochondrial impairment as a cause of optic nerve disease. Trans. Am.
sequence of Rickettsia prowazekii, providing support for an α-proteobacterial ancestor of
Ophthalmol. Soc. 96, 881–923 (1998).
human mitochondria.
56. Bitner-Glindzicz, M. et al. Prevalence of mitochondrial 1555A>G mutation in European children. N.
9. Szklarczyk, R. & Huynen, M. A. Mosaic origin of the mitochondrial proteome. Proteomics 10,
Engl. J. Med. 360, 640–642 (2009).
4012–4024 (2010).
57. Prezant, T. R. et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and
10. Sharma, M. R. et al. Structure of the mammalian mitochondrial ribosome reveals an expanded
non-syndromic deafness. Nature Genet. 4, 289–294 (1993).
functional role for its component proteins. Cell 115, 97–108 (2003).
58. Cote, H. C. et al. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected
11. Shutt, T. E. & Gray, M. W. Bacteriophage origins of mitochondrial replication and transcription
patients. N. Engl. J. Med. 346, 811–820 (2002).
proteins. Trends Genet. 22, 90–95 (2006).
59. Viscomi, C. et al. Combined treatment with oral metronidazole and N-acetylcysteine is effective in
12. Bourdon, A. et al. Mutation of RRM2B, encoding p53-controlled ribonucleotide reductase (p53R2),
ethylmalonic encephalopathy. Nature Med. 16, 869–871 (2010).
causes severe mitochondrial DNA depletion. Nature Genet. 39, 776–780 (2007).
60. Reeves, M. B., Davies, A. A., McSharry, B. P., Wilkinson, G. W. & Sinclair, J. H. Complex I binding by
13. Tibbetts, A. S. & Appling, D. R. Compartmentalization of mammalian folate-mediated one-carbon
a virally encoded RNA regulates mitochondria-induced cell death. Science 316, 1345–1348 (2007).
metabolism. Annu. Rev. Nutr. 30, 57–81 (2010).
61. Vasta, V., Merritt, J. L. 2nd, Saneto, R. P. & Hahn, S. H. Next-eneration sequencing for mitochondrial
14. Jain, M. et al. Metabolite profiling identifies a key role for glycine in rapid cancer cell proliferation.
diseases reveals wide diagnostic spectrum. Pediatr. Int. 54, 585–601 (2012).
Science 336, 1040–1044 (2012).
62. Calvo, S. E. et al. Molecular diagnosis of infantile mitochondrial disease with targeted next-generation
15. Hackenbrock, C. R., Chazotte, B. & Gupte, S. S. The random collision model and a critical
sequencing. Sci. Transl. Med. 4, 118ra110 (2012).
assessment of diffusion and collision in mitochondrial electron transport. J. Bioenerg. Biomembr.
63. Vockley, J., Rinaldo, P., Bennett, M. J., Matern, D. & Vladutiu, G. D. Synergistic heterozygosity:
18, 331–368 (1986).
disease resulting from multiple partial defects in one or more metabolic pathways. Mol. Genet.
16. Chance, B. & Williams, G. R. A method for the localization of sites for oxidative phosphorylation.
Metab. 71, 10–18 (2000).
Nature 176, 250–254 (1955).
64. Guan, M. X. et al. Mutation in TRMU related to transfer RNA modification modulates the phenotypic
17. Schagger, H. & Pfeiffer, K. The ratio of oxidative phosphorylation complexes I–V in bovine heart
expression of the deafness-associated mitochondrial 12S ribosomal RNA mutations. Am. J. Hum.
mitochondria and the composition of respiratory chain supercomplexes. J. Biol. Chem. 276,
Genet. 79, 291–302 (2006).
37861–37867 (2001).
65. von Kleist-Retzow, J. C. et al. Impaired mitochondrial Ca2+ homeostasis in respiratory chain-deficient
18. Schagger, H. & von Jagow, G. Blue native electrophoresis for isolation of membrane protein
cells but efficient compensation of energetic disadvantage by enhanced anaerobic glycolysis due to
complexes in enzymatically active form. Anal. Biochem. 199, 223–231 (1991).
low ATP steady state levels. Exp. Cell Res. 313, 3076–3089 (2007).
19. Cruciat, C. M., Brunner, S., Baumann, F., Neupert, W. & Stuart, R. A. The cytochrome bc1 and
66. Trifunovic, A. et al. Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive
cytochrome c oxidase complexes associate to form a single supracomplex in yeast mitochondria.
oxygen species production. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 17993–17998 (2005).
J. Biol. Chem. 275, 18093–18098 (2000).
67. Kujoth, G. C. et al. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging.
20. Shoubridge, E. A. Supersizing the mitochondrial respiratory chain. Cell Metab. 15, 271–272
Science 309, 481–484 (2005).
(2012). 68. Butow, R. A. & Avadhani, N. G. Mitochondrial signaling: the retrograde response. Mol. Cell 14, 1–15
21. Efremov, R. G., Baradaran, R. & Sazanov, L. A. The architecture of respiratory complex I. Nature
(2004).
465, 441–445 (2010).
69. Miceli, M. V., Jiang, J. C., Tiwari, A., Rodriguez-Quinones, J. F. & Jazwinski, S. M. Loss of
22. Hunte, C., Zickermann, V. & Brandt, U. Functional modules and structural basis of conformational
mitochondrial membrane potential triggers the retrograde response extending yeast replicative
coupling in mitochondrial complex I. Science 329, 448–451 (2010).
lifespan. Front. Genet. 2, 102 (2011).
23. Runswick, M. J., Fearnley, I. M., Skehel, J. M. & Walker, J. E. Presence of an acyl carrier protein
70. Owusu-Ansah, E., Yavari, A., Mandal, S. & Banerjee, U. Distinct mitochondrial retrograde signals
in NADH:ubiquinone oxidoreductase from bovine heart mitochondria. FEBS Lett. 286, 121–124
control the G1-S cell cycle checkpoint. Nature Genet. 40, 356–361 (2008).
(1991).
71. Mandal, S., Guptan, P., Owusu-Ansah, E. & Banerjee, U. Mitochondrial regulation of cell cycle
24. Nouws, J. et al. Acyl-CoA dehydrogenase 9 is required for the biogenesis of oxidative
progression during development as revealed by the tenured mutation in Drosophila. Dev. Cell 9,
phosphorylation complex I. Cell Metab. 12, 283–294 (2010).
843–854 (2005).
25. Cogswell, A. M., Stevens, R. J. & Hood, D. A. Properties of skeletal muscle mitochondria isolated 72. Haynes, C. M. & Ron, D. The mitochondrial UPR — protecting organelle protein homeostasis. J. Cell
from subsarcolemmal and intermyofibrillar regions. Am. J. Physiol. 264, C383–C389 (1993).
Sci. 123, 3849–3855 (2010).
26. Fannin, S. W., Lesnefsky, E. J., Slabe, T. J., Hassan, M. O. & Hoppel, C. L. Aging selectively 73. Rugarli, E. I. & Langer, T. Mitochondrial quality control: a matter of life and death for neurons. EMBO
decreases oxidative capacity in rat heart interfibrillar mitochondria. Arch. Biochem. Biophys. 372,
J. 31, 1336–1349 (2012).
399–407 (1999). 74. Shaham, O. et al. A plasma signature of human mitochondrial disease revealed through metabolic
27. Allen, J. F. The function of genomes in bioenergetic organelles. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 358,
profiling of spent media from cultured muscle cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 1571–1575
19–37 (2003). (2010). This paper reports the application of metabolite profiling to systematically
28. Johnson, D. T., Harris, R. A., Blair, P. V. & Balaban, R. S. Functional consequences of characterize the biochemical ripples that ensue from defined lesions to the mitochondrial
mitochondrial proteome heterogeneity. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 292, C698–C707 (2007).
respiratory chain, some of which are also mirrored in the plasma of patients with
29. Pierron, D. et al. Cytochrome c oxidase: evolution of control via nuclear subunit addition. Biochim.
mitochondrial disease.
Biophys. Acta 1817, 590–597 (2012).
75. Morais, R., Guertin, D. & Kornblatt, J. A. On the contribution of the mitochondrial genome to the
30. Scarpulla, R. C. Metabolic control of mitochondrial biogenesis through the PGC-1 family regulatory
growth of Chinese hamster embryo cells in culture. Can. J. Biochem. 60, 290–294 (1982).
network. Biochim. Biophys. Acta 1813, 1269–1278 (2011).
76. Mullen, A. R. et al. Reductive carboxylation supports growth in tumour cells with defective
31. Spiegelman, B. M. Transcriptional control of mitochondrial energy metabolism through the PGC1
mitochondria. Nature 481, 385–388 (2012).
coactivators. Novartis Found. Symp. 287, 60–63 (2007).
77. Perocchi, F. et al. MICU1 encodes a mitochondrial EF hand protein required for Ca2+ uptake. Nature
32. MacAskill, A. F. & Kittler, J. T. Control of mitochondrial transport and localization in neurons. Trends
467, 291–296 (2010).
Cell Biol. 20, 102–112 (2010).
78. Baughman, J. M. et al. Integrative genomics identifies MCU as an essential component of the
33. Chan, D. C. Fusion and fission: interlinked processes critical for mitochondrial health. Annu. Rev.
mitochondrial calcium uniporter. Nature 476, 341–345 (2011).
Genet. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-genet-110410–132529 (29 August, 2012).
79. De Stefani, D., Raffaello, A., Teardo, E., Szabo, I. & Rizzuto, R. A forty-kilodalton protein of the inner
34. Youle, R. J. & Narendra, D. P. Mechanisms of mitophagy. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 12, 9–14 (2011).
membrane is the mitochondrial calcium uniporter. Nature 476, 336–340 (2011).
35. Balaban, R. S., Kantor, H. L., Katz, L. A. & Briggs, R. W. Relation between work and phosphate
metabolite in the in vivo paced mammalian heart. Science 232, 1121–1123 (1986).

Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela 374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 9
80. Biswas, G. et al. Retrograde Ca2+ signaling in C2C12 skeletal myocytes in response to mitochondrial
genetic and metabolic stress: a novel mode of inter-organelle crosstalk. EMBO J. 18, 522–533
(1999).
81. Arnould, T. et al. CREB activation induced by mitochondrial dysfunction is a new signaling pathway
that impairs cell proliferation. EMBO J. 21, 53–63 (2002).
82. Wu, H. et al. Regulation of mitochondrial biogenesis in skeletal muscle by CaMK. Science 296, 349–
352 (2002).
83. Molkentin, J. D. et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. Cell 93,
215–228 (1998).
84. Ward, S. M. et al. Pacemaking in interstitial cells of Cajal depends upon calcium handling by
endoplasmic reticulum and mitochondria. J. Physiol. 525, 355–361 (2000).
85. Brini, M. et al. A calcium signalling defect in the pathogenesis of a mitochondrial DNA inherited
oxidative phosphorylation deficiency. Nature Med. 5, 951–954 (1999).
86. Kaftan, E. J., Xu, T., Abercrombie, R. F. & Hille, B. Mitochondria shape hormonally induced
cytoplasmic calcium oscillations and modulate exocytosis. J. Biol. Chem. 275, 25465–25470 (2000).
87. Suomalainen, A. et al. FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain
deficiencies: a diagnostic study. Lancet Neurol. 10, 806–818 (2011).
88. West, A. P., Shadel, G. S. & Ghosh, S. Mitochondria in innate immune responses. Nature Rev.
Immunol. 11, 389–402 (2011).
89. Pfeffer, G., Majamaa, K., Turnbull, D. M., Thorburn, D. & Chinnery, P. F. Treatment for mitochondrial
disorders. Cochrane Database Syst. Rev. 4, CD004426 (2012).
90. Hoppins, S. et al. A mitochondrial-focused genetic interaction map reveals a scaffold-like complex
required for inner membrane organization in mitochondria. J. Cell Biol. 195, 323–340 (2011).
91. Nilsson, R. et al. Discovery of genes essential for heme biosynthesis through large-scale gene
expression analysis. Cell Metab. 10, 119–130 (2009).
92. Stacpoole, P. W. Why are there no proven therapies for genetic mitochondrial diseases?
Mitochondrion 11, 679–685 (2011).
93. Michelakis, E. D. et al. Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate. Sci. Transl. Med. 2,
31ra34 (2010).
94. Kirby, D. M. & Thorburn, D. R. Approaches to finding the molecular basis of mitochondrial oxidative
phosphorylation disorders. Twin Res. Hum. Genet. 11, 395–411 (2008).
95. Owen, M. R., Doran, E. & Halestrap, A. P. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects
through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem. J. 348, 607–614
(2000).
96. Gohil, V. M. et al. Nutrient-sensitized screening for drugs that shift energy metabolism from
mitochondrial respiration to glycolysis. Nature Biotechnol. 28, 249–255 (2010).
97. Copeland, J. M. et al. Extension of Drosophila life span by RNAi of the mitochondrial respiratory chain.
Curr. Biol. 19, 1591–1598 (2009).
98. Lee, S. S. et al. A systematic RNAi screen identifies a critical role for mitochondria in C. elegans
longevity. Nature Genet. 33, 40–48 (2003).

Acknowledgements We apologize to the many authors whose work we were unable to cite because of
space limitations. We offer special thanks to D. Thorburn for careful review of the manuscript and his help
with compiling an updated list of disease genes. We are grateful to S. Calvo, M. Jain, E. Rosen, V. Siegel
and M. Gray for thoughtful feedback on the manuscript; J-.P. Mazat for providing a figure; M. Fleming, A.
Sadun, M. Seidman, R. Mitchell, R. Saneto, D. McGuone and L. Rodriguez for providing clinical images;
and G. Perkins and M. Ellisman for providing electron micrographs. We thank the National Institutes of
Health for ongoing grant support.

Author Information Reprints and permissions information is available at www.nature.com/reprints. The

authors declare no competing financial interests. Readers are welcome to comment on the online
version of this article at go.nature.com/8qufjj. Correspondence should be addressed to V.M.
(vamsi@hms.harvard.edu).

Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela 374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 10