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Ejemplos de enfermedades ligadas a sus

mutaciones:
Se han identificado ms de 150 mutaciones patognicas en el ADNmt. La mayora son de herencia materna y
se presentan en forma de cuadros multisistmicos - algunos sin embargo, son especficos de tejido (como en
la neuropata ptica de Leber, por ejemplo) y otros espordicos (como las mutaciones somticas
responsables de miopatas aisladas)
Algunas de las mutaciones aparecen asociadas a algunos sndromes concretos (mutaciones comunes) y
muchas otras solo se han descrito en casos puntuales. Las mutaciones ms frecuentemente encontradas en
varias poblaciones son: 3243A>G (MELAS), 8344A>G (MERRF), 8993T>G (NARP) y 11778A>G (LHON).
Las mutaciones pueden estar localizadas en los genes codificantes de protenas del sistema OXPHOS, en los
genes de los ARN de transferencia (ARNt) y en los genes que codifican los ARN ribosmicos (ARNr).
El ADNmt presenta un alto ndice de mutacin por lo que es posible encontrar variaciones sin significado
patolgico. Las condiciones que debe cumplir una mutacin para considerarla patognica son (Di Mauro,
2009):
Segrega con el fenotipo
Afecta a poblaciones tnicas diferentes
Existe una correlacin entre el porcentaje de ADNmt mutado y el fenotipo.
Afecta a dominios funcionales importantes y a bases altamente conservadas en la evolucin
El porcentaje de la mutacin suele ser mayor en las fibras COX negativas.
El defecto molecular puede transmitirse a lneas celulares.
Enfermedades debidas a mutaciones puntuales en genes estructurales (genes codificantes de protenas).
El ADNmt codifica 13 protenas componentes de cuatro de los cinco complejos del sistema OXPHOS. Las secuencias
codificantes de estas protenas ocupan la mayor parte del ADNmt y, por tanto, son la diana principal para un gran nmero
de mutaciones. La mayor parte de estas producen una protena con un aminocido cambiado, por lo que los tejidos
afectados mostrarn una disminucin de la actividad del complejo del que forma parte dicha protena.
Las enfermedades mitocondriales ms comunes debidas a mutaciones en genes codificantes de protenas, incluyen (Di
Mauro, 2009):
NEUROPATA PTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON):
Es la primera enfermedad debida a una mutacin puntual en ADNmt descrita.
Se caracteriza por una prdida indolora, aguda-subaguda, de la visin central, bilateral (puede existir una diferencia de
hasta dos meses entre la afectacin de uno y otro ojo), de presentacin en la segunda o tercera dcada de la vida, y con
afectacin predominante de varones. Los primeros sntomas se caracterizan por la aparicin de visin borrosa central y
desaturacin de los colores, siendo un aumento del escotoma centrocecal el signo ms caracterstico. La fase aguda se
sigue de atrofia ptica con prdida de visin permanente. Aunque lo ms frecuente es la presentacin en forma de
neuropata ptica bilateral aislada, en ocasiones puede acompaarse de trastornos de la conduccin cardaca (sndrome
de preexcitacin), distona o incluso como un sndrome esclerosis mltiple-like (LHON plus).
Tres mutaciones localizadas en los genes de ND1, ND4 y ND6 del complejo I (G3460A, G11778A y T14484C
respectivamente) son responsables de ms del 90% de los casos. La G11778A es la que provoca la forma ms grave de

la enfermedad y es la responsable del 50% de los casos. Pueden presentarse tanto en heteroplasmia como en
homoplasmia en los pacientes afectados y son de baja penetrancia por lo que solo el 50% de los varones y en torno al
15% de las mujeres portadoras desarrollarn la enfermedad (as, la mayora de los familiares de los pacientes son

asintomticos a pesar de poseer tambin la mutacin).


El motivo de la mayor prevalencia de la enfermedad en varones aun se desconoce, aunque sugiere la influencia de algn
gen nuclear, lo que tambin podra estar en relacin con la baja penetrancia de las mutaciones encontradas.

SNDROME DE LEIGH DE HERENCIA MATERNA (MILS)


El sndrome de Leigh es un trastorno multisistmico de inicio en el primer ao de vida debido a una disminucin drstica
de la produccin de ATP en el cerebro en desarrollo. Se caracteriza por una gran heterogeneidad gentica y puede ser
debida tanto a mutaciones en genes mitocondriales como en genes nucleares, por lo que puede presentarse con
distintos patrones de herencia: materna, autosmica recesiva o ligada al cromosoma X.
La forma que se hereda por va materna est causada fundamentalmente por la mutacin T8993G del ADNmt, localizado
en el gen que codifica la subunidad 6 de la ATPasa.
Los criterios que definen este sndrome son: pacientes con deterioro neurolgico progresivo, con retraso motor e
intelectual, sntomas y signos de afectacin de tronco del encfalo y ganglios basales, aumento de cido lctico en LCR
y/o sangre y uno o ms de los siguientes: hallazgos de RM/TC caractersticos (lesiones en ganglios basales y/o tronco
del encfalo hiperintensas en imgenes de RM potenciadas en T2 e hipointensas en T1 o hipodensas en TC) y hallazgos
neuropatolgicos tpicos (lesiones necrticas multifocales en los ganglios basales, tlamo, tronco del encfalo y ncleo
dentado, de apariencia espongiforme debido a desmielinizacin, gliosis y proliferacin vascular).

SNDROME NARP (NEUROPATA CON ATAXIA Y RETINITIS PIGMENTARIA)


La primera familia descrita presentaba retinitis pigmentosa, demencia, convulsiones, neuropata sensitiva, ataxia
cerebelosa y debilidad muscular neurognica. Posteriormente se ha descrito alguna familia que tambin presentaba
cardiomiopata.
Generalmente est causada por la mutacin T8993G en el gen que codifica la subunidad 6 del complejo V de la cadena
respiratoria (MT-ATP6) (con niveles de heteroplasmia entre el 70% y el 90%). Esta mutacin es una de la que presenta
mayor correlacin genotipo-fenotipo. Niveles altos de la misma puede ocasionar sndrome de Leigh (heteroplasmia con
carga mutacional mayor del 90% en los tejidos afectos) y en algunas familias pueden existir miembros afectos de NARP
y otros de Leigh.

INTOLERANCIA AL EJERCICIO DE ORIGEN MITOCONDRIAL.


La intolerancia al ejercicio puede manifestarse como un sndrome con entidad propia o como parte de los sntomas

caractersticos de muchas encefalomiopatas mitocondriales. La primera se caracteriza por una intolerancia progresiva al
ejercicio y debilidad proximal de extremidades, acompaada en ocasiones por ataques de mioglobinuria. En general, se
trata de casos espordicos secundarios a mutaciones somticas de aparicin espontnea en el msculo.
Se caracteriza por la presencia de fibras rojo rotas en la biopsia muscular y dficit de la actividad del complejo III por

mutaciones en el gen que codifica el citocromo b en el ADNmt. En algunos pacientes tambin se han descrito
mutaciones en algn ARNt y deficiencias de varios complejos respiratorios.

Enfermedades causadas por mutaciones puntuales en


genes codificantes de ARNt
Los ARN de transferencia son los encargados de trasportar los aminocidos que van a formar parte de las protenas y
para ello reconocen los codones de los ARNm por su anticodn. Por otro lado, en el sistema gentico mitocondrial, los
ARNt tambin participan en el proceso de sntesis de los ARN. Por ello, cambios en su secuencia afectan a la sntesis de
protenas en los ribosomas mitocondriales lo que se refleja por dficit enzimtico de varios componentes del sistema
OXPHOS. Dos de los sndromes ms comunes secundarios a mutaciones en genes codificantes de ARNt son la
Encefalomiopata con acidosis lctica y episodios ictus-like (MELAS) y la Epilepsia Mioclnica con fibras rojo rotas
(MERFF).

MELAS
Este sndrome se caracteriza por encefalomiopata, acidosis lctica y accidentes vasculares cerebrales de localizacin
preferente parietooccipital que pueden ocasionar hemiparesia, hemianopsia y ceguera cortical. Otras manifestaciones
frecuentes son: convulsiones, sordera, migraa, vmitos de repeticin, demencia y miopata.
La biopsia muscular suele revelar fibras rojo rotas (generalmente COX positivas) y en la RM cerebral se identifican
eventos isqumicos que tpicamente no siguen ningn territorio vascular definido.
Ms del 80% de los casos estn causados por la mutacin A3243G localizada en el gen tRNALeu. Las mutaciones estn
presentes en forma heteroplsmica y son de herencia materna, aunque rara vez hay ms de un miembro de la familia
afecto.
La mutacin A3243G tambin est asociada a otros fenotipos y es una de las ms frecuentemente encontradas por lo
que suele ser de anlisis obligatorio en todos los casos de sospecha de enfermedad mitocondrial.

MERRF
Este sndrome se caracteriza por la presencia de mioclonas, convulsiones generalizadas, miopata con fibras rojo rotas
(COX negativas) y ataxia cerebelosa. Otros signos incluyen, demencia, sordera, neuropata perifrica y lipomas
mltiples. Puede manifestarse tanto en la infancia como en la edad adulta y es de curso progresivo.
Se produce fundamentalmente por mutaciones en el gen tRNALys en las posiciones A8344G (ms del 80% de los
casos), T8356C y G8363A.

Enfermedades causadas por mutaciones puntuales en


genes de ARNr
Estos ARNs son componentes de los ribosomas y participan activamente en el proceso de biosntesis de protenas.
Mutaciones en su secuencia pueden ocasionar fallos en la sntesis de las protenas codificadas por el ARNmt.

SORDERA PRODUCIDA POR AMINOGLUCSIDOS Y SORDERA NEUROSENSORIAL

La sordera neurosensorial no sindrmica puede originarse por la presencia de una mutacin en la posicin A1555G del
ARNr 12S mitocondrial. Esta mutacin tambin es la causa de una sordera neurosensorial inducida por aminoglucsidos.

BIBLIOGRAFA

DiMauro S, Hirano M. Pathogenesis and treatment of mitochondrial


disorders. Adv.Exp.Med.Biol. 2009;652:139-170.
Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts,
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Gilbert, Scott F. Developmental Biology 6a ed. Sinauer, 2000

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