ONCOGENES Y CANCER

Carlo M Croce. 2008

El Cáncer es una enfermedad causada por alteraciones en los oncogenes, genes

supresores de tumores y genes con micro RNA.
Estas alteraciones son usualmente eventos somáticos, aunque mutaciones de líneas
germinales pueden predisponer a las personas al cáncer hereditario o familiar.

Un simple cambio genético es raramente suficiente para desarrollar un tumor maligno. Hay
muchas evidencias de procesos multipunto de alteraciones secuenciales en muchos
oncogenes, genes supresores de tumores o microRNA en células cancerosas.

Los tumores a menudo poseen clones citogenéticamente diferentes que aumentan desde
la transformación inicial de las células hasta alteraciones genéticas secundarias o terciarias.

Esta heterogeneidad contribuye a diferencias en la conducta clínica y respuestas a

tratamientos de tumores con el mismo tipo diagnóstico.
Además de clones y sub-clones iniciales, los tumores pueden contener células
progenitoras de cáncer todas las cuales constituyen un espectro de células con diferentes
alteraciones genéticas y estadios de diferenciación.

Estas poblaciones pueden diferir en su sensibilidad a la quimioterapia, radioterapia y otros

tratamientos, haciendo el manejo clínico dificultoso. Por estas razones, los pasos iniciales
en el desarrollo del cáncer son de considerable importancia y son una prioridad en el
desarrollo de tratamientos racionales.

Un ejemplo de estos conceptos es la leucemia mieloide crónica, la cual es iniciada por una
translocación cromosomal T reciproco que funde el ABL proto-oncogen en un BCR gen.

La fusión del gen, codifica la proteina oncogenica ABL con una actividad tirosinquinasa
aumentada.

Todas las células leucemicas conllevan éste tipo de alteración, la cual es el porque de la
inhibición de la excesiva actividad tirosinquinasa de la fusión de proteina inducida por el
imatinib induce a la remisión completa en muchos pacientes. Cuando la recidiva ocurre, las
células leucemicas usualmente llevan mutaciones en la ABL que las hacen resistentes a la
droga.

Evidencias de cambios genéticos somáticos

La primera evidencia que el cáncer proviene de alteraciones genéticas somáticas viene de

los estudios de linformas tipo Burkitt, en los cuales una de tres diferentes translocaciones
juxtponen un oncogen, MYC, en el cromosoma 8q24 a uno del locus para genes de
inmunoglobulinas.
Los cromosomas 14q, 22q, y 2p partícipes de translocaciones, cada uno lleva elementos
que aumentan en los locus de inmunoglobulinas, activando la yuxtaposición MYC.

Segundo, los experimentos de transfección han mostrado que los fibroblastos del ratón,
cuando son transfectados in vitro con DNA de celulas cancerosas humanas, adquieren
algunas de las propiedades de dichas células malignas, ocurriendo una transformación. La
actividad de transformación del DNA fue marcada en oncogenes retrovirales RAS de
homólogos humanos.

Tercero, la clonación y caracterización de las rupturas cromosómicas que son

caracteristicas de linformas foliculares y algunos linfomas a celulas B difusas grandes han
mostrado una yuxtaposicion del ocogen BCL2 que aumenta los elementos en locus de
inmunolobulinas de cadena pesada, resultando en desregulacion de BCL214.

Cuarto, en ratones transgénicos que llevan un oncogen activado desde un tumor humano,
desarrollan cancer que se parece al del tumor humano. Que estas características
aparezcan solo luego de un periodo de latencia, sugiere que las alteraciones en otros genes
deben ocurrir antes de la progresion hacia una neoplasia plena. La activacion de un
oncogen en particular parece ser necesaria pero no suficiente para el desarrollo de un
cancer abiertamente.

Propiedades funcionales de los Oncogenes

Historicamente, los eventos de transformacion cancerosa han sido definidos como

eventos de iniciacion, que contribuyen a los estadios tempranos de neoplasias, o eventos
de progresión que son los referidos a subsecuentes procesos de transformación.

Los oncogenes codifican proteinas que controlas la proliferacion, la apoptosis o ambos.

Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales resultantes de mutaciones o

fusion de genes por yuxtaposicion o elementos favorecedores o por amplificación.

Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos iniciadores o durante la

progresion tumoral.

Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en seis grupos:

1. Factores de transcripción
2. Remodeladores de cromatina
3. Factores de crecimiento
4. Receptores de factores de crecimiento
5. Transductores de señales
6. Reguladores de la apoptosis
Productos de los Oncogenes

1. Transcription Factors

Son a menudo miembros de familias multigen que comparte dominios de estructuras

comunes.
Para actuar muchos factores de transcripcion requieren inteactuar con otras proteinas. En
algunos turmoes por ejemplo la proteina de transcripcion Fos dimeriza con la transcripcion
Jun a la forma del factor de transcripcion AP1 y este complejo incrementa la expresion de
algunos genes que controlan la division celular.

Las translocaciones cromosómicas a menudo activan genes de factores de transcripcion

en canceres linfaticos y a veces lo hacen en tumores sólidos como el cáncer de prostata.
En algunos sarcomas, las translocaciones cromosomales que resultan en fusion de
proteinas ocurren consistentemente en el Sarcoma de Ewing, en el cual, se produce una
fusión con un numero de genes acompañantes, resultando en una actividad
transcripcional aberrante de proteinas fusionadas.

La proteina del sarcoma de Ewing es una molécula que se liga al RNA con un dominio
que cuando se fusiona a un dominio DNA heterologo, puede estimular grandemente la
transcripcion de genes.

Los carcinomas de prostata llevan translocaciones del gen TMPR552 que fusiona y activa
al ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia de los reguladores de
transcripcion ETS, los cuales pueden activar o suprimir genes involucrados en
proliferacion celular, diferenciacion y apoptosis.

La fusion de TMPR552, que es un elemento androgeno sensible, con un gen relacionado

ETS, crea una fusion de proteina que incrementa la proliferacion e inhibe la apoptosis de
células en la prostata facilitando su transformacion en cancerígenas.

2. Remodeladores de Cromatina
La modificacion en el grado de compactación de cromatina juega un rol en el control de la
expresión de los genes, replicación, reparación y segregación de cromosomas. Dos
clases de enzimas remodeladoras de cromatin a, la ATP dependiente que mueve
posiciones de nucleosomas que reparan subunidades de histonas en la cromatina y
enzimas que modifican la N-terminal de las histonas.

El patron de modificacion de histonas constituye un codigo epigenetico que determina la

interaccion entre nucleosomas y proteinas asociadas a la cromatina. Estas interacciones
determinan la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional.

En la leucemia linfocitica aguda en la leucemia mielogena, el gen ALL!, tambien llamado

MLL, puede fusionarse con 1 o más de 50 genes. ALL1 es partde un muy grande
complejo multiproteina estable.
Muchas de éstas proteinas en el complejo son componentes de complejas
transcripciones., otras estan involucradas en metilacion de histonas y procesamiento de
RNA.

El complejo completo de remodeladores, acetila, desacetila y metila los nucelosomas y las

histonas libres.

La fusion de ALL1 con 1 o más de 5o proteinas resulta en la formación de proteinas

quimericas que subyacen a la leucemia linfoblastica y a laleucemia mieloide aguda.

La fusion de ALL1 (MLL) desregula los genes que codifican los factores de transcripcion,
el gen EPHA7 el cual codifica un receptor a tirosinaquinasa y microRNA tales como el
miR191.

3. FActores de crecimiento
La activacion constitutiva de genes de factores de crecimiento puede contribuir a
transformacion maligna.
El PDGF o factor de crecimiento derivado de las plaquetas, consiste en cadenas beta y es
segregado desde plaquetas durante la coagulación. Esto puede inducir proliferacion de
varios tipos celulares y estimular a los fibroblastos a participar en la cura de las heridas. El
oncogen sis del virus del sarcoma de simios es estructuralmente simnilar al gen para la
cadena beta del PDGF.

La sobreexpresion de PDGF induce la transformacion in vitro de fibroblastos que

contienen receptores PDGF, esto no influencia a que los fibroblastos carezcan de estos
receptores.

Este bucle autocrino conlleva una sobreexpresión de PDGF-β, la expresión de receptores

PDGF-β y el crecimiento de celulas desregulado. Un anticuerpo contra el PDGF-β, un
anticuerpo contra sus receptores o pequeñas moléculas que bloqueen el receptor inhibe
el crecimiento de los fibroblastos transformados.

La familia de gliproteinas secgregadas WNT inhibe la fosforilacion de β-catenin, la cual

esta involucrada en la adhesion de celula a celula y en la activacion de señales de
transduccion y sus vias.

La proteina APC controla la actividad de β-catenin. En la poliposis familiar adenomatosa,

mutaciones inactivantes de APC bloquean la degradacion de β-catenin por inhibicion de la
fosforilacion. Como resultado, la β-catenin libre en el citoplasma se transloca al nucleo,
donde activa genes incolucrados con la proliferacion e invasion.

4. Receptores de factores de crecimiento

Estos receptores estan alterados en muchos canceres. En muchos tumores una delecion
del dominio de ligandinas de receptores de factor epidermico de crecimiento (EGFR), un
proteina transmembrana con actividad tirosinquinasa, causa activacion constitutiva del
receptor en ausencia de la ligandina.
El receptor activado fosforila la tirosina en el dominio intracelular del receptor, proveyendo
sitio de interaccion para las proteinas citoplasmaticas contenidas en el dominio homologo
SRC y otros dominios de ligadura.

Estas interacciones desregulan señales en muchas vias. El activamiento de mutaciones

ocurre en otros tres miembros de la familia EGFR — ERBB2, ERBB3, and ERBB4 — y
dentro de los dominios kinasa de HER2/neu y los receptores de señalamiento KIT.

Tales mutaciones ocurren en canceres de mama, pulmon y estroma gastrointestinales.

Dos clases de agentes clinicamente activos anti-EGFR han sido desarrollados:
anticuerpos monoclonales contra los dominios extracelulares del receptor (cetuximab) e
inhibidores competitivos de la actividad tirosinquinasa del receptor ( erlotinib and
gefitinib).

El factor de crecimiento endotelial (VEGF) regula el control de la hipoxia dependiente de

la transcripcion de genes. La actividad activity VEGF es medidada por tres receptores
tirosinquinasa: VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (FLK1-KDR), y VEGFR3 (FLT4).
VEGF estimula la angiogenesis en una variedad de canceres. Se han desarrollado
inhibidores de VEGF y VEGFRs.

El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal y el SU5412, una pequeña molecula que se

liga al receptor tirosinquinasa de VEGFR1 y VEGFR2 como tambien a las quinasas de
receptores PDGF yKIT.

El inhibidor de la ABL quinasa, imatrib tambien inhibe los receptores quinasas PDGF y
KIT. Tumores de estroma gastrointestinal puden llevar mutaciones activantes KIT33 que
responden al imatinib o a otros inhibidores de estos receptores quinasas.

5. Transductores de señales

La union de los receptores tirosinquinasa a ligandinas apropiadas causa la reorganizacion

de los receptores y la autofosforilacion de tirosinas en la porcion intracelular de la
molecula.

La autofosforilacion aumenta la actividad quinasa de los receptores o promueve la

interaccion del receptor con dominios de proteinas citoplasmáticas como la SRC hologoga
al dominio) que son efectores y reguladores del señalamiento intracelular.

En humanos hay aproximadamente 120 SRC homologos en 100 profeinas diferentes que
median la respuesta a señales iniciadas por fosforilacion de tirosina. Algunas de estas
proteinas comparten dominios con actividad enzimatica que son activadas por otros
receptores.

Muchos oncogenes codifican miembros de vias de señales de transducción. Ellos caen

dentro de dos principales grupos:

a) receptores no proteinquinasas, que son de dos tipos:

- ABL, LCK y SRC, y
- serina y treonina quinasas como AKT, RAF1, MOS y PIM1
b) proteinas guanosin-trifosfato
Las proteinas involucradas en la transduccion de la señal se vuelven oncogenicas si ellas
sostienen mutaciones activantes. Un importante ejemplo es PI3K y algunas como AKT y
SGK que son criticas para el señalamiento de la tirosinquinasa y pueden ser mutadas en
celulas cancerigenas.

6. Reguladores de la Apoptosis

El gen BCL2 el cual se involucra en la iniciacion de casi todos los linformas foliculares y
algunos linfomas a celulas B difusas, codifican una proteina citoplastmatica que se
localiza en mitocondrias e incrmeenta la sobrevida celular por inhibicion de la apoptosis.
Es tambien importante en la leucemia linfocitica cronica y en el cancer de pulmon. La
familia de miembros BCL2, BCL-XL y BCL2 inhibien la apoptosis y regulan muchos
tumores.

Hay dos caminos principales que conducen a la apoptosis:

1- la via del stress

2- la via de la muerte de los receptores

El stress es disparado por proteinas que contienen BCL2 homologa, este dominio inactiva
la BCL2 y BCL-XL la cual normalmente inhibe la apoptosis y de este modo activa la
caspasa que induce apoptosis.

Drogas que mimetizan al BCL2 y pueden ligarse a BCL-XL o BCL2 estan bajo desarrollo.
Son peptidos o pequeñas moleculas que se ligan a estas proteinas.

Este abordaje a atraido consideable atencion a causa que muchos tumores

sobreexpresan las proteinas BCL2. La via de la muerte de los receptores es activada por
la unon de ligandinas FAS, TRAIL y factor de necrosis tumoral o sus correspondientes
receptores en la superficie celular. La activacion o muerte de receptores activa la aspasa
que causa muerte celular.

Activacion de Oncogenes

La activacion de oncogenes por reorganización cromosomal, mutaciones y amplificacion

de genes confiere una ventaja de crecimiento o incremento de sobrevida de celulas que
llevan tales alteraciones. Los tres mecanismos causan una alteracion en la estructura del
oncogen o un incrmeento en la desregulacion de tal expresion.

Reorganizacion cromosomal

Las inversiones y translocaciones cromosomales son anomalias citogeneticas comunes

en celulas cancerigenas. En cánceres hematopoyeticos y tumores solidos, las
translocaciones incrementan las inversiones o transcripciones desreguladas del oncogen.

En el cancer prostatico, la fusion de geners ocurre entre un gen que lleva un promotor que
esta muy activo en la celula target y otro que lleva la actividad oncogenica, como el
ERG1. En canceres de celulas B y T los mecanismos mas comun de activacion por
translocacion asemeja la desregulacion MYC, por otra parte en canceres mieloides y
sarcomas de tejidos blandos, la fusion de genes es mas comun.
mutaciones

Cuando un oncogen es activado por mutacion, la estructura de la proteina codificada es

cambiada en una via que aumenta su actividad transformadora. Muchos tipos de mutacion
ocurren en oncogenes. Ejemplos son el oncogen RAS (KRAS, HRAS yNRAS), los cuales
codifican proteinas con actividad union guanosin nucleotido.
Cuando hay una mutacion en un codon 12, 13, o 61, el gen RAS codifica una proteina
que permanece activa y continuamente transduce señales por union tirosinaquinasa a
serina y treonina quinasa.

La señales incesantes inducen a continuo crecimiento celular. La mutacion de oncogenes

en RAS ha sido asociado con la exposicion de cancerigenos Medioambientales.
Mutaciones der KRAS son comunes en carcinomas de pulmon, colon y pancreas donde
las mutaciones de NRAS ocurren principalmente en la leucemia mielogena y en el
sindrome mielodisplasico.

Las mutaciones activantes de puntos de BRAF ocurren en 59% de melanomas, 18% de

canceres colorectales, 14% de carcinomas hepatocelulars y 11% de gliomas.

Muchas mutaciones BRAF cambian el residuo valina a la posicion 599 hacia acido
glutamico (V599E).

Este cambio ocurre dentro del dominio quinasa de la proteina BRAF, resultante en una
actividad constitutiva de proteinas que estimulan sin control la cascada MAP quinasa,
desregulando genes involucrados en la proliferacion celular, diferenciacion y sobrevida.

En melanomas, las mutaciones BRAF pueden preceder a transformacins neoplásicas.

Amplificacion de genes

Un ejemplo de amplificacion, la cual usualmente ocurre durante la progresion tumoral, es

la del gen dihidrofolato reductasa (DHFR) en leucemia linfoblastica metrotexate
resistente. La DHFR es acompañada por alteraciones citogeneticas que espejan la
amplificacion de los oncogenes.

El segmento de DNA amplificado usualmetne involucra algunas cientos de kilobases y

puede contener genes. Miembros de diferentes familias de oncogenes son a menudo
amplificados: MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR, y RAS. MYC es amplificado en
tumores de pulmon a celulas pequeñas, cancer de mama, cancer de esofago, cancer de
ovario y de cabeza y cuello, donde la amplificacion de NMYC se correlaciona con un
avance del estadio tumoral.

La translocacion yuxtapone CCND1 y estimula elementos de inmunoglobulinas y su

caracteristicas, algo que ocurre en cancer de mama, esofago, higado y cabeza y cuello.

La amplificacion de ERBB2 (tambien llamada HER2/neu) en cancer de mama se

correlaciona con peor pronostico. Un anticuerpo monoclonal contra el producto de este
oncogene, el trastuzumab es efectivo en cancer de mana que sobreexprese el
HER2/neu.
Oncogenes en la iniciacion y progresion del Cancer

Cuando la leucemia mieloide cronica se convierte en aguda, el clon maligno adquiere una
translocacion adicional, un isocromosoma 17 o trisomia del cromosoma 8. Cuando el
linfoma folicular se torna agresivo, las celulas del linfoma a menudo sostienen una
traslocacion T en adicion a la original.

Estos hallazgos soportan la hipotesis que muchos tumores hematopoyeticos y sarcomas

de tejidos blandos son iniciados por activacion de este oncogen, seguidos por
alteraciones en la actividad supresora de genes y otros oncogenes. En contraste, muchos
carcinomas son iniciados por la perdida de funcion de un gen supresor seguido por
alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores.

Ese proceso multipunto en el cancer humano ha sido tambien encontrado en modelos de

ratones llevando oncogenes activados o genes supresores de tumores inactivados en los
cuales la duracion y agresividad de la enfermedad pudo ser cambiada por introduccion
dentro del genoma del raton la misma alteracion genetica secuencial observada en
tumores humanos.

La metilacion de islas CpG islands localizadas en regiones promotoras de un numero de

genes supresores de tumores ha sido tambien considerada un punto epigenetico
importante en el proceso de carcinogenes.

Oncogenes como Targets terapeuticos

Proteinas oncogenicas en celulas cancerigenas pueden ser target por pequeñas

moleculas y cuando la proteina oncogenica es expresada en la superficie celular por
antincuerpos monoclonales.

El Imatinib es el punto inicial del target de un proceso multipunto en la leucemia mieloide

cronica.

La misma droga puede afectar el receptor quinasa KIT y PDGFR.

De particular interes son la familia de inhibidores BCL2, los cuales inducen la muerte por
apoptosis de celulas cancerosas. En la leucemia promielocitica, la cual es inciada por una
translocacion cromosomica que fusiona el gen PML con el gen RAR, el ácido retinoico
puede inducir una diferenciacion terminal y muerte de celulas APL. Esta modalidad es
llamada terapia de diferenciacion.

Genes MicroRNA

Estos no codifican proteinas como lo hacen otros. En su lugar, los productos de estos
genes consisten en simples cadenas de RNA de 21 a 23 nucleotidos. Su funcion es
regular la expresion de genes. Una molecula microRNA puede ser el RNA mensajero
contenido en una secuencia de nucleotidos que complemente la secuencia de
micro_RNA.
Por esta via, éste bloquea la traduccion de proteinas o causa degradacion del RNA
mensajero. Un ejemplo de este rol ocurre en la fisiopatologia de la leucemia linfocitica
cronica, actuando en su patogénesis.

La funcion de los micro RNA depende de sus targets especificos. Puede ser un supresor
tumoral si su target es un gen supresor de tumores.

Sumario
La identificacion de oncogenes involucrados en la iniciacion y progresion de tumores ha
generado targets para el desarrollo de nuevas drogas antineoplasicas. Algunas nuevas
drogas, pequeñas moleculas y anticuerpos monoclonales afectan directamente los
productos de oncogenes.
Considerables progresos han sido hechos en la produccion de pequeñas moleculas
capaces de inhibir la actividad enzimatica de genes ABL, KIT, EGFR, and ERBB2.

Para casos en los cuales los productos de oncogenes no son enzimas ha sido mucho más
difícil desarrollar nuevos agentes.

La ventaja de esta terapia orientada a targets es la dependencia de las celulas tumorales

de productos de oncogenes para el crecimiento y sobrevida. Las celulas cancerigenas son
mas sensibles al tratamiento que celulas normales, vistas desde esta perspectiva.

References
Extractado del original, que puede leerse en
Oncogenesand Cancer Carlo M. Croce, M.D.
http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/5/502