1.

1 Herencia
Patrón hereditario es la forma en la que se transmiten los fenotipos resultados de la
interacción del genotipo con el ambiente.

Monogénicas y multifactorial son de origen génico, pero las cromosomopatías se originan

durante la meiosis de algún progenitor. Comprenden grandes bloques de ellos y numerosos y
grandes síntomas; y generalmente no se heredan, son por azar y la capacidad reproductiva del
afectado se compromete. Técnica molecular de MLPA para detectarlo.
1.1.1 Mendeliana
Monogénicas porque siguen las reglas de G Mendel.
Las microdeleciones y síndromes de genes contiguos pueden ir en cromosomopatías o
mendelianas.
Un grupo importante es la expansión de tripletes repetidos. Representan importancia gracias a
que aprox. 40 enfermedades neurodegenerativas. CAG (citosina, adenina, guanina) es el triplete
más común, expandidos por enfermedades poliglutaminas. Deben sobrepasar un número de
repeticiones para que se manifieste la enfermedad, fenómeno de anticipación y la transmisión
heredable es inestable. El triplete CAG codifica el aminoácido glutamina por eso codificará
varias glutaminas. 20 o 30 tripletes. HUNTINGTON y ATAXIA ESPINOCEREBELOSA 3. En
los heterocigotos se produce proteína normal y una mutada, como la huntingtina. Los
homocigotos tienen peor diagnóstico. Agrupación de proteínas tóxicas.
Gen HD del Huntington en el telómero del brazo corto del cr 4.
La anticipación de la corea de Huntington es que en una genealogía se observa una progresiva
afección. Cuanto mayor es el número de repeticiones, más temprano aparecen los síntomas.
Probablemente en la meiosis paterna, se da tendencia a incrementar la zona. Progresivo en
generaciones. Principalmente transcripto en el cerebro, citoplasma neuronal, pericarion, fibras
nerviosas y terminales sinápticas, transporte intracelular de vesículas. Se cree que la función de la
huntingtina mutada es la muerte de las neuronas espinosas medianas, en el cuerpo estriado y
luego en otras zonas del encéfalo.
22 de los provenientes de un padre son cromosomas autosomas y un cromosoma sexual. Los
autosómicos son parecidos por eso se vuelven homólogos al formar parejas con idéntica
morfología. Si el gen que ocupa un locus es idéntico al que ocupa ese locus en el cromosoma
homólogo, el individuo es homocigota, si no, heterocigota.
Los homocigotos expresan el gen de una sola manera, los heterocigota expresan una, las dos o
una mezcla. Alelo es la variante de un gen. Dominante es un solo alelo que se expresa, el recesivo
necesita estar en homocigoto para expresarse. Si es ambos es codominante o de herencia
intermedia. Implica que no hay diferencia fenotípica entre el heterocigota para un rasgo
dominante y el homocigota para el mismo alelo.
Como sucede en el grupo sanguíneo humano AB0: Un fenotipo A puede tener el genotipo A0 o
AA y es imposible distinguir entre ambos y se debe a que el gen AB0 codifican tipos de glicosil
transferasas (A o B) o su ausencia (0). Por ello los AA y A0 tienen fenotipo idéntico.
En las monogenéticas, los dominantes expresan diferente pues es más intenso y fuerte que los
heterocigota. Rompe la regla la de Huntington. DOMINANTE SE EXPRESA EN EL
HETEROCIGOTA SIN IMPORTAR EL OTRO ALELO. Siempre tienen un progenitor con ella
a menos que sea recién mutada, se tiene 50% de prob. Entre hijos
y hermanos. Generalmente hay diferencias fenotípicas entre los
homocigotas y heterocigotas (excepción el Huntingtong, distrofia
mitónica de Steiner y algunas epidermólisis). Las genealogías rara
vez se saltan pacientes intermedios.
Una de herencia dominante es la ENFERMEDAD
POLIQUÍSTICA RENAL DOMINANTE. 700 de 100 personas
tienen esta mutación de alguno de los dos genes. 85-90% llevan
alterado el gen PKD1(TIPO I) (cromosoma 16p13.3, grande con
46 exones y codifica 14,5 kb, proteína PC1) éstos tienen
expectativa de vida larga, 10-15% tienen mutado el PKD2 (TIPO
II) (cr4q21, codifica 5,6 kb y 15 exones, proteína PC2), en estos la aparición de los síntomas es
más retrasada. Penetrancia de 100%. Los enfermos son heterocigotos, y los transheterocigotos
poseen ambos. Sangre en la orina, dolor lumbar, infecciones urinarias, y aneurismas que pueden
causar muerte súbita. Posible dominancia por insuficiencia haploide. Las proteínas son
poliquistinas.
Otra dominante es la ACONDROPLASIA. Receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico
(R3FCF). Déficit estatural genético. Puente nasal deprimido, cráneo grande y segmento proximal
de los miembros más acortado que los demás. 80% de los casos es por mutaciones nuevas,
mutación por el padre, aumento de la edad paterna. De penetrancia completa. Cuando nos
acondroplásicos se casan es 25% de ser normales, 50% ser acondroplásicos y 25% de ser
homocigotos del gen, éstos últimos no sobreviven la etapa prenatal. Gen en el extremo del
cromosoma 4 (4p16.3), normal codifica el receptor 3 para el factor de crecimiento fibroblástico.
Junto con la anemia falciforme es monogenética por un único gen. Síndrome de Pfeiffer y de
Apert y enfermedad de Crouzon, sugieren una ganancia de función por parte de la proteína
mutante. La función normal del R3FCF es un regulador negativo del crecimiento endocondral
óseo que efectúa por el transductor y activador de señales de transcripción STAT1 y la vía de
proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). La mutación inhibe la diferenciación y
proliferación de los condrocitos encargados del crecimiento de los huesos.
NEUROFIBRAMATOSIS I (De Von Reckling-hausen) y 2. DOMINANTE. 1 de cada 3 mil
nacidos vivos. (NF-1 en el cromosoma 17q11.2), la 2 es (NF-2 o NF bilateral del acústico NF2 en
el cr22q11.2. Se caracteriza por el desarrollo de pequeños tumores benignos en las vainas de
nervios periféricos. Nódulos pigmentados. Glioma del nervio óptico, baja estatura, trastornos de
aprendizaje, hipertensión arterial. Proteína neurofibromina, PROTEÍNAS ACTIVADORAS DE
LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA de guanosina-trifosfatasa (GTPasa), producto del oncogén ras.
NF-1 abarca 350 kb y tasa de mutación elevada, 60 exones e intrones variables de longitud desde
60 pares de bases hasta el intrón gigante N°27 (tiene 3 genes pequeños cuya transcripción en
sentido contrario). Secuencias de tipo endoviral (EV12A y EV12B), pero el tercero codifica una
glucoproteína componente de la mielina y presente en oligodendrocitos (OMGP). Gen NF1
codifica ARNm de 13kb, 30 veces menor al gen y contiene un dominio relacionado a proteínas
PAG (mutación es su truncamiento). Neurofibromina suprime el crecimiento celular anormal., la
enfermedad es ausencia de esta o disminución y un alto nivel de producto oncogénico p21, con
GTP inactivo. Se cree que regula la sproteínas Ras, por su localización citoplasmática no
interviene en los fenómenos de regulación intranucleares. Las mutantes tienen inactiva su
capacidad de activar GTPasa. Por ello es INSUFICIENCIA FUNCIONAL DEL PRODUCTO
HAPLOIDE.
De herencia autosómica recesiva: Debe recibir un gen anormal de cada progenitor para
expresarse. Por ello hay heterocigotos portadores, un hijo enfermo tiene dos padres portadores, o
uno enfermo y un portador. Por ello saltan una generación fenotípicamente. Los afectados tienden
a ser 25% o menos.
POLIQUISTOSIS AUTOSÓMICA RECESIVA por mutación del gen PKHD1 (fibroquistina).
Menos frecuente.
Recesiva: ENFERMEDAD FIBROQUÍSTICA. 1 de cada 2 mil recién nacidos de raza blanca.
Afecta las glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo. Lleva a afectaciones d ellos
pulmones y corazón, EPOC. El gen está en el cromosoma 7 (7q21), abarca 230kb y 27 exones
que codifican ARN de 6129 kb y una proteína REGULADOR TRANSMEBRANOSO DE LA
FIBROSIS QUÍSTICA (RTFQ). Es un canal de cloro, capaz de regular el ion cuando se asocia a
dos moléculas de ATP. Necesita asociarse a una proteinquinasa (PK) estimulado por el
aadenosín-monofosfato cíclico AMPc). Sus dominios ligadores de nucleótidose asocian al ATP,
el regulador R con la PK. Este gen presenta numerosas posibilidades de mutación por su tamaño
de 230kb, hasta 1500 mutaciones en 2009 y de portadores heterocigotas. Mutaciones en el exón
10 y 11. El dominio ligante de ATP en la proteína se denomina F508. Es una deleción de 3 bases
en el exón 10 y causa una pérdida de aminoácido en la proteína, FENILALANINA EN EL
CODÓN 508., por ello la célula se queda sin canal de cloro., a 27°C la proteína mutada sí va a la
célula a formar este canal. Las mutaciones pueden ser de varios tipos, aminoácido cambiado, sin
sentido, cambio de marco de lectura, defectos de corte, ubicación. LA MUTACIÓN RTFQ (Clase
I, la proteína no se une a la membrana citoplasmática; de CLASE II donde la proteína se inserta,
pero no es funcional; clase III el canal de cloro está presente, pero con deficiencia. Los conductos
excretores de las sudoríparas tienen el canal más activo. Pulmones es secreción de mucosa, los no
funcionales no permiten el flujo de Cl- y es muy viscoso por tener Na+. Aplasia del conducto
deferente y consiguiente esterilidad. Efecto pleitrópico, diferentes genes provocan diferentes
síntomas. Con el 6% de células normales las secreciones serán normales, se puede lograr terapia
génica debido a que tener uno dañado no afecta lo normal.
Recesivo es ALBINISMO y EXPRESIÓN GÉNICA VARIABLES. Albinismo
OCULOCUTÁNEOS (AOC) y B ALBINISMOS OCULARES (AO), el AOC-1ª es el tipo más
común de albinismo. AOC-2 y AOC-3 en africanos. El 1A es producido por el gen para la
tirosinada IA crq14, el AO-1 se debe a un gen del cromosoma X.
Ejemplo codominante es el rasgo humano normal del grupo AB0; el heterocigota que posee
ambos alelos expresan los dos. Y el 0 es recesivo ante A y B. La expresión depende de los
procesos bioquímicos desde la traducción hasta en los tejidos.
Una limitación es el grado de expresión o penetrancia. Cuando un gen recesivo tiene su locus en
el cromosoma X su patrón de herencia es característico pues se expresa en los varones que tienen
un solo X y en la mujer sólo si es homocigota. Las generaciones se enumeran de arriba hacia
abajo con números romanos y los individuos con números ordinales de izquierda a derecha.
RETINITIS PIGMENTARIAS RECESIVAS Y DOMINANTES: HETEROGENEIDAD
GENÉTICA. Puede ser causado por más de 53 genes diferentes, disminución de la visión
nocturna y disminución del campo visual. La forma más benigna es la autosómica dominante
mutaciones del gen de la rodopsina (RHO), dos loci en el cromosoma X y treinta y dos, de las
formas recesivas (1 del gen de la fosfodiesterasa).
Otros fenómenos afectan la relación genotipo-fenotipo. Interacciones alélicas. Epistasis:
Ocultamiento de la expresión de un gen por la actividad de otro gen.
1.1.2 No mendeliana
De herencia multifactorial, enfermedades poligénicas y de componente ambiental significativo.
Mayor impacto a la salud. Falta de patrón claro y regular, se determinan por la tendencia,
Diabetes, hipertensión arterial, malformaciones congénitas y enfermedades mentales. Para
analizarlas se usan microarreglos y métodos estadísticos.
Enfermedades de origen cromosómico determinadas por el número y estructura de los
cromosomas. Se ven en la microscopia óptica.
1.1.3 Mitocondrial
Herencia especial. Se heredan exclusivamente por vía materna.
Las enfermedades de impronta genómica presentan diferentes tipos de herencia, microdeleciones
o disomía uniparental.