FARMACOLOGÍA DE LA

NEUROTRANSMISIÓN GABAERGICA Y
GLUTAMATÉRGICA

Cátedra de Farmacología General

IUCS – Fundación Barceló

Gabriel Campregher
Médico hematólogo
GABA (ácido γ-aminobutírico)

• Es un aminoácido con capacidad de neurotransmisor.

• En la década del 50 se ha reconocido su rol en el SNC

de los mamíferos.

• Constituye el principal neurotransmisor inhibitorio

y el más abundante de los neurotransmisores.

• Se encuentra ampliamente extendido por todo el SNC,

si bien de forma irregular, desde la corteza hasta la
médula espinal
SÍNTESIS DEL GABA

• El ácido glutámico es α-decarboxilado por la

descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) para formar
GABA (ácido γ-aminobutírico).

• Entre un 10% y un 40% del metabolismo total del GABA

se vehiculiza a través de un "shunt“

• La desviación (shunt) de GABA es un ciclo cerrado con

el propósito dual de producir y conservar el suministro de
GABA.
 GLUTAMATO DECARBOXILASA (GAD)

• Se encuentra en el SNC, en la retina y en estructuras periféricas

derivadas de la cresta neural.

• Se localiza en sinaptosomas (terminales nerviosas)

• Requiere como cofactor al fosfato de piridoxal (vitamina B6).

• Es regulada por aniones (CI-) y, también, por producto final.

 GABA TRANSAMINASA

• Presenta una amplia distribución, tanto en estructuras centrales como

periféricas.

• Se localiza en las mitocondrias, requiere como cofactor al fosfato de

piridoxal.

• La fracción sinaptosomal no posee abundantes cantidades de GABA-

T, por lo cual la inactivación del GABA ocurre post-sinápticamente y en
sitios extraneuronales.
SÍNTESIS Y METABOLISMO DEL GABA
LIBERACIÓN Y CAPTACIÓN DEL GABA

• La liberación de GABA es dependiente del Ca2+ y es bloqueada

por la toxina tetánica.

• El principal mecanismo de terminación de efecto es la captación

neuronal y extraneuronal.

• El GABA es recaptado en la membrana de su terminación por un

sistema de transporte compuesto por un componente de alta
afinidad y otro de baja afinidad.

• El transportador de alta afinidad es una glucoproteína que utiliza la

energía liberada por la bomba de Na+ para cotransportar Na+ y Cl–.

• Se han clonado dos subespecies de transportadores, el GAT-A

(actúa en neuronas y glía) y el GAT-B (sólo en neuronas).
LIBERACIÓN Y CAPTACIÓN DEL GABA
 VÍAS GABAÉRGICAS

Las vías GABAérgicas pueden ser locales o de proyección

Circuitos locales:

De las muchas inhibiciones que ejerce el GABA en forma

local cabe destacar el cortex, el cerebelo, el hipocampo, el
bulbo olfatorio y la retina.
VÍAS GABAÉRGICAS
De proyección:

• Las de mayor importancia funcional son las estriatófugas, las

cuales juegan un importante rol sobre la motricidad extrapiramidal.

• Presentan una sucesión de sinapsis inhibitorias.

• Desde el estriado, las neuronas GABAérgicas se dirigen

principalmente a dos zonas:
a) sustancia negra reticulada (SNR)
b) segmento interior del globus pallidus (GPi)

La SNR proyecta hacia los núcleos ventromedial y dorsoventral del

tálamo y hacia el tronco cerebral donde inervan las estructuras
oculomotrices.
Por su parte del Gpi salen proyecciones hacia el tálamo.
Podría decirse, dada la amplia distribución del
sistema GABA, que cualquier función del SNC
(sensitivomotriz, vigilia, memoria, atención o
emoción) está sometida a la actividad equilibradora
y ajustable del sistema GABA.
 RECEPTORES GABAÉRGICOS

Se han identificado hasta el momento tres tipos de receptores:

GABA-A, GABA-B, y GABA-C.

• El receptor GABA-A, distribuido ampliamente en el S.N.C., situado

generalmente postsinápticamente, es el que se relaciona con los
receptores de las benzodiazepinas.

• El receptores GABA-B (ubicado tanto a nivel del terminal

postsináptico como del presináptico e involucrado en acciones del
GABA en determinados órganos periféricos; por ejemplo el pulmón).

• El receptor GABA-C (ubicado postsinápticamente con una alta

densidad en el axón terminal y dendritas de las células bipolares de la
retina).
 RECEPTOR GABA-A

• El receptor GABA-A formaría parte de una superfamilia de

receptores ionotrópicos.

• Presenta una simetría de cinco elementos (estructura pentamérica).

• Cada subunidad posee cuatro segmentos transmembrana (M1 a

M4), el M2 forma la pared del canal.

• Las subunidades pertenecen a cuatro familias: α,β,γ,δ.

• Entre las cinco subunidades constituyen un complejo en que se

encuentra el canal de Cl– .

• El GABA se fija a la subunidad β, pero lo más característico de este

receptor es la existencia en sus subunidades de sitios a los que se
pueden fijar diversas moléculas que, al provocar cambios alostéricos
de dichas subunidades, se convierten en elementos reguladores del
estado del canal (benzodiazepinas, barbitúricos)
RECEPTOR GABA-A

La activación de este receptor

provoca la apertura del canal
de Cl- y la generación de un
potencial de acción
postsináptico INHIBITORIO
 RECEPTOR GABA-B

• Fue descubierto en 1980

• El receptor GABA-B se encuentra en la membrana plasmática tanto
del terminal postsináptico como del presináptico.
• Está involucrado con importantes acciones del GABA en
determinados órganos periféricos (pulmón y vía aérea).
• Esta constituido por dos subunidades distintas que forman un
heterodímero.

• Son receptores metabotrópicos acoplados a la proteína G i/o.

• La unión de un agonista al receptor presináptico inhibe a la
adenilciclasa y reduce la entrada de calcio, disminuyendo de esta
forma la liberación de los aminoácidos excitatorios y de las
monoaminas.

• La activación del receptor postsináptico aumenta la salida de

potasio del medio intracelular al extracelular, produciendo una
hiperpolarización,
 RECEPTOR GABA-C
• Fue descubierto en 1984

• Representa un receptor ionotrópico

• El receptor GABA-C está constituido por subunidades ρ.

• Existen tres isoformas de dicha subunidad ,las dos mas

conocidas que intervienen en su formación son ρ1 y ρ2.

• El receptor GABA-C forma con las subunidades ρ un canal de

cloro que es activado por concentraciones más bajas que las
necesarias para activar al receptor GABA-A, y está menos
expuesto que éste a sufrir procesos de desensibilización (más
sensible)

• El receptor GABA-C se encuentra ubicado postsinápticamente

con una alta densidad en el axón terminal y dendritas de las
células bipolares de la retina.
GLUTAMATO

• El glutamato está abundantemente distribuido por

todo el SNC, desde la corteza hasta la médula
espinal y en algunos sistemas periféricos.

• Las sinapsis glutamatérgicas constituyen el

sistema de neurotransmisión excitatoria rápida más
abundante en los mamíferos.
 SINTESIS DEL GLUTAMATO

• El glutamato es sintetizado a partir del α-cetoglutarato formado en el

ciclo de Krebs, mediante un proceso de transaminación

• También puede ser formado a partir de la glutamina bajo la acción la

enzima mitocondrial glutaminasa, esta glutamina proviene de
astrocitos vecinos que, habiendo captado el glutamato liberado por la
terminación glutamatérgica, lo transforman en glutamina (por la
glutamina sintetasa) y posteriormente la transfieren a la terminación
glutamatérgica
SINTESIS DEL GLUTAMATO
LIBERACIÓN Y CAPTACIÓN DEL GLUTAMATO

•El glutamato es liberado por un mecanismo dependiente de Ca++.

•Es captado en la membrana terminal por un transportador de alta

afinidad pero baja especificidad (transporta también otros
aminoácidos de carácter ácido)

•Se han clonado por lo menos tres transportadores diferentes

(GLAST-1, GLT-1 y EAAC-1), proteínas que poseen entre 6 y 10
segmentos transmembrana

•El transporte está asociado al gradiente electroquímico de Na+

creado por una ATPasa-Na+/K+.
 VIAS GLUTAMATÉRGICAS

• Vías descendentes largas:

Se originan en las células piramidales de la corteza y proyectan al
estriado, sistema límbico, diencéfalo y estructuras del tronco cerebral

• Vías sensoriales aferentes:

Las auditivas van al ganglio coclear
Las periféricas penetran en el asta posterior de la médula espinal

• Vías de proyección del hipocampo al septo, neuronas

intraestriatales e intrahipocámpicas, fibras paralelas:
Llevan la información desde las células granulares del cerebelo
hasta las de Purkinje

• Interneuronas de la médula espinal.

 RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS

• Ionotropos (AMPA, kainato y NMDA) y

• Metabotropos.

Los receptores de carácter ionotropo se denominan de acuerdo con el

análogo de aminoácidos que se comporta como ligando:
el NMDA (N-metil-D-aspartato),
el AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxiazolpropiónico),
el kainato, por fijar ácido kaínico

La localización subcelular de los receptores NMDA y AMPA es

fundamentalmente postsináptica, mientras que los de kainato se localizan
tanto a nivel postsináptico como presináptico.
RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS

• Los receptores AMPA activan canales iónicos permeables a Na+ y

K+.
Intervienen principalmente en la transmisión glutamatérgica rápida.

• Los receptores NMDA activan canales permeables tanto a Na+ y

K+ como a Ca++
Parecen tener un papel más especializado en los procesos de
plasticidad neuronal.

• El papel fisiológico de los receptores de kainato es menos

conocido,
RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS

El receptor NMDA contiene

varios sitios de regulación.

Uno de ellos ha de ser

ocupado obligadamente por la
glicina para que el receptor
pueda ser activado por un
agonista, comportándose así
como un coagonista.
RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS

Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR 1-8)) se dividen

en 3 grupos en función de la homología de su secuencia de
aminoácidos:

• Los receptores del grupo I (mGluR 1 y 5) estimulan la actividad de

fosfolipasa C, promoviendo la formación de diacilglicerol e IP3 con el
incremento en la liberación de Ca++.

•El grupo II (mGluR2 y mGluR3)

•El grupo III (mGluR4, mGluR6 mGluR7 y mGluR8)

Tanto los receptores del grupo II como los del grupo III inhiben la
adenilato ciclasa con la reducción de los niveles de AMPc
 ANSIEDAD
La ansiedad puede ser una emoción normal y un trastorno
psiquiátrico, dependiendo de su intensidad y de su repercusión
sobre la actividad de la persona.

• Puede describirse como la vivencia de un sentimiento de

amenaza, de expectación tensa ante el futuro y de alteración del
equilibrio psicosomático en ausencia de un peligro real o, por lo
menos, desproporcionada en relación con el estímulo
desencadenante.

• Los principales sistemas de neurotransmisión implicados en la

génesis y expresión de la sintomatología ansiosa son el complejo
receptor GABA-A, el sistema serotonérgico y el sistema
noradrenérgico
• El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC.
Regula la transmisión nerviosa de los sistemas adrenérgico o el
serotonérgico que, están implicados en la neurobiología de los
trastornos de ansiedad.
 SUEÑO / INSOMNIO

• El sueño se caracteriza por ser un estado fácilmente reversible

de disminución de la conciencia, la actividad motora y la
capacidad de respuesta al medio ambiente.

• El insomnio se caracteriza por la existencia de trastornos

nocturnos, que incluyen una latencia prolongada para el comienzo
del sueño, una disminución de su duración y numerosos
despertares.
EPILEPSIA / CONVULSIONES

La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracteriza por

episodios críticos recurrentes denominados crisis epilépticas.
La crisis epiléptica (convulsiones) es una descarga paroxística,
hipersincrónica, excesiva e incontrolada de gran número de
neuronas.

La descarga paroxística de un foco epiléptico es consecuencia

de un fracaso en el equilibrio entre mecanismos de carácter
excitador e inhibidor.
 EPILEPSIA / CONVULSIONES

En el inicio y la propagación de la descarga paroxística intervienen:

la capacidad de un grupo de neuronas para generar la

descarga;

la capacidad del sistema excitador glutamatérgico, en especial

de los receptores NMDA para amplificar la señal generándola
y propagándola,

la capacidad del sistema inhibidor GABAérgico para regular la

activación de los receptores NMDA, impedir la génesis de la
descarga y controlar su propagación intracerebral
DROGAS ANSIOLÍTICAS / HIMNÓTICAS
BENZODIACEPINAS (Diazepam, alprazolam, midazolam, etc)
BARBITURICOS (fenobarbital, tiopental)
IMIDAZENIL

FLUMAZENIL

DROGAS ANTIEPILÉPTICAS

BARBITURICOS (Fenobarbital)
BENZODIACEPINAS
ÁCIDO VALPROICO
VIGABATRINA
LAMOTRIGINA
TIAGABINA
FELBAMATO

CARBAMACEPINA
FENITOINA
 MECANISMO GENERAL DE ACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

INHIBICIÓN GABAérgica

• BZD (Diazepam)
• BTR (Fenobarbital)
• Inhibidores de recaptación del GABA (Ac Valproico)
• Inhibidores de la GABA-t (Vigabatrina – Ac Valproico)
 MECANISMO GENERAL DE ACCIÓN DE LOS
FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

LA EXITACIÓN NEURONAL

• Aumentan el tiempo de inactivación de canales de Na+

Carbamazepina
Fenitoina
Ac Valproico
Lamotrigina

• Bloqueo de canales de Ca++ (Etosuximida)

• Inhiben la exitación Glutamatérgica (Lamotrigina)