Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
mutaciones:
Se han identificado ms de 150 mutaciones patognicas en el ADNmt. La mayora son de herencia materna y
se presentan en forma de cuadros multisistmicos - algunos sin embargo, son especficos de tejido (como en
la neuropata ptica de Leber, por ejemplo) y otros espordicos (como las mutaciones somticas
responsables de miopatas aisladas)
Algunas de las mutaciones aparecen asociadas a algunos sndromes concretos (mutaciones comunes) y
muchas otras solo se han descrito en casos puntuales. Las mutaciones ms frecuentemente encontradas en
varias poblaciones son: 3243A>G (MELAS), 8344A>G (MERRF), 8993T>G (NARP) y 11778A>G (LHON).
Las mutaciones pueden estar localizadas en los genes codificantes de protenas del sistema OXPHOS, en los
genes de los ARN de transferencia (ARNt) y en los genes que codifican los ARN ribosmicos (ARNr).
El ADNmt presenta un alto ndice de mutacin por lo que es posible encontrar variaciones sin significado
patolgico. Las condiciones que debe cumplir una mutacin para considerarla patognica son (Di Mauro,
2009):
Segrega con el fenotipo
Afecta a poblaciones tnicas diferentes
Existe una correlacin entre el porcentaje de ADNmt mutado y el fenotipo.
Afecta a dominios funcionales importantes y a bases altamente conservadas en la evolucin
El porcentaje de la mutacin suele ser mayor en las fibras COX negativas.
El defecto molecular puede transmitirse a lneas celulares.
Enfermedades debidas a mutaciones puntuales en genes estructurales (genes codificantes de protenas).
El ADNmt codifica 13 protenas componentes de cuatro de los cinco complejos del sistema OXPHOS. Las secuencias
codificantes de estas protenas ocupan la mayor parte del ADNmt y, por tanto, son la diana principal para un gran nmero
de mutaciones. La mayor parte de estas producen una protena con un aminocido cambiado, por lo que los tejidos
afectados mostrarn una disminucin de la actividad del complejo del que forma parte dicha protena.
Las enfermedades mitocondriales ms comunes debidas a mutaciones en genes codificantes de protenas, incluyen (Di
Mauro, 2009):
NEUROPATA PTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON):
Es la primera enfermedad debida a una mutacin puntual en ADNmt descrita.
Se caracteriza por una prdida indolora, aguda-subaguda, de la visin central, bilateral (puede existir una diferencia de
hasta dos meses entre la afectacin de uno y otro ojo), de presentacin en la segunda o tercera dcada de la vida, y con
afectacin predominante de varones. Los primeros sntomas se caracterizan por la aparicin de visin borrosa central y
desaturacin de los colores, siendo un aumento del escotoma centrocecal el signo ms caracterstico. La fase aguda se
sigue de atrofia ptica con prdida de visin permanente. Aunque lo ms frecuente es la presentacin en forma de
neuropata ptica bilateral aislada, en ocasiones puede acompaarse de trastornos de la conduccin cardaca (sndrome
de preexcitacin), distona o incluso como un sndrome esclerosis mltiple-like (LHON plus).
Tres mutaciones localizadas en los genes de ND1, ND4 y ND6 del complejo I (G3460A, G11778A y T14484C
respectivamente) son responsables de ms del 90% de los casos. La G11778A es la que provoca la forma ms grave de
la enfermedad y es la responsable del 50% de los casos. Pueden presentarse tanto en heteroplasmia como en
homoplasmia en los pacientes afectados y son de baja penetrancia por lo que solo el 50% de los varones y en torno al
15% de las mujeres portadoras desarrollarn la enfermedad (as, la mayora de los familiares de los pacientes son
caractersticos de muchas encefalomiopatas mitocondriales. La primera se caracteriza por una intolerancia progresiva al
ejercicio y debilidad proximal de extremidades, acompaada en ocasiones por ataques de mioglobinuria. En general, se
trata de casos espordicos secundarios a mutaciones somticas de aparicin espontnea en el msculo.
Se caracteriza por la presencia de fibras rojo rotas en la biopsia muscular y dficit de la actividad del complejo III por
mutaciones en el gen que codifica el citocromo b en el ADNmt. En algunos pacientes tambin se han descrito
mutaciones en algn ARNt y deficiencias de varios complejos respiratorios.
MELAS
Este sndrome se caracteriza por encefalomiopata, acidosis lctica y accidentes vasculares cerebrales de localizacin
preferente parietooccipital que pueden ocasionar hemiparesia, hemianopsia y ceguera cortical. Otras manifestaciones
frecuentes son: convulsiones, sordera, migraa, vmitos de repeticin, demencia y miopata.
La biopsia muscular suele revelar fibras rojo rotas (generalmente COX positivas) y en la RM cerebral se identifican
eventos isqumicos que tpicamente no siguen ningn territorio vascular definido.
Ms del 80% de los casos estn causados por la mutacin A3243G localizada en el gen tRNALeu. Las mutaciones estn
presentes en forma heteroplsmica y son de herencia materna, aunque rara vez hay ms de un miembro de la familia
afecto.
La mutacin A3243G tambin est asociada a otros fenotipos y es una de las ms frecuentemente encontradas por lo
que suele ser de anlisis obligatorio en todos los casos de sospecha de enfermedad mitocondrial.
MERRF
Este sndrome se caracteriza por la presencia de mioclonas, convulsiones generalizadas, miopata con fibras rojo rotas
(COX negativas) y ataxia cerebelosa. Otros signos incluyen, demencia, sordera, neuropata perifrica y lipomas
mltiples. Puede manifestarse tanto en la infancia como en la edad adulta y es de curso progresivo.
Se produce fundamentalmente por mutaciones en el gen tRNALys en las posiciones A8344G (ms del 80% de los
casos), T8356C y G8363A.
La sordera neurosensorial no sindrmica puede originarse por la presencia de una mutacin en la posicin A1555G del
ARNr 12S mitocondrial. Esta mutacin tambin es la causa de una sordera neurosensorial inducida por aminoglucsidos.
BIBLIOGRAFA