REVISIN

doi: 10.1038/nature11707

Los trastornos mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela

Scott B. Vafai1, 2 & Vamsi K. Mootha1, 2, 3
1Departments of Molecular Biology and Medicine, Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, and Boston, Massachusetts 02114, USA. 2Broad Institute of
Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02142, USA. 3Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115,
USA.
(Traduccin libre para uso interno: Csar Amanzo).

Gran parte de nuestro conocimiento actual sobre las mitocondrias ha provenido del estudio de pacientes que tienen desrdenes
de la cadena respiratoria. Estos desrdenes comprenden una amplia coleccin de sndromes individualmente raros,
presentndose cada una de manera nica ya menudo devastadora. En los ltimos aos, ha habido un gran progreso en definir
su base gentica, pero an sabemos poco sobre la cascada de acontecimientos que da lugar a de dichas lesiones diversas. En
este artculo examinamos estos trastornos y exploramos en el contexto de una comprensin contempornea de la evolucin
mitocondrial, la bioqumica y la gentica. Descifrar completamente su patognesis es un siguiente paso difcil que inspirar el
desarrollo de tratamientos farmacolgicos para las enfermedades comunes y raras.

El campo de la medicina mitocondrial comenz en 1959 cuando el
endocrinlogo sueco Rolf Luft y sus colegas describen el caso de
una mujer joven con hipermetabolismo eutiroideo que fue
caracterizada por sudoracin profusa y prdida de peso a pesar del
alto consumo de caloras1. La biopsia muscular y anlisis de
enzimas - que son ahora una pieza clave para el diagnstico de
estos trastornos - revel un desacoplamiento mitocondrial en el
paciente. A pesar de describirse dcadas atrs, esta condicin ha
sido reportada slo una vez ms2 y la causa fundamental de la
enfermedad de Luft sigue siendo un misterio.
Desde el informe inicial del caso ms de 150 sndromes
mitocondriales genticos distintos se han definido. El subgrupo
ms grande surge de las lesiones que afectan la funcin de la
cadena respiratoria, que afectan al menos 1 de cada 5.000 nacidos
vivos3 y son el foco de esta revisin. Estas enfermedades se
pueden presentar ya sea en la infancia o la edad adulta, y de una
manera multisistmica o muy especfica del tejido. Los rasgos
caractersticos pueden incluir acidosis lctica, miopata
esqueltica, sordera, ceguera, neurodegeneracin subaguda,
alteracin de la motilidad intestinal y neuropata perifrica. La
mayora de rganos y sistemas pueden verse afectados o a salvo,
en diferentes combinaciones (Fig. 1).
Las caractersticas clnicas de los trastornos mitocondriales han
sido revisadas en detalle4.5, pero selectos ejemplos son ilustrativos.
La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) - que es el
resultado de mutaciones puntuales en un ADN mitocondrial de
expresin ubicua (ADNmt) codificados con protenas de la cadena
respiratoria - demuestra la especificidad tisular notable, con
pacientes con que desarrollan la prdida sbita de la visin en la
adultez temprana. Por el contrario, mutaciones puntuales en un
ARN de transferencia que codifica ADNmt causan miopata
mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica y episodios tipo ictus
(MELAS), con una presentacin multisistmica que incluye
convulsiones, problemas de audicin, episodios tipo ictus y
acidosis lctica. Las mutaciones en el gen ADN polimerasa
mitocondrial codificada en el ncleo POLG ponen de relieve la
pleiotropa: algunas mutaciones dan lugar a debilidad muscular
ocular leve, mientras que otras producen el sndrome de Alpers
(caracterizado por regresin psicomotora, convulsiones e
insuficiencia heptica). Estos desrdenes genticos pueden ser
mimetizados por medicamentos que tienen toxicidad desviada. En
1995 un ensayo clnico de fase 2 para fialuridina - un nuevo antiviral
prometedor para la hepatitis B - se detuvo despus que la droga
caus acidosis lctica, miopata, neuropata e insuficiencia
heptica incluso mortal en algunas personas6.
A medida que nuestra capacidad de definir las bases genticas y
ambientales de las enfermedades mitocondriales se ha acelerado,
han surgido nuevas preguntas. Por qu algunos trastornos son
altamente especfico de tejidos, y otras son multisistmicas?
Cmo puede las mutaciones de prdida de funcin en protenas
conservadas bacterianas incluso pueden ser compatibles con la
vida? Por qu algunos frmacos que inhiben las mitocondrias
producen la enfermedad, mientras que otros inhibidores son
protectores contra la misma? Qu subyace en los casos
espordicos de la enfermedad mitocondrial? Las respuestas a la
mayora de estas preguntas son un misterio, pero si se resuelven
podran dar una idea fundamental del metabolismo, conducir a
nuevas terapias para enfermedades hurfanas, y nos ayudar a
valorar rigurosamente el papel mitocondrial en las enfermedades
comunes.
En esta revisin, describimos cuatro de las propiedades clave de
las mitocondrias - sus orgenes evolutivos, interconexiones
metablicas, heterogeneidad y robustez - que ayudan a explicar
algunas de las caractersticas misteriosas de estos trastornos. Se
revisan recientes idea de su arquitectura gentica, y los temas
emergentes en su patognesis. Finalmente, se discuten los retos y
oportunidades que se avecinan para este relativamente joven
campo de la medicina.
Origen y evolucin de la mitocondria
Las mitocondrias tienen un origen endosimbitico y conservan
muchos vestigios de su ascendencia bacteriana, incluyendo una
membrana doble y un genoma circular (ADNmt). Se parecen a los
microbios porque son normalmente alrededor de un micrmetro en
tamao y se mueven constantemente, se dividen y fusionan para
formar una red dinmica. Aunque las mitocondrias se conocen
como organelas semiautnomas, miles de millones de aos de
evolucin expansiva y reductora (figura 2a.) -acompaadas de la
transferencia de la mayor parte de sus genes al genoma nuclear -
han ahora efectivamente conectado estas organelas con el interior
de las clulas eucariotas.
El ADNmt humano es de herencia materna y codifica slo 13
protenas, as como 22 tRNA y 2 genes ARN ribosomales
necesarios para su traduccin. Todas las otras protenas
necesarias para mantener y expresar ADNmt son codificadas por
el genoma nuclear. Se han hecho grandes avances en la definicin
del proteoma de mamferos, con ms de 1.100 protenas asignadas
a este compartimiento7. Curiosamente, el ADNmt tiene un origen
monofiltico8, mientras que la historia del proteoma es mucho ms
complejo7,9. [N.T.: un grupo es monofiltico si todos los organismos en l
han evolucionado a partir de una poblacin ancestral comn y todos los
descendientes de ese ancestro estn incluidos en el grupo] De las 1.100
protenas conocidas, cerca de dos tercios son de origen bacteriano
(probablemente a partir de mltiples filos), con el resto
representando innovaciones eucariotas7. La composicin mosaica
de la mitocondria humana es evidente en la maquinaria de
replicacin y traduccin de la organela, con los ribosomas muy
semejantes a su contraparte bacteriana10 y la ADN polimerasa se
asemeja a la de un virus (bacterifago) ancestro11.

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 Figura 1 | Espectro fenotpico de los trastornos mitocondriales. a, las manifestaciones clnicas ms comunes de los trastornos
mitocondriales. b, Imagen clnica que representa la patologa de los pacientes con una variedad de trastornos mitocondriales. De
izquierda a derecha, Imgenes de resonancia magntica cerebral con recuperacin invertida atenuada de fluidos 3Tesla mostrando
lesiones del sndrome de Leigh , que se caracterizan en esta imagen con una seal hiperintensa en los ncleos caudado y putamen
bilaterales (flechas) visto en un crote axial a travs de los ganglios basales ; imagen de la retina en la fase aguda de la neuropata
ptica hereditaria de Leber, demostrando un disco ptico con una capa de fibras nerviosas hinchadas que est asociado con los vasos
sanguneos congestionados y oscurecidos (flechas); fibra roja rasgada (flecha) visto en una seccin del msculo esqueltico con tincin
tricrmica de Gomori modificada; seccin transversal anterior de cuatro cmaras de un corazn que muestra signos de miocardiopata
hipertrfica, incluyendo cardiomegalia e hipertrofia septal asimtrica; La radiografa simple de abdomen, muestra la distensin intestinal
masiva (flecha) configurando una pseudo-obstruccin intestinal crnica sin evidencia de obstruccin mecnica; y la muestra de
aspirado de mdula sea con tincin para hierro para demostrar un anillado sideroblstico (flecha) - caracterizado por un halo de
mitocondrias cargadas con hierro alrededor del ncleo de un precursor de eritrocitos - de un paciente con miopata, acidosis lctica y
anemia sideroblstica.
Como se discute ms adelante, la base molecular de ciertas es disipada por F1F0-ATPasa (complejo V) para la sntesis de ATP.
patologas se hace evidente cuando se toma en cuenta la Estos complejos se asocian con la membrana interna y consisten
ascendencia de la organela. en aproximadamente 90 componentes proteicos, slo 13 de las
Durante el curso de la evolucin, el orgnulo cedi titularidad de
cuales son codificadas por el ADNmt. Aunque normalmente
ciertas vas para el resto de la clula, pero conserv e incluso
representado como una cadena lineal que operan en el
adquiri otras. Por ejemplo, la ribonucletido reductasa - que se
aislamiento, la cadena respiratoria es verdaderamente un centro
utiliza para la sntesis de novo de desoxirribonucletidos - slo se de actividad en la red del metabolismo celular que se caracteriza
encuentra en el citosol, y la deficiencia de esta enzima causa el
12
por la convergencia y divergencia de las vas, de formacin
sndrome de deplecin de ADNmt . En otros casos, las
supercompleja y reversibles.
mitocondrias han conservado una copia duplicada de la va
Casi la totalidad de las reacciones redox de la clula en ltima
citoslica, tales como para el metabolismo parlogo de un carbono
13
instancia, alimentarn la cadena respiratoria (Fig 2b). Los
tetrahidrofolato dependiente . Estas vas parlogas de un carbono
complejos I y II mediante la transferencia de dos electrones desde
parecen haber adoptado una importancia funcional diferente, y
el NADH y FADH2, respectivamente, para el transportador de
pueden ser particularmente relevantes en estados de enfermedad
electrones mvil: coenzima Q, proporcionando enlaces con el ciclo
como el cncer14. La comprensin de la lgica de la
del cido tricarboxlico (ATC). La coenzima Q tambin puede recibir
compartimentacin y de las vas parlogas es un desafo electrones de la biosntesis de novo de pirimidina, de la oxidacin
permanente. (N.T: Los parlogos son genes homlogos presentes en el de cidos grasos y de aminocidos, de la oxidacin de colina (que
genoma de la misma especie que surgen por eventos de duplicacin, y
afecta en ltima instancia el metabolismo de un carbono), y la
tienen cdigo de protenas con funciones similares pero no idnticas. Las
protenas parlogas son protenas creadas por un evento de duplicacin gluclisis. El complejo III, a travs del 'ciclo-Q', es un adaptador
dentro de una especie. Por extensin, las vas enzimticas parlogas tienen que recibe dos electrones de la coenzima Q reducida y canaliza
protenas originadas de genes parlogos). electrones individuales al citocromo c. El complejo IV termina la
cadena respiratoria al aceptar electrones del citocromo c y
La cadena respiratoria y sus conexiones utilizarlos para reducir totalmente el oxgeno a agua. Las especies
El corazn de la mitocondria es la cadena respiratoria, la reactivas de oxgeno (ROS) son potencialmente txicas y los
maquinaria central para la fosforilacin oxidativa (Fig 2b). subproductos de estas reacciones - especialmente de los
Clsicamente, la cadena respiratoria es definida como cuatro complejos I y III - son tamponadas por la superxido dismutasa y
complejos macromoleculares que catalizan la transferencia de catalasa especficas, as como los sistemas de glutatin,
electrones de equivalentes reductores, que se derivan del tiorredoxina y tiol protenas .Las interrupciones de la cadena
metabolismo intermediario, al oxgeno molecular. La energa libre respiratoria, por lo tanto puede afectar a las agrupaciones (pools)
se conserva mediante el acoplamiento de transporte de electrones de nucletidos, el flujo del ciclo ATC, el metabolismo de un carbono
a la formacin de un gradiente de protones, o la fuerza motriz y la sealizacin ROS para desencadenar numerosas ondas
protnica (FMP), por tres de estos complejos (I, III y IV), que luego (discutidos ms adelante).

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 Figura 2 | evolucin mitocondrial y de la cadena respiratoria. a, el proteoma mitocondrial humano moderno consta de 13 protenas,
que son codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt) y es un vestigio del genoma genoma proteobacterial original, y de al menos 1.100
Las protenas adicionales que se sabe que estn codificadas por el genoma nuclear (nuDNA).
De estas protenas, alrededor de 400 son originarias del genoma proteobacteriano, determinadas por la semejanza en la secuencia con
el pariente vivo ms cercano de las especies de genoma proteobacterial ancestral, la Rickettsia prowazekii7,8, con un resto de protenas
ancestrales que fueron perdidos durante la evolucin. Alrededor de 400 protenas se obtuvieron a partir de otros organismos bacterianos
- estimada mediante la determinacin del nmero de protenas mitocondriales con homlogos en otros organismos procariotas. Alrededor
de 300 protenas no tienen homlogos en ningn organismo procariota y son innovaciones eucariotas.
b, A la izquierda est la visin clsica de los complejos I a V, con el nmero de ADN mitocondrial y ADN nuclear codificando las
subunidades indicadas. En el centro estn seleccionadas las vas bioqumicas que se acoplan al flujo de electrones a travs de la cadena
respiratoria. Los complejos I y II transfieren electrones desde el NADH y FADH2, respectivamente, a la coenzima Q, que proporciona
conexiones con el (ATC) ciclo del cido tricarboxlico. La coenzima Q recibe adicionalmente equivalentes reductores de la gluclisis a
travs la deshidrogenasa glicerol-3-fosfato mitocondrial (GAPDH), la biosntesis de novo de pirimidina a travs de dihidroorotato
deshidrogenasa (DHODH), la oxidacin de colina y el metabolismo de un carbono a travs de colina deshidrogenasa (CHDH), y la
oxidacin de cidos grasos y de aminocidos _ a travs deshidrogenasa flavoprotena transferidora de electrones (ETF). A la derecha
estn los procesos que estn acopladas a la fuerza motriz de protones (FPM), incluyendo la generacin de ATP a travs complejo V, el
transporte de calcio a travs del uniporter (U), la generacin de NADPH a travs transhidrogenasa nucletido nicotinamida (NNT),
intercambio ATP / ADP _ a travs del translocador de nucletidos de adenina (ANT), la importacin de protenas a travs del translocasa
de la membrana mitocondrial interna (TIM). El transporte de fosfato inorgnico (Pi) es a travs de su transportador (P). m, potencial
de membrana mitocondrial.

La FPM es la mejor conocida por conducir la sntesis de ATP a
travs de la fosforilacin oxidativa, pero est ligado a muchos otros
procesos (fig. 2b). El nucletido nicotinamida transhidrogenasa se
basa en la liberacin de la FPM para regenerar NADPH
mitocondrial, que se requiere para la homeostasis de ROS.
Adems, la FPM se acopla al soluto y al transporte de iones a
travs de la membrana interna, y el colapso de la FPM puede
detener las reacciones biosintticas esenciales, tales como la
biognesis de los agrupamientos Fe-S y la importacin de
protenas. La importancia de la FPM se ejemplifica por el hecho de
que el ATP glicoltico puede ser consumido por el complejo V que
se ejecuta en sentido inverso para defender la FMP durante los
estados de inhibicin de la cadena respiratoria.
Aunque los complejos de la cadena respiratoria se representan
comnmente como movindose libremente a travs de un modelo
aleatorio de colisin15, hay una creciente evidencia para apoyar un
modelo de estado slido16, en el que los complejos individuales se
agrupan fsicamente en supercomplejos. Las separaciones en gel
nativo han demostrado interacciones entre los complejos I, III y IV 17-
19
. En principio, estas asociaciones pueden promover la estabilidad
y la canalizacin del sustrato y reducir al mnimo la formacin de
ROS. La reciente identificacin de factores genticos que son
necesarios para el ensamblaje supercomplejo (revisado en ref. 20)
permitir una evaluacin rigurosa de su papel en la enfermedad.
El anlisis comparativo entre especies sugiere que muchas de las
vas conectadas a la cadena respiratoria estn an por
descubrirse. Por ejemplo, el complejo I humano moderno se
compone de cerca de 45 subunidades, incluyendo subunidades
catalticas centrales14 que se hallan en el complejo I bacteriano.
Recientemente, las estructuras cristalinas de complejo I se han
dilucidado para Escherichia coli21 y Yarrowia lipolytica22. El
mecanismo supuesto planteado para ambas estructuras indica que
las funciones conocidas de transferencia de electrones, y de
bombeo de protones, se llevan a cabo por las 14 subunidades
antiguas. Qu funciones ejercen las subunidades restantes?
Aunque la hiptesis ms aceptada es que son necesarios para el
ensamblaje, la estabilidad o la regulacin, es tentador especular
que el complejo I puede ser un andamiaje para las actividades
enzimticas adicionales. Por ejemplo, una subunidad que se
asocia con el complejo I, NDUFAB1, tiene un dominio de protena
transportadora de acilo que participa en la sntesis de tipo II de
cidos grasos23; y el factor de ensamblaje ACAD9 comparte
homologa de secuencia con de cidos grasos deshidrogenasa de
cadena muy larga24. Adems, un subconjunto de las acciones de
complejo I una caracterstica filogenmica con las enzimas que

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estn relacionadas con la oxidacin de aminocidos de cadena
ramificada7. Los otros roles extra potenciales del complejo I que
pudiera tener requieren ms investigaciones y nos podran ayudar
a entender las caractersticas pleiotrpicas que se observan en los
pacientes. [N.T.: la pleiotropa (del griego pleio, "muchos", y tropo,
"cambios") es el fenmeno por el cual un solo gen es responsable de efectos
fenotpicos o caracteres distintos y no relacionados].
Heterogeneidad mitocondrial
La medida en que las mitocondrias estn especializadas dentro de
cada contexto celular es poco apreciada. Las mitocondrias de
diferentes rganos presentan distintos patrones de consumo de
combustible y capacidades biosintticas.
Por ejemplo, las mitocondrias del msculo esqueltico son
expertas en oxidacin de cidos grasos, y las mitocondrias
cerebrales son capaces de oxidar cetonas, mientras que las
mitocondrias suprarrenales tienen una alta capacidad para la
biosntesis de hormonas esteroideas. Estudios de microscopa
electrnica han demostrado que el contenido mitocondrial y la
morfologa pueden ser altamente variable a travs de los tejidos
(Fig. 3a), debido a los cambios que se producen en el desarrollo y
en respuesta a seales ambientales. Incluso dentro de las clulas
individuales, las mitocondrias pueden exhibir heterogeneidad: las
mitocondrias intermiofibrilares y subsarcolemales dentro de los
msculos esquelticos tienen preferencias distintas de combustible
y responden diferencialmente a los insumos fisiolgicos y
patolgicos25,26. De hecho, una hiptesis postula que el ADNmt ha
persistido en la evolucin para dotar a las mitocondrias individuales
la capacidad de sintonizar su estado local energtico y redox
mediante un control local de la expresin gnica, la denominada
co-ubicacin para la hiptesis de la regulacin redox27.
Los ltimos estudios protemicos de las mitocondrias de diferentes
rganos han cuantificado el nivel de heterogeneidad molecular,
revelando que las mitocondrias a partir de dos rganos distintos
tpicamente comparten aproximadamente el 75% de sus
componentes7. Esta heterogeneidad del tejido tiene una amplia
gama de consecuencias funcionales7,28. Por ejemplo, mientras que
la mayora de los complejos de la cadena respiratoria son
invariables en todos los rganos, el complejo IV exhibe isoformas
especficas de tejido7 que se postulaban anteriormente como
cruciales para responder a la presin de oxgeno local29. El
ribosoma mitocondrial se utiliza para traducir las 13 subunidades
de la cadena respiratoria codificadas por el ADNmt, todas las
cuales son esenciales y se encuentran en todos los tejidos. Sin
embargo, la composicin de protenas de los ribosomas
mitocondriales exhiben diversidad tisular sorprendente7, las
consecuencias de lo cual se desconocen. Es tentador especular
que esta variabilidad contribuye al efecto especfico de tejido de
ciertas mutaciones en el ADNmt.
Una nueva frontera emocionante en la biologa mitocondrial es la
definicin de los mecanismos de regulacin que dan lugar a la
heterogeneidad observada, tanto dentro de las clulas y a travs
de los tejidos (Fig. 3b). Estos mecanismos se pueden agrupar en
cuatro grandes categoras, cada una de las cuales ha sido
examinado en otro lugar: la biognesis de organelas30,31, el
movimiento32, la fusin y la fisin33, y la mitofagia34. La co-
localizacin para la hiptesis de la regulacin redox puede
contribuir, en principio, a la heterogeneidad intracelular, aunque
esta hiptesis est necesitando de pruebas rigurosas, y an falta
una comprensin de los mecanismos moleculares. Las mutaciones
que afectan a algunos de estos programas reguladores ya han sido
identificados como contribuyentes a la enfermedad. Por ejemplo,
las mutaciones en MFN2 y OPA1, ambas requeridas para la fusin
mitocondrial, causan la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo
2A y la atrofia ptica autosmica dominante, respectivamente.
PINK1 y parkin son necesarios para la mitofagia, y son formas de
mutacin mendeliana de la enfermedad de Parkinson.
Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
La robustez
La cadena respiratoria mitocondrial es un sistema robusto, que es
capaz de responder a las fluctuaciones de disponibilidad y la
demanda de nutrientes. Las mitocondrias cardacas proporcionan
un ejemplo notable de robustez: son capaces de mantener un
relacin ATP a ADP constante de ATP en un rango dinmico de
cinco veces en la sobrecarga de trabajo in vivo durante el
ejercicio35. Dos mecanismos que subyacen a esta regulacin han
sido identificados. En primer lugar, Chancer y Williams36, en sus
estudios pioneros de mitocondrias aisladas, demostraron que en
muchas condiciones experimentales la tasa de respiracin y la
sntesis de ATP son controladas en gran medida por la
disponibilidad de ADP - un mecanismo de retroalimentacin que
ellos llamaron el control respiratorio. El segundo mecanismo
postula que el calcio opera en una manera alimentacin de avance
para asegurar el uso de ATP igualando la produccin en la
mitocondria y el uso en el citosol37. Muchos procesos citoslicos,
tales como la neurotransmisin y la contraccin muscular, se
activan por un aumento en el calcio citoslico, y la misma seal de
calcio se puede transmitir a la matriz por un canal inico para calcio
(uniporter) para estimular el ciclo de ATC para asegurar la
produccin de ATP.
La robustez probablemente se extiende por toda la cadena
respiratoria y sus mltiples reacciones acopladas, como se
evidencia por los estudios clsicos de anlisis de control
metablico (ACM)38,39. El ACM proporciona un marco terico y
experimental con el cual entender la distribucin del control de flujo
de una propiedad del sistema. Para un sistema de flujo J, el
coeficiente de control ejercida por CJEi ejercida por la enzima Ei se
define como (J/J)/(Ei/Ei), en el que CJEi = 1.CJEi denota el
porcentaje de control ejercido por una nica enzima en el sistema.
Experimentalmente, las molculas pequeas se pueden utilizar
para modular Ei mientras que J es medida. El ACM se ha usado 40
para mostrar que el control de la respiracin se distribuye
ampliamente y adems, que la distribucin de control depende de
la carga de trabajo. Una implicacin importante de este trabajo es
que la actividad de un complejo de la cadena respiratoria puede
variar en un amplio rgimen antes de que la respiracin en general
se vea afectada (Fig. 3c).
La robustez del metabolismo mitocondrial tiene implicaciones
importantes para la comprensin de la enfermedad41 En primer
lugar, la robustez puede ser la razn por la que incluso mutaciones
severas pueden ser toleradas dentro del sistema de fosforilacin
oxidativa y ser compatibles con la vida. La robustez de las
mitocondrias implica que el sistema ser tolerante de alelos
hipomrficos, que pueden ser contribuidores genticos para la
enfermedad cuando se combinan con el estrs apropiado,
modificadores del medio ambiente o con un segundo impacto
gentico.
Los coeficientes de control de los diferentes complejos de la
cadena respiratoria se han demostrado42 para varios tejidos de rata
(Fig. 3c), dando lugar a la especulacin de que los coeficientes de
control especficos de tejidos tienen una influencia cuando la
patologa se pone de manifiesto. Sin embargo, esta atractiva
hiptesis an necesita pruebas formales.
Gentica de los trastornos mitocondriales
En los ltimos 25 aos, los estudios de los pacientes individuales y
sus familias que estn afectadas por las enfermedades
mitocondriales han mostrado una riqueza para la comprensin de
su estructura gentica. Estas lesiones genticas pueden estar en
el ADNmt o ADN nuclear y han revelado que las vas que soportan
el ensamblaje y actividad de la cadena respiratoria (Fig. 4 y Tabla
1). Estos estudios genticos tambin han ayudado a ampliar el
espectro fenotpico de las enfermedades mitocondriales.
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 Figura 3 | mitocondrial heterogeneidad del tejido y robustez. a, micrografas electrnicas de mitocondrias de diversos tejidos,
destacando la diversidad a travs de los tejidos (barra de escala, 200 nm). b, Los procesos que dan lugar a la heterogeneidad
mitocondrial a travs de los tejidos y en las clulas: el movimiento, la biognesis, la mitofagia, la fusin-fisin. Los reguladores clave
de estos procesos se enumeran. DRP1 codificada por DNM1L; ERR codificada por ESRRA; FIS1 codificada por FIS1; FUNDC1
codificada por FUNDC1; GABPA codificada por GABPA; MFF codificada por MFP; MFN1 codificada por MFN1; MFN2 codificada por
MFN2; MiD49 codificada por SMCR7; MiD51 codificada por SMCR7L; Milton, que representa a la familia de protenas Milton codificadas
por TRAK1 y TRAK2 en los seres humanos; Miro, que representa la familia MIRO de protenas, codificadas por RHOT1 y RHOT2 en
los seres humanos; NIX codificada por BNIP3L; NRF1 codificada por NRF1; OPA1 codificada por OPA1; Parkin codificada por PARK2;
PGC1 codificada por PPARGC1A; PGC1 codificada por PPARGC1B; y PINK1 codifica por PINK1. c, La frecuencia respiratoria en
mitocondrias aisladas de de cinco tipos de tejidos de rata con IV complejo inhibidos en diversos grados con KCN. La tasa se expresa
como un porcentaje de la frecuencia respiratoria observada en las mitocondrias no tratadas de ese tejido. Panel c adaptado con permiso
de ref. 42.
descubrimiento de genes de enfermedades nucleares y las vas
Las mutaciones en el ADNmt que se requieren para el ensamblaje y funcin de la cadena
La secuenciacin del ADNmt humano en 1981 (ref. 43) puso en respiratoria. En base a recientes recopilaciones47,48 y bases de
marcha la era de la medicina molecular mitocondrial. Dos artculos datos de enfermedades (http://omim.org), ahora hay ms de 110
emblemticos de 1988 (referencias 44 y 45) informaron de genes nucleares que conocidos por tener mutaciones en las
mutaciones puntuales y deleciones en el ADNmt en LHON y enfermedades de la cadena respiratoria, y este nmero se expande
miopata mitocondrial, respectivamente. rpidamente. Los genes que han sido identificados hasta el
Desde entonces, ms de 300 mutaciones puntuales, deleciones y momento se pueden organizar en cinco amplias vas implicadas en
duplicaciones se han asociado con una amplia variedad de la expresin, el ensamblaje y la actividad del sistema de
sntomas (http://www.mitomap.org). El ADNmt es derivado de los fosforilacin oxidativa (Fig. 4 y Tabla 1).
ovocitos, por lo que las formas hereditarias de estos trastornos Las mutaciones en los tRNA sintetasas codificados por el ncleo
siguen la herencia materna. Aunque algunos trastornos del ADNmt ponen de relieve la heterogeneidad fenotpica que puede estar
(como LHON) son homoplsmicos, otros (por ejemplo, MELAS) asociada con la misma va. Aunque todos estos productos gnicos
son heteroplsmicos. (N.T.: Homoplasmtico: individuo que posee todas facilitan la traduccin de las 13 protenas de la cadena respiratoria
las mitocondrias con el mismo genoma. Heteroplasmtico: individuo con una codificadas por el ADNmt, sus presentaciones clnicas son muy
mezcla de poblaciones distintas de mitocondrias). distintas48. Por ejemplo, las mutaciones en EARS2 se presentan
Las clulas contienen una combinacin de molculas de ADNmt de como leucoencefalopata y lactato en altas concentraciones en el
tipo mutante y salvaje en los trastornos heteroplsmicos, y la lquido cefalorraqudeo, YARS2 como miopata y anemia
expresin de la enfermedad slo se produce cuando la carga del sideroblstica, HARS2 como insuficiencia ovrica, AARS2 como
ADNmt mutante supera un umbral. Por lo tanto, la segregacin miocardiopata hipertrfica y SARS2 como hipertensin pulmonar
estocstica de las molculas del ADNmt durante el desarrollo e insuficiencia renal.
puede causar la expresin tisular variable de la enfermedad. (N.T.: Por otra parte, estos fenotipos no coinciden con los procedentes de
La expresin gnica, por ejemplo, es un proceso estocstico derivado de la mutaciones en los tRNAs correspondientes que estn codificadas
impredecibilidad inherente a las colisiones moleculares (por ejemplo, la
por el genoma mitocondrial. La heterogeneidad mitocondrial -
unin y separacin del ARN polimerasa para dar lugar al promotor del ADN)
resultado del movimiento browniano). quizs a nivel del ribosoma mitocondrial codificada en el ncleo7 o
Las mutaciones en los genes nucleares los roles mltiples de las sintetasas de tRNA49 pueden subyacer en
En 1995, se identific la primera mutacin del gen nuclear la patologa tisular especfica.
subyacente de un trastorno mitocondrial cuando los grupos Aunque son muchos de los genes nucleares que sustentan las
Munnich y Rtig informaron mutaciones en SDHA en un paciente protenas mitocondriales que codifican enfermedades de la cadena
con deficiencia del complejo II y el sndrome de Leigh46. La respiratoria, un pequeo subconjunto no proporciona informacin
secuenciacin del genoma humano, combinado con la valiosa sobre la intercomunicacin entre las organelas y el resto de
caracterizacin del proteoma mitocondrial47, ha impulsado el la clula.

Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela 374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 5

Figura 4 | Las vas genticas subyacentes a los desrdenes de la
cadena respiratoria mitocondrial. Los genes son conocidos por
estar mutados en trastornos de la cadena respiratoria que pueden
agruparse en cinco grandes categoras sobre la base de la va en
la que participan. Los productos de los genes identificados hasta
ahora se enumeran en la Tabla 1, e incluyen los implicados en
desrdenes de subunidades individuales de la fosforilacin
oxidativa del complejo IV; protenas implicadas en la replicacin del
ADNmt, la transcripcin o la traduccin; protenas involucradas en
el ensamblaje de complejos de fosforilacin oxidativa, la
importacin de protenas mitocondriales y la homeostasis de
protenas (agrupados bajo la va de la biognesis y regulacin de
la fosforilacin oxidativa); las protenas que participan en la sntesis
y transporte de nucletidos; y protenas que estn implicadas en el
control de la composicin y dinmica de la membrana . Las vas en
esta figura se han adaptado de las referencias 47 y 94.
Por ejemplo, como ya se ha mencionado, las mitocondrias
dependen de algunas vas citoslicas para una apropiada
homeostasis de nucletidos, y las mutaciones en los genes que
codifican la reductasa de ribonucletido, RRM2B (ref. 12), y la
timidina fosforilasa, TYMP (ref. 50), interrumpen el mantenimiento
de ADNmt. Las mutaciones en WFS1, que codifica una protena
residente del retculo endoplasmtico, causa el sndrome de
Wolfram que se caracteriza por sordera, diabetes mellitus, diabetes
inspida y atrofia ptica. Aunque no clasificados formalmente como
un trastorno mitocondrial, la superposicin fenotpica y la presencia
de deleciones de ADNmt en algunos pacientes ha llevado a la
especulacin de que WFS1 media interacciones entre el retculo
endoplasmtico y las mitocondrias51. Esta hiptesis est apoyada
por la observacin en Saccharomyces cerevisiae que un
componente de la estructura de encuentro retculo
endoplasmtico-mitocondrias52, MMM1, co-localiza con nucleoides
ADNmt y tiene un papel en la estabilidad del ADNmt53. Nosotros
anticipamos que la investigacin sobre la gentica de los trastornos
de mitocondriales continuar revelando conexiones inesperadas,
ya sean fsicas o funcionales, entre mitocondrias y el resto de la
clula.
Modificadores ambientales
Los factores ambientales pueden influir en el curso de los
trastornos genticos mitocondriales, y hasta fenocopiarlos. Por
ejemplo, el consumo de tabaco y el consumo excesivo de alcohol
son factores de riesgo para la prdida de la visin en LHON 54. La
exposicin a sustancias txicas puede producir patologa que se
asemeja LHON, como se vio en una epidemia de ceguera que se
produjo en Cuba a principios de 1990. La causa encontrada
finalmente fue la deficiencia generalizada de folato combinada con
Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
la toxicidad del metanol del ron casero55. El formato, un
subproducto del metabolismo del metanol, se acumula en el sitio
de la deficiencia de folato y provoca la inhibicin del complejo IV.
Para ciertos medicamentos desde hace mucho tiempo se conoce
que tienen efectos txicos sobre la funcin mitocondrial. Debido a
los orgenes bacterianos del ribosoma mitocondrial, la traduccin
del ADNmt puede verse afectada negativamente por los
antibiticos tales como aminoglicsidos, que pueden causar
sordera neurosensorial cuando se administran a dosis altas. Los
individuos con ciertas mutaciones en el ADNmt en el rRNA
ribosomal 12S -se estima que tienen una prevalencia en la
poblacin de 0,19%- estn predispuestos a la sordera por
aminoglucsidos, y pueden experimentar prdida de la audicin,
incluso con la exposicin breve a las dosis recomendadas56,57. Los
orgenes virales del ADN polimerasa mitocondrial hacen
susceptibles a los antivirales anlogos de los nuclesidos
(incluyendo fialuridina). Esta clase de medicamentos es de uso
general para el VIH, y puede causar efectos secundarios, como
acidosis lctica mediante deplecin del ADNmt58.
Los microorganismos son una clase emergente de modificadores
ambientales, que van desde la microbiota intestinal a los virus. Las
bacterias intestinales son impulsores de la progresin de la
enfermedad en la encefalopata etilmalnica. El gen causal,
ETHE1, codifica una enzima que desintoxica compuestos de
azufre, que son liberados por la microbiota intestinal, y como
resultado de la prdida es la acumulacin de H2S, con la posterior
inhibicin del complejo IV y de la cadena corta acil-CoA
deshidrogenasa. El tratamiento con metronidazol (un antibitico
que reduce el contenido microbiano del intestino) y N-acetilcistena
(que promueve desintoxicacin de H2S mediada por glutation)
resulta en una mejora clnica59. Aunque un papel para las
infecciones virales en el curso de los trastornos mitocondriales no
ha sido identificado, estudios experimentales indican que algunos
virus, como el VIH60, puede modular la actividad del complejo I.
Casos sin resolver de la enfermedad mitocondrial
Durante los ltimos 25 aos, la mayora de los genes de las
enfermedades mitocondriales han sido identificados en formas
familiares de la enfermedad, en las que es posible seguir la
segregacin de alelos causales muy penetrantes. En nuestra
experiencia en el Hospital General de Massachusetts, se ha
encontrado que menos del 25% de los pacientes con pruebas
clnicas y bioqumicas de enfermedad mitocondrial tienen una
fuerte evidencia de una afeccin relativa de primer o segundo
grado. Varios estudios recientes han aplicado la secuenciacin del
exoma para establecer diagnsticos moleculares en casos
simples61,62. Sin embargo, la tasa de xito es menor de lo previsto.
Nuestra experiencia ha demostrado que bioqumicamente
comprobado, los casos graves en lactantes con secuenciacin del
exoma debe alcanzar un diagnstico en aproximadamente la mitad
de los casos62; sin embargo, se prev que la tasa de xito es mucho
menor en los casos ms leves de la enfermedad, o aquellos con
inicio en la adultez.
Cmo podemos explicar estos casos sin resolver? La mayora de
los estudios del exoma de casos nicos han sido potenciados para
identificar mutaciones recesivas en las protenas mitocondriales.
(N.T.: El exoma es la parte del genoma formado por los exones, es decir, las
partes codificantes de los genes que formarn parte del ARN mensajero
maduro y, al ser ste traducido por la maquinaria celular, darn lugar a las
protenas. Es la parte funcional ms importante del genoma y la que
contribuye en mayor medida al fenotipo final de un organismo.
Aproximadamente, corresponde al 1.5% del genoma humano).
Es posible que estos casos no resueltos sean el resultado de la
accin dominante, mutaciones recesivas o regulaciones sutiles con
penetrancia incompleta, todos los cuales son difciles de identificar
374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 6
Tabla 1 | Los productos de genes que son conocidos por estar mutados en desrdenes de la cadena respiratoria agrupados
segn va
sobre el fondo de los polimorfismos. Como alternativa, estos casos
pueden deberse a mutaciones en regiones de ADN que no son
blanco de la secuenciacin. Algunos casos tambin podran tener
causas puramente ambientales, como con la epidemia de ceguera
cubana. Una tentadora posibilidad es que un subconjunto de estos
casos no resueltos se deba a la herencia gentica compleja, como
resultado de las interacciones entre las variantes de genes que
tienen efectos dbiles o sinrgicos, conocidos como
heterocigosidad sinrgica63.
Los estudios dirigidos a la secuenciacin del exoma han sealado
que los controles sanos suelen soportar una carga de
aproximadamente 15-20 heterocigotos, de los alelos de protenas
con prdida de funcin dentro de su proteoma mitocondrial62. Esta
alta carga de alelos deletreos es probablemente tolerados debido
a la robustez de las redes mitocondriales. Sin embargo, es posible
que las mutaciones que afectan a mltiples genes, que operan en
las mismas o vas paralelas, pueden conspiren para producir
patologa. En particular, hay evidencia que sugiere que admite
interacciones sinrgicas entre la traduccin del ADNmt y variantes
de ADN nuclear64. La definicin de la arquitectura gentica de gran
nmero de casos espordicos sin resolver de enfermedad
mitocondrial representa el siguiente gran reto de la gentica
mitocondrial.
Ondas y respuestas mitocondriales
Pese a los notables avances para definir los genes y los factores
ambientales que sustentan las enfermedades mitocondriales, su
patogenia sigue siendo casi un completo enigma. Muchos libros de
texto mdicos ofrecen la explicacin simplificada de que la
enfermedad se manifiesta en los tejidos con la ms alta demanda
de ATP, o debido a dao oxidativo. Aunque estos factores
probablemente contribuyen a la enfermedad, el panorama es
mucho ms complicado. Los modelos celulares de la enfermedad
indican que existe una notable capacidad de preservacin de la
produccin de ATP mediante la mejora de la gluclisis65, y, en
modelos animales de disfuncin de la cadena respiratoria, la
patologa puede desarrollarse sin un aumento importante en el
dao oxidativo66,67. Por otra parte, el hecho de que la inhibicin de
la respiracin puede ser tolerada, y hasta beneficiosa en ciertos
ambientes (Cuadro 1), indica que las consecuencias de las
lesiones de la cadena respiratoria no es uniformemente mala, y
sugiere la implicacin de los modos no lineales de la patognesis
y efectos umbrales.
Para entender sistemticamente patognesis, es conveniente
tener en cuenta las consecuencias de las lesiones proximales
Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
respiratorias cadena u ondulaciones mitocondriales y las
respuestas celulares secundarias que evocan. Estudios Modelo-
organismo proporcionan varios ejemplos de tales cascadas
ondulacin-respuesta. La respuesta 'retrgrada' en S. cerevisiae
es una respuesta transcripcional definida que permite la
supervivencia de ese organismo en la fijacin de una cadena
respiratoria deteriorada, principalmente mediante la compensacin
de la funcin del ciclo de ATC incompleta para mantener la
produccin de metabolitos tales como el glutamato 68. La ondas
precisas que desencadenan la respuesta retrgrada de levadura
siguen siendo poco claras, aunque se piensa que la prdida de la
FPM tiene un papel clave69. En la mosca de la fruta Drosophila
melanogaster, el deterioro de la cadena respiratoria puede
desencadenar el bloqueo de la transicin G1-S del ciclo celular a
travs de dos posibles vas de ondulacin - respuesta: la mutacin
de una subunidad del complejo I que conduce a la activacin
mediada por ROS de la sealizacin JNK 70, mientras que la
produccin de ATP se redujeron como consecuencia de una
mutacin del complejo IV que causa la activacin de AMPK 71.
Los estudios en el gusano redondo Caenorhabditis elegans han
definido una respuesta a protenas no plegadas mitocondriales
(UPRmt) que se activa mediante la homeostasis alterada de
protenas resultante de injurias a la cadena respiratoria72. El
UPRmt comprende el aumento de la expresin de chaperonas
mitocondriales, y, en particular, las mutaciones en esta va pueden
dar lugar a varias enfermedades neurodegenerativas73. Las
lecciones que han surgido de estudios de organismos modelo son
que una amplia gama de pares de ondulacin-respuesta puede ser
el resultado de lesiones de la cadena respiratoria, y que estos
pares confieren notable tolerancia a tales insultos. Sin embargo,
algunos de estos pueden ser adaptativos en escalas de tiempo
cortos y la patologa que induce en escalas de tiempo ms largos.
Los estudios metabolmicos han intentado catalogar
sistemticamente ondulaciones bioqumicas que emanan de la
inhibicin de la cadena respiratoria. Un estudio caracteriz el efecto
de los inhibidores de molculas pequeas de la cadena respiratoria
en el flujo metabolito en clulas cultivadas74 y se correlacion estos
cambios en las mediciones de plasma de pacientes. El bloqueo
especfico del complejo III se tradujo en una menor produccin de
uridina, que era consistente con la larga observacin de que las
clulas de cadena deficiente respiratorias son auxtrofos de
uridina75. La secrecin de lactato pone de relieve que la induccin
de la reaccin del lactato deshidrogenasa es un medio para apoyar
la produccin glicoltica de ATP y el consumo de NADH para
374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 7
mantener el equilibrio cofactor redox. Otro estudio inform que el
flujo inverso a travs del ciclo ATC, la carboxilacin
especficamente reductiva de -cetoglutarato a isocitrato, es una
respuesta a la inhibicin de la cadena respiratoria76.
Idealmente, la investigacin de las cascadas de ondulacin -
respuesta debe explicar la patologa final. Una cascada
prometedora involucra al calcio. Las mitocondrias tienen un papel
importante en la conformacin de las concentraciones de calcio
citoslico a travs de la captacin con una uniporter77-79, que es
dependiente de una FPM intacta. Varios estudios han convergido
en el mecanismo que un aumento en el calcio citoslico,
secundaria a la prdida de mitocondrial FPM, es una clave de
sealizacin intermedia en respuesta a lesiones de la cadena
respiratoria a travs de la activacin de factores de sealizacin
sensibles al calcio (tales como la calcineurina y calcio/calmodulina
dependiente protena quinasa IV (CaMKIV)80,81). Se postula que la
activacin de la sealizacin dependiente de calcio puede de
hecho ayuda a explicar varias caractersticas patolgicas (Fig. 1).
Por ejemplo, la activacin de CaMKIV puede inducir biognesis
mitocondrial82, lo que podra contribuir al hallazgo de "fibras rojas
rasgadas" que a menudo se ven en la biopsia del msculo
esqueltico. La activacin de la calcineurina tambin se ha
encontrado para inducir la miocardiopata hipertrfica83. La
dinmica del calcio alterada en las clulas intersticiales
gastrointestinales de Cajal comprometer su actividad de
marcapasos84, y esto puede contribuir a la pseudo-obstruccin
intestinal (. Fig 1b). Sin embargo, no todas las mutaciones de la
cadena respiratoria perturban la homeostasis del calcio85. Por otra
parte, el almacenamiento en amortiguadores de calcio mitocondrial
pueden variar a travs de los tejidos86, y esto puede conformar el
patrn de expresin tisular.
Las cascadas de ondulacin- respuesta pueden fluir fuera de las
clulas, dando lugar a efectos autnomos no celulares. La acidosis
lctica es el ejemplo ms conocido, y puede poner en peligro la
funcin de mltiples rganos mediante la reduccin del pH del
suero. El factor crecimiento de fibroblastos 21, una hormona que
intermedia aspectos de la respuesta del ayuno, se libera del
msculo esqueltico de pacientes con miopata mitocondrial87.
Esto ha llevado a la hiptesis intrigante que puede impulsar la
patologa metablica sistmica. La evidencia reciente ha apuntado
hacia un papel crucial para la mitocondria en la regulacin de la
inmunidad innata88; Sin embargo, su papel en desrdenes
mitocondriales es en gran parte inexplorado.
Perspectivas y retos futuros
La comprensin de la patognesis de los trastornos mitocondriales
es una nueva frontera excitante con muchas posibilidades. En
primer lugar, como grupo, estos trastornos afectan al menos a 1 de
cada 5.000 personas, y no hay terapias probadas 89. Existe, por lo
tanto, una oportunidad especial para desarrollar terapias para los
pacientes que de otro modo tienen penosamente pocas opciones.
En segundo lugar, estos trastornos son una fuente continua de
conocimiento de la biologa celular bsica, y mucho de lo que
sabemos sobre ensamblaje de la cadena respiratoria y la
compartimentacin del metabolismo ha llegado directamente de su
estudio. Finalmente, existe un gran inters en el papel de las
mitocondrias en muchas enfermedades humanas comunes, que
est alimentada por la observacin de que muchos, trastornos
degenerativos comunes estn asociados con una disminucin
cuantitativa de la actividad mitocondrial. La distincin de la causa
de la correlacin, sin embargo, es desafiante y los desrdenes
mitocondriales pueden ser herramientas valiosas para aclarar el
papel de las organelas en la enfermedad comn. Capitalizar estas
oportunidades requerir que descifremos completamente la
patogenia de estas enfermedades hurfanas.
Anticipamos que dos lneas complementarias de investigacin,
basadas en clulas y basada en los pacientes, se requerir para
Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
afrontar este reto. En primer lugar, ser esencial para caracterizar
las propiedades a nivel de la red de mitocondrias en estudios
basados en clulas. Como resultado de los estudios bioqumicos
clsicos y recientes (ms recientes) estudio del proteoma de
mitocondrias aisladas, tenemos un conocimiento razonable del
inventario de protenas y del repertorio de reacciones de la
organela, as como un marco terico para la comprensin de los
controles reguladores. En el futuro, ser crucial para mapear
experimentalmente las interacciones entre todos sus
componentes, tanto a nivel fsico y gentico, y a travs de
diferentes tipos celulares. Ya se ha logrado un progreso inicial en
esta rea, con la reciente elaboracin de un mapa de interaccin
gentica, centrndose en mitocondrias de S. cerevisiae90. La rica
historia evolucionaria de las organelas y la regulacin
transcripcional facilitar la identificacin computacional de mdulos
de genes que interactan funcionalmente91.
Estos mapas a nivel de red revelarn los mecanismos
homeostticos que amortiguan contra las agresiones ambientales
o genticos. En segundo lugar, en paralelo, ser crucial para
catalogar los genotipos y fenotipos de pacientes individuales en
todo el mundo. Secuenciacin de prxima generacin ya est
facilitando la secuenciacin de los genomas de los pacientes,
mientras que Internet- y las tecnologas inalmbricas habilitadas
producirn fenotipos de gran profundidad con resolucin temporal
sin precedentes. Debido a que los trastornos mitocondriales
individuales son tan raros y diversos, anticipamos que una fuente
abierta, de modelo colaborativo - en el que los pacientes y sus
mdicos son colaboradores en la investigacin biomdica - lo cual
ser requerido para que los datos puedan agruparse compartirse
para el descubrimiento. Los perfiles metablicos, que se obtienen
a partir de clulas alteradas que crecen en cultivo, as como a partir
de plasma humano74, pueden representar el ingrediente clave para
la conexin a nivel celular y a nivel de datos de pacientes en
modelos predictivos de la patognesis.
La identificacin de un vnculo entre el genotipo y el fenotipo es un
reto para todas las enfermedades. Pero una caracterstica nica
para las mitocondrias su bioqumica relativamente bien estudiada,
una lista de partes de protenas casi completa, la capacidad de
estudiar las mitocondrias en forma aislada o in situ, el gran nmero
de enfermedades monognicas, y una comunidad de pacientes
activos y comprometidos - proporcionan las principales ventajas
que promete colocar esta organela a la vanguardia del floreciente
campo de la biologa de sistemas mdicos.
Los estudios de desrdenes mitocondriales hurfanos sern
fundamentales para resolver uno de los problemas ms
importantes en el metabolismo fundamental: la lgica de la
compartimentacin. Por qu han persistido ciertas vas dentro de
la mitocondria, mientras que otros han sido duplicados o totalmente
trasladado al citosol? Las mitocondrias han conservado una va
bacteriana de tipo II de sntesis de cidos grasos , as como las
versiones duplicadas de metabolismo de un carbono
tetrahidrofolato-dependiente y la enzima gluconeognica
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Qu ventaja se confiere por la
ganancia o prdida de dichos caminos? Anticipamos que los
estudios de los trastornos mitocondriales raros arrojarn una luz
sobre la relevancia in vivo de estas vas, y las circunstancias en las
que se encuentran operativos. Nuevas formas de medir el
metabolismo de compartimiento especfico, tanto en cultivos
celulares e in vivo, tendrn que impulsar este campo hacia
adelante.
Podemos ser optimistas de que la comprensin de la patognesis
mitocondrial permitir el desarrollo de nuevas terapias para estos
trastornos devastadores, algunos de los cuales tambin pueden
ser tiles para el tratamiento de enfermedades comunes. Un
ejemplo de tal reutilizacin puede ser visto en la historia de
dicloroacetato, una pequea molcula que reduce la produccin de
cido lctico mediante la estimulacin de piruvato deshidrogenasa.
Dicloroacetato fue probado para el tratamiento de la acidosis
374 | NATURE | VOL 491 | 15 NOVEMBER 2012 8
lctica en los trastornos mitocondriales, pero careca de eficacia 36. Chance, B. & Williams, G. R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. III. The steady state.
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Acknowledgements We apologize to the many authors whose work we were unable to cite because of
space limitations. We offer special thanks to D. Thorburn for careful review of the manuscript and his help
with compiling an updated list of disease genes. We are grateful to S. Calvo, M. Jain, E. Rosen, V. Siegel
and M. Gray for thoughtful feedback on the manuscript; J-.P. Mazat for providing a figure; M. Fleming, A.
Sadun, M. Seidman, R. Mitchell, R. Saneto, D. McGuone and L. Rodriguez for providing clinical images;
and G. Perkins and M. Ellisman for providing electron micrographs. We thank the National Institutes of
Health for ongoing grant support.

Author Information Reprints and permissions information is available at www.nature.com/reprints. The

authors declare no competing financial interests. Readers are welcome to comment on the online
version of this article at go.nature.com/8qufjj. Correspondence should be addressed to V.M.
(vamsi@hms.harvard.edu).

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