SEMINARIO: FALLAS DEL PROTEOSOMA Y ALGUNAS PATOLOGIAS PARKINSON:
El proteosoma Descubierto a finales de los años setenta, existen alrededor de 30 mil
proteosomas, ubicados en el citosol y núcleo, tiene un peso molecular aproximado de 2
MDa. Definición Son complejos multiproteicos que se encargan de degradar
selectivamente a las proteínas sintetizadas. Estructura Está formado por: -Una partícula
central nuclear formada por 4 anillos: Dos periféricos formados por 7 subunidades α, sin
actividad catalítica y dos anillos centrales formados por 7 subunidades β, de las cuales solo
3 poseen actividad catalítica. -Dos grandes partículas reguladoras menores o “caperuzas”
situadas en ambos extremos que reconocen y se unen a proteínas “marcadas” para
arrojarlas al interior del proteosoma. Proceso de ubiquitinización Los sistemas
intracelulares proteolíticos reconocen y degradan proteínas lesionadas o mal plegadas. La
vía de la ubiquitina proteosoma se encuentra implicada en el recambio intracelular de las
proteínas y juega un papel importante en la degradación de proteínas reguladoras de vida
corta Esta via utiliza una cascada enzimática, mediante la cual moléculas de ubiquitina se
insertan covalentemente a la proteína sustrato. Un paso importante en la cascada
proteolítica es el reconocimiento del sustrato por una de las muchas ubiquitina ligasas, E3,
lo cual conduce a la poliubiquitinacion o señal de degradación. El proceso de marcar una
proteína ubiquitina (ubiquitylation o ubiquitination) consiste en una serie de pasos:
1. La activación de la ubiquitina
2. Transferencia de la ubiquitina
3. Crear un enlace isopeptídico entre una lisina de la proteína diana y la glicina C-
terminal de la ubiquitina
Función: Degradación selectiva de proteínas Entre las proteínas que son degradadas por
los proteasomas: Aquellas proteínas que ya cumplieron su función Las proteínas
anormales
ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa cerebral primaria que
afecta exclusivamente al Sistema Nervioso Central. El envejecimiento celular (condición
principal para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer) se asocia con daño acumulativo
oxidativo a las proteínas y las membranas. El Alzheimer un síndrome de origen
multifactorial y clínica heterogénea, está caracterizado por un deterioro mental global que
se evidencia en la lenta y progresiva pérdida de funciones cognitivas inicialmente la
memoria a corto plazo, la alteración del lenguaje y la desorientación temporo-espacial. La
EA es la causa más común de demencia en los ancianos. Existen dos tipos de EA: una de
inicio temprano o familiar (5 – 10%) y otra de inicio tardío o esporádico (90 – 95%). La EA se
caracteriza por la acumulación de ovillos neurofibrilares intracelulares (ONF) extracelulares
de β-amiloide. El grado de demencia de Alzheimer se correlaciona con el nivel de
acumulación de ONFs. La disfunción del proteasoma resulta de la unión de tau a los
inhibidores proteasomales de PHF formando el complejo PHF-tau, lo que da lugar a una
inhibición de la actividad proteasomal.
Es un trastorno crónico y progresivo, que se manifiesta por una combinación de temblor,
rigidez, bradicinesia, etc. Se debe a la pérdida de neuronas productoras de dopamina en el
mesencéfalo. Si se da una síntesis insuficiente la persona pierde la habilidad para ejecutar
movimientos controlados. La alteración de la función del proteosoma contribuye a la
neurodegeneración, permitiendo la acumulación de proteínas mal plegadas. Una de las
marcas patológicas características de la EP es la presencia de Cuerpos de Lewy, constituidos
principalmente por α-sinucleína. Esto se debe a la mutación de esta proteína, la cual se
acumula y no se da una adecuada eliminación de esta por la disfunción del proteosoma, con
lo que rompe la homeostasis de la dopamina, induciendo neurotoxicidad por el incremento
del estrés oxidativo en las neuronas dopaminérgicas. Otros factores causales son: la Parkina
y UCHL-1(ubiquitina-carboxiterminal 1 α-hidrolasa).
SÍNDROME DE LIDDLE
Forma hereditaria autosómica dominante de hipertensión. El canal epitelial de sodio (ENaC)
media la entrada de Na a las células en epitelios absortivos. El ENaC se compone de un
tetrámero de subunidades (2 alfa, beta y gamma). El síndrome de Liddle se debe a una
mutación en los genes que codifican las subunidades beta y gamma, específicamente en sus
extremos carboxi-terminal. En cada subunidad del ENaC existe el motivo PY conservado en
su carboxilo terminal que regula la densidad de canales en la membrana celular por
interacción con la proteína Need4 (enzima de la familia E3 de ubiquitina ligasas) necesaria
para su ubiquitinación. Pero la ubiquitinación fracasa al existir mutaciones en los genes que
codifican las subunidades beta y gamma y el proteasoma no degrada los canales epiteliales
de sodio, produciendo una excesiva reabsorción de sodio y agua que conduce a una presión
arterial anormalmente alta.
COREA DE HUNTINGTON
Se presenta en una forma autosómica dominante. La enfermedad se produce mediante un
único factor hereditario. Afecta a una proteína de función desconocida y expresión en
numerosos tejidos, llamada Huntintina. El defecto se debe a una expansión de tripletes CAG
que codifican la síntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34 repeticiones, y en la
enfermedad, más de 40. Aunque todavía no están establecidas completamente las bases
fisiopatológicas de la enfermedad, se cree que esas "colas adicionales de glutamina", hacen
que las proteínas interaccionen entre sí de manera hidrofóbica y se facilite la formación de
precipitados y acúmulos proteicos, especialmente en el cerebro.
ENCEFALITIS ESPONGIFORME
Las encefalopatías espongiformes son causadas por la acumulación una proteína anómala.
La proteína prionica (PrPc)es una glicoproteína de la superficie celular, donde está unida a la
bicapa lipídica a través de un C-terminal, glicosil-fosfatidilinositol (GPI) de anclaje además
está presente en niveles más altos en las neuronas del cerebro y la médula espinal PrP c
también se encuentra en los niveles más bajos en las células gliales del SNC, esta
glicoproteína cambiará a una isoforma anormal (PrPsc)que puede bloquear el transporte
axonal, e interferir con la función sináptica, o desencadenar las vías de apoptosis. Dicho
cambio esta mediado por una alteración en la estructura, la cual pasa de tener hélices α a
un mayor número de hojas ß.(5) Al parecer, la exposición de la PrPc a la PrPsc hace que la
proteína normal también altere su conformación y se vuelva resistente a la degradación por
detergentes y proteasas ; por el mayor número de hojas ß que tienen, las PrPsc tienen una
tendencia a formar acúmulos proteicos intracelulares al polimerizarse, llevando a depósitos
amiloideos . Estos acúmulos llevan a la destrucción neuronal al inhibir la actividad del
proteasoma.
EL CÁNCER
El proceso de la división celular depende de una secuencia de eventos muy bien
controlados.Primeramente mencionaremos en que en la división celular está controlado
por un grupo de genes denominados (Cdc ) genes de la división celular , dentro de estos
podemos distinguir dos tipos de genes : * Genes reguladores que cuyas proteínas
estimulan o aumentan la división y la viabilidad de las células. Por ejemplo los proto -
oncógenes (ciclinas y Cdk ). * Genes reguladores inhibitorios de la división celular toman el
nombre de Supresores tumorales. Por ejemplo: * p53 (TP53): un factor de transcripción que
regula la división celular. * Rb: controla la disponibilidad de un factor de transcripción. *
BRCA: involucrado en el reparo del ADN. El ciclo celular está controlado por señales
negativas y positivas. Una alteración en las proteínas involucradas en estos controles puede
cambiar el balance y jugar un rol muy importante en el desarrollo y la progresión del cáncer.
En una célula normal, las proteasomas degradan proteínas que inhiben el ciclo celular, tales
como los inhibidores de las kinasas dependientes de ciclinas (CKI). En el ciclo celular en
células normales, el proteosoma degrada ciclina en anafase, para poder pasar a telofase. Al
final de la interfase se comienza a sintetizar ciclina que une CDK, formando el complejo MPF
(factor promotor de mitosis), que permite el paso de metafase, dando lugar a un ciclo
celular. Lo que ocurre en células aberrantes, es que la ciclina b se degrada continuamente
por sobreexpresión del proteosoma, por alguna mutación o activador que hace que el
proteosoma esté descontrolado. Esto permite la destrucción y renovación de ciclina que
une a CDK 1, dando lugar a una mitosis continua e invasiva, que produce tumores,
metástasis, etc…
VPH: VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Los papilomas virus son pequeños virus de DNA, de
doble cadena, cuya actividad transformante se explica principalmente por la actividad de
sus oncoproteinas E6 y E7. Estas proteínas se unen a un sin número de reguladores
celulares importantes en el control de procesos biológicos como: la apoptosis, proliferación
celular, estabilidad cromosómica, transcripción de genes (oncogenes y genes supresores de
tumor), diferenciación celular y la respuesta inmunológica, entre otros. La mayoría de virus
suelen causar problemas como las verrugas genitales. Otros tipos también pueden causar
cáncer del cuello uterino, la vagina, la vulva o el ano. Estudios del mecanismo molecular del
proceso de transformación, han revelado un complejo patrón de interacciones de estas
proteínas virales con reguladores celulares, envueltos en procesos biológicos como: la
apoptosis, la proliferación y diferenciación celular. Se considera que el proceso de
integración del genoma del VPH al genoma de la célula hospedera es el evento fundamental
en la progresión a cáncer, debido a la sobreexpresión de las oncoproteinas E6 y E7 por la
pérdida de E2.
ENFERMEDAD DE PICK También denominado Demencia Frontotemporal (DFT), es una
demencia progresiva rara y distintiva caracterizada clínicamente por un comienzo precoz de
cambios de conducta junto con alteraciones de la personalidad y trastornos del lenguaje.
Aunque la mayor parte de casos son esporádicos se han identificado algunas formas
hereditarias y ligadas a la proteína TAU mutada. Los transtornos pueden ser esporádicos, de
los cuales aún no se conocen los mecanismos de falla para que se produzca la patología; la
otra forma en que se manifiesta esta enfermedad se deben a causas genéticas. La
hiperfosforilación de la proteína TAU y su posterior deposición son la responsable última de
la enfermedad. Se han descrito entre un 20% y un 40% como familiares. En su mayoría
presentan un patrón de herencia autosómico dominante ligado a 17q21. Dentro de las
familias afectadas se han hallado diferentes genes implicados, como el gen de la proteína
asociada con los microtúbulos TAU, que posee 6 isoformas; la isoforma que posea, puede
clasificarse como 4R-tau o de 3R-tau, las isoformas que se manifiestan en las DFT son de
tipo 4R-tau.
ATAXIA DE MACHADO-JOSEPH Esta enfermedad es una ataxia dominante autosómica
hereditaria; las ataxias son enfermedades en las que se produce una desaparición de las
vías espinocerebelosas, de ahí que también se conozcan como degeneraciones
espinocerebelosas. Entre la sintomatología común encontramos alteraciones oculomotoras,
temblor, parkinsonismo, neuropatías motoras y mixtas, y en raramente alteraciones de la
cognición (como disminución de la memoria verbal y visual); se puede notar también ojos
prominentes, posiblemente debido a la hipotonía de la musculatura ocular. Machado-
Joseph pertenece a una clase de trastornos genéticos llamados enfermedades de repetición
triple. En el caso de esta ataxia, el código "CAG" (Citosina, Adenina, Guanina) se repite
dentro del gen MJD1 ubicado en el cromosoma 14q. El gen de MJD1 produce una proteína
mutada llamada ataxin-3. Esta proteína mutada posee regiones poliglutaminicas elongadas
que no permiten la conformación normal de la estructura proteica, haciendo que ésta se
vuelva tóxica para la neurona y favorezca la formación de agregados proteicos que
precipitan y se acumulan en las células afectadas formando cuerpos de inclusión
intranucleares, que son esferas insolubles ubicadas en el núcleo de la célula. Estas esferas
interfieren con la operación normal del núcleo y causan que la célula degenere y muera.
Entre las inclusiones de los agregados proteicos encontramos a la ubiquitina y otros
elementos del proteosoma que, al encontrarse secuestrados en estos precipitados, no
llevan a cabo la función de detoxificación celular que deberían. Es así que la ataxina 3 al no
ser eliminada por el complejo proteosómico es capaz de activar directamente la vía de
muerte celular programada, lo logran agregándose a caspasas (sobre todo las caspasas 3 y
9) y a las proteínas de la familia Bcl-2, provocando la salida del Citocromo C de la
mitocondria que deriva en la muerte neuronal.