Enfermedades Mitocondriales

Integrantes:
Ana Isabel Colmenares Ávila carné: 1009-19-10000
Fátima Natalia García Gonzalez carné: 1009-19- 6102

Las mitocondrias son orgánulos descendientes de bacterias que se asociaron

con derivados de arqueas, ambos procariotas, para formar a las células
eucariotas. (Atlas de histología vegetal y animal, 2019)

La morfología de las mitocondrias es muy cambiante y puede variar desde

largas estructuras ramificadas a pequeños elipsoides. Las mitocondrias están
formadas por una membrana externa, una membrana interna, un espacio
intermembranoso y un espacio interno delimitado por la membrana interna
denominado matriz mitocondrial. (Atlas de histología vegetal y animal, 2019)

La membrana mitocondrial externa es altamente permeable y contiene muchas

copias de una proteína denominada porina, la cual forma canales acuosos a
través de la bicapa lipídica.  Por el contrario, la membrana mitocondrial
interna es muy impermeable al paso de iones y pequeñas moléculas. Por tanto,
la matriz mitocondrial sólo contiene aquellas moléculas que puedan ser
transportadas selectivamente por estas dos membranas, siendo su contenido
altamente diferenciado del citosol. La membrana mitocondrial interna posee
numerosos pliegues hacia el interior mitocondrial
denominados crestas mitocondriales. Hay tres tipos morfológicos: discoidales,
tubulares y aplanadas. (Solano, Playán, Pérez y Montoya, 2001)

En la matriz mitocondrial se encuentra el ADN, los ribosomas y los enzimas

para llevar a cabo procesos metabólicos. El ADN se encuentra comprimido
por una proteína denominada TFAM. (Solano, Playán, Pérez y Montoya,
2001)

FUNCIONES

La función primaria de las mitocondrias es la producción de ATP, que es el

combustible de la mayoría de los procesos celulares. Pero también llevan a
cabo parte del metabolismo de los ácidos grasos mediante un proceso
denominado β-oxidación y actúan como almacén de calcio. (Atlas de
histología vegetal y animal, 2019)

Recientemente se han relacionado a las mitocondrias con la apoptosis, el

cáncer, el envejecimiento, y con enfermedades como el Parkinson o la
diabetes.

Caracteres específicos de la genética mitocondrial

Herencia materna: el mtDNA se hereda por vía maternal. La madre trasmite
su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán
a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente. (Solano,
Playán, Pérez y Montoya, 2001)
Segregación mitótica: el fenotipo de una línea celular puede variar durante la
división celular debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las
células hijas por lo que si en una célula coexisten dos poblaciones de mtDNA,
una normal y otra mutada (heteroplasmia). (Solano, Playán, Pérez y Montoya,
2001)
Alta velocidad de mutación: el mtDNA presenta una tasa de mutación
espontánea 10 veces superior a la del DNA nuclear. (Solano, Playán, Pérez y
Montoya, 2001)
Enfermedades mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos que están

producidos por un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa (sistema
Oxphos), la ruta final del metabolismo energético mitocondrial, con la
consiguiente deficiencia en la biosíntesis del trifosfato de adenosina (ATP).
(Solano, Playán, Pérez y Montoya, 2001)

Parte de los polipéptidos que componen este sistema están codificados en el

ácido desoxirribonucleico (DNA) mitocondrial y, en los últimos años, se han
descrito mutaciones que se han asociado con síndromes clínicos bien
definidos. Las características genéticas del DNA mitocondrial, herencia
materna, poliplasmia y segregación mitótica, confieren a estas enfermedades
propiedades muy particulares. Las manifestaciones clínicas de estas
enfermedades son muy heterogéneas y afectan a distintos órganos y tejidos.
(Solano, Playán, Pérez y Montoya, 2001)

Enfermedades genéticas del DNA mitocondrial

Las enfermedades originadas por daños en el genoma mitocondrial tienen en

común el estar producidas por una deficiencia en la biosíntesis de ATP.

Entre las manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de

las siguientes: desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares,
convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, oftalmoplejia, retinopatía
pigmentaria, atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones
hepáticas y pancreáticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia
sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías, acidosis metabólica
y otras más secundarias. (Solano, Playán, Pérez y Montoya, 2001)
Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el mtDNA
Neuropatía óptica hereditaria de Leber. La neuropatía óptica hereditaria de
Leber (LHON) se caracteriza por la pérdida bilateral de la visión central,
originada por atrofia del nervio óptico. Aparece en la segunda o tercera década
de la vida y afecta a más hombres que a mujeres. Aparecen trastornos en la
conducción cardiaca, neuropatía periférica y ataxia cerebelar. Esta fue la
primera enfermedad humana de herencia materna que se asoció a una
mutación en el mtDNA. (Solano, Playán, Pérez y Montoya, 2001)
Síndrome de neuropatía, ataxia y retinopatía pigmentaria. Este síndrome
está caracterizado por debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis
pigmentosa. Suele ir acompañado de demencia, convulsiones y neuropatía
sensorial axonal, presenta una herencia materna y se ha asociado a una
mutación puntual, T8993G, en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa.
La mutación aparece normalmente en forma heteroplásmica y en todos los
tejidos estudiados: leucocitos, fibroblastos, músculo, riñón y cerebro. (Solano,
Playán, Pérez y Montoya, 2001)

Síndrome de Leigh de herencia materna. El síndrome de Leigh de herencia

materna (MILS) es una enfermedad muy heterogénea que se puede presentar
asociada a diferentes tipos de herencia, autosómica recesiva, ligada al
cromosoma X o materna (mitocondrial) según el gen que esté dañado. Es una
enfermedad devastadora que se caracteriza por trastornos degenerativos
multisistémicos que aparecen en el primer año de vida, disfunciones del tallo
cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión psicomotora,
retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropatía periférica. (Solano,
Playán, Pérez y Montoya, 2001)

Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF). Este

síndrome de herencia materna, está caracterizado por epilepsia mioclónica,
convulsiones generalizadas y miopatía con presencia de fibras rojorasgadas.
Otros síntomas clínicos que pueden acompañar a los anteriores son demencia,
sordera, neuropatía, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Aparece
tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. Está
asociado a la presencia de mutaciones en el gen del mtDNA para el tRNA Lys.
La presencia de estas mutaciones en tRNA daña la síntesis de proteínas.
(Solano, Playán, Pérez y Montoya, 2001)

Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios

de accidentes cerebro-vasculares (MELAS). Se trata de una encefalomiopatía
mitocondrial, de herencia materna, caracterizada por accidentes
cerebrovasculares producidos a edad temprana que provocan una disfunción
cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, y por acidosis láctica.
Estos caracteres suelen ir acompañados de convulsiones generalizadas, dolor
de cabeza, sordera, demencia y, a veces, presenta fibras rojo-rasgadas. Esta
enfermedad ha sido asociada fundamentalmente con mutaciones en el gen del
tRNALeu(UUR) del mtDNA. (Solano, Playán, Pérez y Montoya, 2001)

Diabetes de herencia materna con sordera. Además de los dos tipos clásicos

de diabetes dependiente y no dependiente de insulina (tipo 1 y 2,
respectivamente), se ha descrito recientemente un nuevo tipo de diabetes
asociada a sordera. Esta diabetes, de herencia materna, está producida por la
mutación A3.243G en el gen del tRNALeu(UUR) (Solano, Playán, Pérez y
Montoya, 2001)

Síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson. Es una enfermedad que

aparece en los primeros años de vida y que afecta a la hematopoyesis y a la
función pancreática exocrina. Las características clínicas más comunes son
anemia sideroblástica con vacuolización de precursores de la médula ósea que
se manifiesta con una anemia macrocítica, trombocitopenia y neutropenia.
(Solano, Playán, Pérez y Montoya, 2001)

Oftalmoplejia progresiva externa crónica. Esta enfermedad está

caracterizada por oftalmoplejia, ptosis bilateral de los párpados y miopatía.
Suele ir acompañada también de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular.
En el músculo se encuentran fibras rojo-rasgadas COX negativas. En general,
es una enfermedad benigna que suele aparecer en la adolescencia o en adultos
jóvenes. Aparece de forma esporádica sin historia familiar. Se ha asociado
fundamentalmente a deleciones grandes y únicas en el mtDNA (Solano,
Playán, Pérez y Montoya, 2001)
Síndrome de Kearns-Sayre. Este síndrome es, por otra parte, una enfermedad
multisistémica progresiva caracterizada clinicamente por CPEO, retinopatía
pigmentaria atípica, ataxia, miopatía mitocondrial, bloqueo de la conducción
cardiaca, elevados niveles de proteína CSF (fluido cerebro espinal, por sus
siglas en inglés), sordera y demencia. (Solano, Playán, Pérez y Montoya,
2001)

Actualmente la ausencia de tratamientos efectivos para las enfermedades

mitocondriales, han llevado a explorar diversas estrategias para desarrollar
futuras terapias génicas:

1. Inhibición selectiva de la propagación del DNAmt mutante . Este

enfoque intenta introducir a la mitocondria enzimas capaces de
reconocer y cortar específicamente al DNAmt mutante. Se espera que
así, solamente se siga propagando el DNAmt sin mutaciones.

2. Vectores de expresión mitocondriales . Consistiría en introducir

DNAmt recombinante en el organelo, ya sea completo o en fragmentos,
que contenga una copia silvestre del gen cuya expresión sea controlada
por promotores de genes mitocondriales. Ésta es una opción puramente
teórica, ya que como se dijo anteriormente, a la fecha no es posible
transformar mitocondrias en organismos multicelulares vivos.

3. Expresión alotópica . Expresar los genes mitocondriales desde el núcleo

y que la proteína silvestre sintetizada en el citosol se internalice en la
mitocondria aprovechando la maquinaria natural de importación de
proteínas.

La expresión alotópica se considera una de las opciones más viables para el

tratamiento genético de las enfermedades causadas por mutaciones en el
DNAmt; existen ya técnicas establecidas para introducir material genético en
el núcleo celular (utilizando diversos vectores adenovirales), por lo que en
principio, la proteína resultante llegaría a todas las mitocondrias presentes en
la célula afectada.(González Halphen & González Halphen, 2015)
Referencias
 Atlas de histología vegetal y animal, (08/09/2019), Mitocondrias, Atlas
de histología vegetal y animal, recuperado el día 08/03/2020
 Solano, A., Playán, A., Pérez, M., y Montoya, J. (2001). Enfermedades
genéticas del ADN mitocondrial humano, Scielo, 43(2), recuperado de
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=s0036-36342001000200010&script=sci_arttext

 González Halphen, D., & González Halphen, D. (2015). Combatiendo

las enfermedades mitocondriales: Estrategias para el desarrollo de
terapias génicas y estrategias de prevención. Revista odontológica
mexicana, 19(3), 146-148.
https://doi.org/10.1016/j.rodmex.2015.04.004

Glosario

Oftalmoplejía es el trastorno del sistema oculomotor que produce la incapacidad para

mover voluntariamente el globo ocular.
Retinopatía pigmentaria es una enfermedad de origen genético que provoca una
degeneración progresiva de las células del ojo sensibles a la luz (fotorreceptores) que poco
a poco va perdiendo la visión.
Atrofia óptica es una condición que afecta al nervio óptico, el cual lleva impulsos desde el
ojo hacia el cerebro.
Cardiomiopatía: esta enfermedad adquirida o hereditaria del miocardio dificulta la tarea
del corazón de transportar sangre al cuerpo y puede provocar insuficiencia cardíaca.
Ataxia cerebelar: Deterioro en el equilibrio o la coordinación debido a daños en el
cerebro, los nervios o los músculos.
Ataxia:describe una falta de control muscular o coordinación de los movimientos
voluntarios, como caminar o levantar objetos.
Epilepsia mioclónica : es una enfermedad en que hay convulsiones que son como
sacudidas rápidas de los brazos o las piernas.
Desmielinización: es un proceso patológico en el cual se daña la capa de mielina de las
fibras nerviosas.