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Psicofarmacologa

Por Ivn Pereda Jimnez

Esquema del primer cuatrimestre del curso 2.014 - 2.015

TEMA 4: PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA


1. Dimensiones sintomticas en la esquizofrenia
1.1. Descripcin clnica de la psicosis
La psicosis. Requerimientos imprescindibles y accesorios.
Transtornos psicticos y no psicticos.
Tipos de psicosis y puntos en comn: distorsiones perceptivas y alte-

raciones psicomotoras

Psicosis paranoide y sus rasgos: proyecciones paranoides, beligerancia hostil y grandiosidad expresiva
Psicosis desorganizada o excitada y sus rasgos: desorganizacin conceptual, desorientacin y excitacin
Psicosis depresiva y sus rasgos: retraso psicomotor y apata y autocastigo ansioso y culpa

1.2. La esquizofrenia es algo ms que una psicosis


Esquizofrenia y sus causas de mortalidad: factores genticos y estilo de

vida

Duracin de la esquizofrenia.

Sntomas positivos: delirios y alucinaciones. Rasgos de estos signos.


Sntomas negativos: rasgos e importancia.
1

Sntomas esquizofrnicos y prctica clnica.

1.3. Ms all de los sntomas positivos y negativos de la


esquizofrenia
Otros tres sntomas: cognitivos, agresivos y afectivos
Sntomas cognitivos: limitacin de la atencin y del PI

1.4. Los sntomas de la esquizofrenia no son necesariamente exclusivos de la esquizofrenia


Sntomas positivos y negativos y otras enfermedades.
Sntomas afectivos, hostilidad y sntomas agresivos y otras enfermedades.

1.5. Circuitos cerebrales y dimensiones sintomticas de


la esquizofrenia
Sntomas positivos y ncleo accumbens
Sntomas negativos y crtex prefrontal ventromedial y mesocortical
Problemas de este modelo

2. Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia


2.1. Dopamina
2.1.1. Neuronas dopaminrgicas
Neuronas dopaminrgicas y la dopamina: fomracin y eliminacin. Papel
de la tirosina, la TOH, la DCH, la VMAT2, la DAT, la MAO, la
COMT y la NET.
Receptores DAT, VMAT2 y D2 . Importancia de este ltimo.
Receptores D2 como presinpticos. Papel en la liberacin o inhibicin de
la dopamina.

2.1.2. La va dopaminrgica mesolmbica y los sntomas positivos


de la esquizofrenia
La va dopaminrgica mesolmbica y el ncleo accumbens. Su papel en
los sntomas positivos.
Frmacos antipsicticos y receptores D2 .

Hiptesis dopaminrgica-mesolmbica de los sntomas positivas


de la esquizofrenia. Papel en la agresividad y en la hostilidad.
Hiperactividad de la dopamina y sus causas.
2.1.3. Vas dopaminrgicas mesocorticales y sntomas cognitivos,
negativos y afectivos de la esquizofrenia
Va dopaminrgica mesocortical y sus dos haces: crtex prefrontal dorsolateral y ventromedial. Funciones de cada uno.
Su papel en los sntomas cognitivos y afectivos.
Dcit conductual y el papel de NMDA
Incremento de dopamina y sus consecuencias en sntomas negativos y positivos.

2.1.4. Va dopaminrgica mesolmbica, recompensa y sntomas negativos


Va dopaminergica mesolmbica y su papel en la motivacin, el interes y anhedonia. Abuso de sustancias.
2.1.5. Va dopaminrgica nigroestriada
Va dopaminrgica nigroestriada y el control de movimientos motores.
Deciencia de dopamina: transtorno de movimiento, acatisia y disto-

na

Hiperactividad dopaminrgica y transtornos hiperquinsicos

2.1.6. Va dopaminrgica tuberoinfundibular


La va dopaminrgica tuberoinfundibilar y la prolactina
Elevacin de prolactina: galactorrea y amenorrea
3

2.1.7. Va dopaminrgica talmica


La va del tlamo. Sus funciones del sueo y la vigilia.

2.2. Glutamano
El glutamano y su papel de inteerruptor general.

2.2.1. Sntesis del glutamano


El glutamano y su papel como aminocido y como neurotransmisor.
Sntesis y degradacin del glutamano: clulas de la gla, TAAE, la glutamina sintetasa, la TSAN, la T-ASC, la glutaminasa y el vGluT

2.2.2. Snteiss de cotransmisores del glutamano glicina y D-serina


Receptor NMDA y su cotransmisor: glicina y D-serina
La glicina y el papel de las neuronas gliales, el Gly-T2, el Gly-T1 y

el TSAN glial

glicina a partir del aminocido L-serina: papel de la L-SER-T y de la

SHMT

D-serina y las clulas gliales: la racemasa, la D-SER-T, la DAO y la


DAOA
2.2.3. Receptores de glutamano
Receptores metabotrpicos: II, III y I. Efectos de los frmacos en los
dos primeros.
Receptores de canal inico regulado por ligando: NMDA, AMPA y
kaniato. Los dos ltimos y la neurotransimsin excitatoria rpida
Receptores NMDA, el calcio y las 3 condiciones para las neuronas postsinpticas.

2.2.4. Principales vas glutamanrgicas del cerebro


* Crtico-troncoenceflicas
Papel de la va: regulacin de la liberacin de neurotransmisores
4

Estimulacin y bloqueo del neurotransmisor

* Glutamanrgicas corticoestriadas
Funcin: rel del globus pallidus

* Hipocampal-accumbens
Relacin con la esquizofrenia
Rel del globus pallidus.

* Tlamo-cortical
* Crtico-talmica
* Crtico-cortical directa
* Crtico-cortical indirecta
2.2.5. Hiptesis de la hipofuncin del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y feciclidina
La sinpsis NMDA y los antanonistas fenciclidina y quetamina. Su inuencia en los sntomas negativos.

2.2.6. Sinapsis del NMDA deniciente en interneuronas GABA


dentro del crtex prefrontal
Esquizofrenia y las interneuronas GABA del crtex cerebral. El papel
de la protena pavalbmina y los problemas que provoca. Consecuencias.

2.2.7. Relacin de la hiptesis de la hipofuncin NMDA con la


dopaminrgica en la esquizofrenia: sntomas positivos
Neuronas dopaminrgicas mesolmbicas: AVT y ncleo accumbens. Consecuencias de la hiperactividad del glutamano.
Hiperactividad dopaminrgica mesolmbica y un circuito de cuatro neuronas: GABA, neurona glutamanrgica hipocampal y dos neuronas

GABA

Conclusin de la produccin excesiva de glutamano.

2.2.8. Relacin de la hiptesis de hipofuncin de NMDA en la esquizofrenia con la dopaminrgica: sntomas negativos
Neuronas dopaminrgicas del crtex prefrontal y del ncleo accum-

bens

Neuronas dopaminrgicas mesocorticales y mesolmbicas: inervacin directa e indirecta, y consecuencias de la hiperactividad de las neuronas glutamanrgicas.

3. Neurodesarrollo y gentica en la esquizofrenia


Variedad de genes en la esquizofrenia.
Los genes normales y la activacin por el entorno.
Protenas implicadas: disbindina, neuregulina, receptores ErbB4 y el
DISC1. Funcin de cada una y su papel en los receptores NMDA.
La DAOA
La potenciacin a largoplazo (LTP) y sus efectos en la sinpsis y en
los receptores AMPA.
Fortaleza sinptica y mantenimiento de sinpsis

4. Neuroimagen de los circuitos de la esquizofrenia


RMf y visualizacin de neuronas piramidales, estriado y amgdala

Crtez prefrontal dorsolateral y ventromedial: sus funciones.


Pacientes esquizofrnicos y uso de los mismos del hipocampo, CPFDL
y CPFVM
Genes esquizofrnicos entre hermanos.

Amgdala, su funcin y su activacin en pacientes normales y esquizofr-

nicos.

4.1. Imagen de la gentica y la epistasis


Neuroimagen e impacto de los genes.

4.1.1. Tomar el t con Valeria


Combinacin de Val con COMT

4.1.2. Cuidado al tomar la sopa de letras


Combinacin de varios genes de riesgo.
Anomalas de la NRG1 Y de la AKT.

TEMA 5: AGENTES ANTIPSICTICOS


1. Antipsicticos convencionales
1.1. Denicin
Antipsicticos convencionales o clsicos, o tambin llamados neuro-

lpticos

1.1.1. Antagonismo del receptor D2 y antipsicticos convencionales


Antipsicticos y bloquedo de receptores D2 en la va mesolmbica.
Efectos primarios y secundarios.

1.2. Neurolepsia
Ncleo accumbens y el efecto de la reduccin de receptores D2 en snto-

mas positivos y negativos.

Efectos en la va dopaminrgica mesocortical.

1.3. Sntomas extrapiramidales (SEP) y disquinesia tarda


Receptor D2 y va dopaminrgica nigroestrial. Efectos: parkinsonismo y disquinesia. Posibilidad de revertimiento.
Prevencin de las disquinesia.
El sndrome maligno neurolptico

1.4. Elevacin de la prolactina


Receptores D2 y la va dopaminrgica tuberoinfundibular.

Prolactina y consecuencias: galactorrea, amenorrea y desminarilazin sea

1.5. Antipsicticos convencionales y bloqueo colinrgico


muscarnico
Antipsicticos convencionales y receptores colinrgicos muscarnicos
M1

Efectos secundarios: sntomas extrapiramidales (SEP) y propiedades


anticolinergicas dbiles y fuertes
Va nigroestrial: dopamina y acetilcolina
Acetilcolina y agentes anticolinrgicos: tendencia a producir SEP.

1.6. Otras propiedades farmacolgicas de los medicamentos antipsicticos


Bloqueo de receptores de Histamina H1 y 1 - adrenrgicos. Efectos secundarios.
Antipsicticos de alta y baja potencia. Diferencias en dosis y en propiedades.

2. Antipsicticos atpcios
2.1. Denicin
Rasgos de estos antipsicticos: acciones antipsicticas, SEP e hiper-

prolactinemia

Denicin como antagonistas dopaminrgicos serotoninrgicos

2.2. Sntesis de la serotonina y terminacin de la accin


Serotonina o 5HT, su generacin y metabolismo: papel del triptfano,
la TRT-OH, la AAADC, la VMAT2, la MAO-A, la MAO-B y la
SERT

2.3. Receptores 5HT2A


Receptores 5HT2A y su efecto en el bloque de los antipsicticos atpicos.

Papel del glutamano.

2.3.1. Receptores 5HT2A como frenos de liberacin de dopamina en


el estriado
2.3.2. El antagonismo 5HT2A corta el cable de freno
Antagonismo 5HT2A , liberacin de dopamina y de glutamano

2.3.3. Otros receptores 5HT2A y su efecto en la dopamina del estriado


Receptores 5HT2A y dopamina. Conexiones directa e indirecta. Efectos
agonistas y antagonistas de este receptor.

2.3.4. Antagonismo del receptor 5HT2A y SEP reducidos


Antipsicticos atpicos, bloqueo de receptores D2 y 5HT2A , y consecuencias en la dopamina.

2.3.5. Antagonismo del receptor 5HT2A , antipsicticos e hiperprolactinemia baja


Serotonina, dopamina y prolactica

2.3.6. Antagonismo del receptor 5HT2A y acciones antipsicticas


comparables
Acciones de estos frmacos en la dopamina de varias partes del cerebro y
sus efectos.

2.3.7. La constitucin de una ventana teraputica


Antipsicticos convencionales y D2 , y atpicos y 5HT2A . Efectos de
cada uno.
Clasicacin de antispicticos atpicos: pinas, donas y dos pips y un
rip. Propiedades segn su anidad al receptor D2 .

2.4. Agonismo parcial 5HT1A y antipsicticos atpicos


2.4.1. Crtex prefrontal, receptores postsinpticos 5HT2A y su relacin con la dopamina en el estriado
Receptor 5HT1A y acelerador de la liberacin de dopamina en el estriado,
y del glutamano en el tallo cerebral.
2.4.2. Receptores 5HT2A presinpticos de rafe y dopamina en el
estriado
Receptor 5HT1A como presinptico. Efectos del 5HT en estos receptores
y de la serotonina en el rafe mesenceflico. Efectos en la dopamina en este
ltimo y en los SEP.

2.4.3. Estriado, liberacin de dopamina, reduccin de SEP y condiciones para que suceda
Antipsicticos atpicos agonistas 5HT1A como antidepresivos.

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2.5. Receptores 5HT1B/1D


Receptores 5HT1B/1D o autorreceptores terminales y su efecto de la
ocupacin serotoninrgica.

2.6. Receptores 5HT2C


5HT2C como

SEP.

presinpticos. Su funcin con la dopamina y efectos en el

Consecuencias del bloqueo de este receptor en acciones antidepresivas

2.7. Receptores 5HT3


Receptores 5HT3 y su papel en las interneuronas GABA
Bloqueo de este receptor: nauseas, vmito y antidepresivos

2.8. Receptores 5HT6


5HT6 y la

acetilcolina

Bloqueo: mejora del aprendizaje

2.9. Receptores 5HT7


5HT7 y la

serotonina

Bloqueo: ritmo circadiano, sueo y humor

2.10. Agonismo parcial D2 y antipsicticos atpicos


Antipsicticos como agonistas parciales de D2 . Funcionamiento de los
mismos.
Agonistas parciales a medio camino entre los antagonistas silenciosos y

totales
les.

Receptores D2 , transduccin de seal y efectos secundarios extrapiramidaAriprazol

como antipsictico y antidepresivo


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3. Vnculos entre las propiedades de unin antipsicticas y las acciones clnicas


3.1. Acciones antidepresivas
Efectos antidepresivos en los receptores 5HT, en la recaptacin de
serotonina y noreprinena y en los antagonistas 2

3.2. Acciones antimanacas


Antipsictico atpico y mana psictica.
Mecanismos: agnoniso parcial D2A y 5HT1A y antagonismo 5HT2A

3.3. Aciones ansiolticas


Propiedades antihistamicas y anticolinrgicas como sedantes.

3.4. Acciones hipnnito-sedantes y sedantes


Acciones sedantes: bloqueo de receptores H1 , M1 y 1 . Efectos de los
medicamentos en cada uno de ellos.

3.5. Acciones cardiometablicas


Riesgo metablico alto, moderado y bajo
La autova metablica y sus efectos de aumento de apetito a la diabetes
Receptores responsables: H1 y 5HT2C
Antipsicticos y resistencia a la insulina de algunos rganos. Efecto de

los triglicridos en ayunas

La cetoaditosis diabtica (CA) o el sndrome hiperosmolar hiper-

glucmico asociado (SHH)

Antipsicticos atpicos y control: peso e IMC, glucosa en ayunas, triglicridos en ayunas y tensin arterial
Factores no gestionables, moderadamente gestionables y controla-

bles

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4. Propiedades farmacolgicas de antipsicticos


concretos
Punto en comn de todos ellos.

4.1. Las pinas


4.1.1. Clozapina
Efectos en 5HT2A y en D2
Antipsictico atpico: efectos secundarios.
Otros efectos de unin
Clozapina como frmaco de ltima frontera
Efectos en la esquizofrenia, violencia y disquinesia
Efectos secundarios y letales del frmaco: agranulocitosis, aumento de
peso, riesgos cardacos y sedacin

4.1.2. Olanzapina
Efectos en H1 , M1 y 1
Ausencia de efectos secundarios y riesgo cardiometablico, y ganancia de
peso.
Uso en la esquizofrenia, trastorno bipolar y depresin.
Indicaciones y contraindicaciones.
Uso como agente de segunda lnea.

4.1.3. Quetiapina
Inhibidor de NET, 5HT, 5HT2C , 2 y 5HT1A
Quetapina como formulacin de liberacin inmediata (IR) y contro-

lada (XR)

300 Mb al da con IR y con XR. Efectos con 800 Mg.


Quetapita como antipsitico(800 mb), antidepresivo (300 mg) y co-

mo hipntico sedante (50 mg)

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50 mg: efectos IR y XR en los receptores H1 . Efectos de esta dosis en los


receptores 5HT2C y D2
300 mg: bloqueo de recaptacin de noreprinena, de 5HT2C , 5HT1A ,
5HT7A , 2 y 5HT1B/1D . Efectos en la dopamina y en la noreprinena.
800 mg: efectos en los receptores H1 , 5HT2A , D2 y HT2C
Efectos secundarios de la quetrapina: aumento de peso, triglicridos en
ayunas y resistencia a la insulina.

4.1.4. Asenapina
Efectos en 5HT2A , 5HT2C , H1 , 2 y D2
Administracin sublingual.
Efectos secundarios: hipoestesia oral y sedacin
Asenapina como antidepresivo: liberacin de norepinefrina y dopamina, y potenciacin de serotonina

4.1.5. Zotepina
Efectos en 5HT2C , 2 , 5HT7 y en 5HT1A .
Efectos secundarios: SEP, elevacin de prolactina, convulsiones, aumento de peso, sedacin y diabetes

4.2. Las donas


4.2.1. Risperidona
Efectos a altas y a bajas dosis
Tratamiento para la irritabilidad yla agresividad
Efectos secundarios: prolactina, aumento de peso y dislipidemia

4.2.2. Palipedirona
Similitudes y diferencias con la risperidona: metabolismo, liberacin
prolongada y administracin
Efectos secundarios: aumento de peso, diabetes y prolactina
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Gestin de las distintas dosis.


Administracin en depot y sus ventajas.

4.2.3. Ziprasidona
Efectos secundarios
Efectos en los receptores 5HT2C , 5HT7 , 5HT1B/1D , 2 y 5HT1A

4.2.4. Iloperidona
Efectos secundarios: aumento de peso
Propiedad destacada: antagonismo de 1 y sus efectos: hipotensin
ortosttica y sedacin. Reduccin del SEP.
Efectos adicionales: 5HT2A , 2 , 5HT1B/1D , 5HT7 y 5HT1A

4.2.5. Lurasidona
Efectos en receptores 5HT2A , D2 , 5HT7 , 5HT1A y 2 .
Efectos secundarios y reduccin de los mismos con la comida.
Ecacia en la depresin. Mecanismo de accin: 5HT7 .

4.3. Dos pips y un rip


4.3.1. Aripiprazol
Efectos en receptores: 5HT1A , D2 y 5HT7
Efectos secundarios: hiperprolactimenia
Ariniprazol como antipsictico y como antidepresivo
Disponibilidad: intramuscular, comprimido y lquido

4.3.2. Brexpiprazol
Efectos en D2 , 5HT2A , 5HT1A y 1
Uso como antidepresivo.
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4.3.3. Caripracina
Efectos en D2 y en 5HT1A
Consecuencias a altas y a bajas dosis.
Dosis superiores: bloqueo de 5HT7 y 5HT2C

4.4. Los otros


4.4.1. Sulpirida
Efectos en D2
Efectos secundarios: SEP y prolactina

4.4.2. Amisulprida
Efectos en D2
Funcionamiento a dosis altas y bajas

4.4.3. Sertidol
Antipsictico de segunda lnea.

4.4.4. Perospirona
Efectos en 5HT2A , D2 y 5HT1A

5. Antipsicticos en la prctica clnica


Problema con los pacientes y las dosis

5.1. El arte de cmabiar de antipsicticos


CAmbio de antipsicticos: administracin concomitante. Ascenso de
dosis de uno y descenso de otro.
Cambios con antipsicticos de farmacologa similar y diferente
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Cambios de pina a dona: consideracin especial con la clozapina.


Cambios de dona a pina: ajuste de la pina.
Cambio desde y hacia el

aripiprazol

5.1.1. Cambio a aripiprazol


Cambio a aripriprazol desde una pina: recomendaciones en las dosis. Considraciones con la dona.

5.1.2. Cambio desde aripiprazol


Hacia una pina: retirada del aripiprazol y dosis de la pina. Consideraciones
con la dona.

5.2. Resistencia al tratamiento y violencia


Psicosis resistente al tratamiento
Violencia y sus causas: ocupacin inadecuada de receptores D2 y

farmacocintica

Fallos farmacocinticos y farmacodinmicos


Ms del 60 % de ocupacin D2 y soluciones: aumento de dosis y empleo
de dos antipsictocos (polifarmacia antipsictica)
Pacinetes con sociopata

5.3. Psicoterapia y esquizofrenia


Combinacin de antipsictico con psicoterapia: sntomas positivos, apoyo familiar, terapias de motivacin y terapias de rehabilitacin cognitiva

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6. Futuros tratamientos para la esquizofrenia


6.1. Mecanismos ligados al glutamano y nuevos tratamientos para la esquizofrenia
6.1.1. AMPAquinas
Receptores AMPA
6.1.2. Antagonistas presinpticos / postsinpticos mGluR
Los mGluR y su papel en el glutamano.

6.1.3. Agonistas de glicina


Glicina y D-serina
6.1.4. Inhibidores de GlyT1

6.2. Tratamientos para los sistemas cognitivos de la esquizofrenia


6.3. Tratamientos presintomticos y prodrmicos de la
esquizofrenia
Tratamiento preventivo con antipsicticos.
Posibles efectos.

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TEMA 6: TRANSTORNOS DEL HUMOR


Base del humor: NA, DA y 5HT

1. Descripcin de los transtornos del humor


Depresin unipolar, bipolar y humor mixto. Hipomana y ciclacin

rpida

Variaciones del humor: hipomana, distimia y depresin. Evolucin de


cada una de ellos en pacientes con depresin doble, transtorno bipolar I,
II y transtorno ciclotmico
Grados menores de variacin: temperamento hipertmico y depresivo.
Los temperamentos

2. El espectro bipolar
2.1. Bipolar 0,25
Rasgos. Respuesta pop-out o agotamiento

2.2. Bipolar 0,5 y transtorno esquizoafectivo


Kraepelin, la esquizofrenia y transtorno bipolar como modelo dicotmico. Razones.

Modelos de enfermedad contnua y genticos

2.3. Bioplar 1,5


Episodio depresivo mayor

2.4. Bipolar 2,5


O pacientes ciclotmcicos

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2.5. Bipolar 3
O pacientes con episodio + antidepresivo

2.6. Bipolar 3,5


O Bipolar asociado al abuso de sustancias

2.7. Bipoalr 4,0


O depresin y temperamento hipertmico

2.8. Bipolar 5,0


O depresin con hipomana mixta
Otra categora mista: hipomana subumbral e hipomana subsindri-

mica

2.9. Bipolar 6,0


O bipolaridad con demencia

3. ' ?Es posible distinguir la depresin unipolar


de la bipolar?
Claves pra la distincin: historia familiar y ampliacin de la historia

de alguien cercano

Enfermedad no tratada

4. ' ?Son progresivos los transtornos del humor?


Problemas: infratratamiento de la depresin unipolar, y transtornos
del humor resistentes

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5. Neurotransmisores y circuitos en transtornos


del humor
Sistema monoaminrgico: noradrenalina, dopamina y serotonina

5.1. Neuronas noradrenrgicas


Norepinefrina (NE) y su sntesis: papel de la TOH, la tirosina, DOPA, DCC y DBH
Metabolismo de la NE: la MAO-A y B y la COMT. Transporte de NE:

NET y VMA2

Receptores de NE: 1 , alpha2 , 1 , 2 y 3


2 como receptor presinptico:

autorreceptores y somatodendrticos

Funciones de los 2 : reguladores noradrenrgicos

5.2. Interacciones monoaminrgicas: regulacin NE de la


liberacin de 5HT
Regulacin de 5HT por parte de NE: 1 como acelerador y 2 como

fresno

5.3. La hiptesis monoaminrgica de la depresin


Transmisin tiraminrgica como disfuncional y la prueba: accin de los
frmacos.

5.4. La hiptesis del receptor monoaminrgico y expresin gnica


Hiptesis de anomala en los receptores monoaminrgicos como causantes de la depresin.
Evidencia de esta teora.

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6. Estrs y depresin
6.1. Estrs, BDNF y atroa central en la depresin
Gen BDNF: funcin normal y alteracin con el estrs. Consecuencias en
el hipocampo y en el crtex prefrontal
Reversibilidad de esas consecuencias con frmacos.
El eje HPA, hipocampo y amgdala, y consecuencias de la depresin y
en los glucocorticoides.

6.2. Estrs y entorno


Estrs benecioso y perjudicial: consecuencias de cada uno.
Efectos en la depresin.

6.3. Estrs y vulnerabilidad


Solapamiento de genes esquizofrnicos y depresivos

Gen que codica la SERT y consecuencias en el miedo y en la depresin.


Combinacin de este gen con factores ambientales: genotipo1 y s de la
SERT.

7. Sntomas y circuitos de depresin


Sntomas y procesamiento deciente de circuitos cerebrales.
Neurotransmisores monoaminrgicos y correspondencia con una zona del
cerebro.

Afecto negativo y el papel de los tres neurotransmisores. Consecuencias

de este afecto y forma de mitigarlo con algunos neurotransmisores.

8. Sntomas y circuitos de la mana


Mana con procesamiento ineciente en varias zonas cerebrales.

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9. Neuroimagen de los transtornos del humor


Depresin, CPFDL, amgdala y CPFOB

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TEMA 7: ANTIDEPRESIVOS
1. Principios generales de la accin de los antidepresivos
Mejora y respuesta
Objetivos del tratamiento.

1.1. '?Funcionan los antidepresivos mejor en los ensayos


clnicos?
Ensayos clnicos y placebo

1.2. Antidepresivos y mundo real


Ecacia de los antidepresivos
Sntomas persitentes tras el tratamiento.

Buenas y malas noticias con la remisin.


Episocidos depresivos mayores y tratamiento agresivo

1.3. Antidepresivoos a lo largo del ciclo vital


Efectos en el rango intermedio (25-64 aos) y entre menores de 25 y

mayores de 65 aos

2. Clases de antidepresivos
2.1. El bloqueo de los transportadores de monoamina
La hiptesis de la monoamina en la depresin. Problema que presenta: cambio en la sensibilidad de los receptores
Acciones de los antidepresivos: reversin de la regulacin y adaptacin

del receptor

Alteracin de la expresin gnica.


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2.2. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRIs)


2.2.1. Partes en comn de los seis SSRI
Inhibicin del transportador SERT
Bloqueo de recaptacin 5HT y rea somatodendrtica. Efectos secundarios que provoca.
Reaccin de los receptores 5HT1A : desensibilizacin. Consecuencias de
ello. Efectos en la neurona postsinpticas y reaccin de su genoma: los efectos

secundariios

Acciones teraputicas de los SSRI.

2.2.2. Propiedades nicas de cada SSRI


Conseuencias de este bloqueo.
Buenas y malas consecuencias: combinacin con la olenzapina.
Otra consecuencia: bloqueo de NE
Vida media: ventajas e inconvenientes.

2.2.3. Sertralina: SSRI e inhibidor del DAT


Mecanismos: inhibicin del DAT y unin a receptores 1
Efectos de este medicamento en la depresin atpica.
pacientes con ataques de pnico y medidas a tomar.

2.2.4. paroxetina: SSRI anticolinrgico e inhibidor del NET


Preferido en pacientes con ansiedad
Inhibidor de la encima xido ntrico sintetosa y sus efectos secundarios.

Efecto rebote
2.2.5. Fluvoxamina: SSRI y el receptor 1
Medicamento para el TOC y la ansiedad
25

Agonista 1
Administracin y vida media de este medicamento.

2.2.6. Citalopram: un antidepresivo y dos enantimeros


Los enantimeros R y S y su mezcla: citalopram.
La forma R y sus efectos sobre el SERT y la forma S.

2.2.7. Escilatopram
La forma R, el escilatopram y sus consecuencias.

2.3. Agonistas parciales/inhibidores de la recaptacin de


serotonina (SPARIs)
SPARIs: inhibicin SERT y agonista parcial 5HT1A . Consecuencias.
Medicamentos que logran este efecto:

buspirona

viladozona

Agonistas parciales de 5HT1A como serotonina articial en autorreceptores presinpticos somatodendrticos

Agonismo parcial 5HT1A e inhibicin simultnea SERT: consecuencias en los autorreceptores somatodendrticos y en la disfuncin sexual de los
pacientes.
Acciones del SPARI: mayor ecacia antidepresiva y menor disfuncin
sexual.

2.4. Inhibidores de la recaptacin de serotonina-norepinefrina(SNRIs)


SNRIs: inhibicin de las SERT e inhibicin de NET
Aplicacin: sndrome de dolor mltiple

2.4.1. La inhibicin del NET incrementa la liberacin de dopamina


en el crtex
SRNI y su accin dopaminrgica en el crtex prefrontal
NET y mecanismo de liberacin de DA en el crtex prefrontal.
Anidad entre ambos.
26

NET y la elevacin de NE y DA

2.4.2. Venlafaxina
Efectos: inhibidor de recaptacin de NE y DA
Efectos secundarios.

Liberacin prolongada (XR) y ventajas de esta.


2.4.3. Desvenlafaxina
Comparacin inhibitoria NET y SERT respecto a la venlafaxina.
Ventajas: reduccin de los sntomas vasomotores (SVM)
Efectos secundarios: depresin, insomnio, peso y lbido
Postmenopausia, glucosa, hiperactividad hipotalmica y el tratamiento

con SNRI's

2.4.4. Duloxetina
Efectos en la NET y en la SERT
Dolor psquico y somtico. Efectos de la dulosetina en ambos.
Ecacia de este tratamiento: dolor y sntomas cognitivos de la depre-

sin

2.4.5. Milnacipran
Efectos sobre NET y SERT
Usoss del medicamento: sntomas cognitivos de la depresin y de la -

bromalgia

Efectos secundarios.

2.5. Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina-dopamina


(NDRI's): buroprion
Buroprion

y su mecanismo inhibidor de recaptacin de NE y DA


27

bupropin como precursor de otros frmacos activos.


Ocupacin del SERT y del DAT: consecuencias.
Aplicaciones: adicin a la nicotina y depresin
Administracin: liberacin prolongada.

2.6. Inhibidores selectivos de la recaptacin de norepinefrina (SNRI's)


Problema de los antidepresivos tricclicos
Reboxetina

atomoxetina

y sus propiedades: ibhibidor de NET y

elevacin de DA en el crtex prefrontal

Acciones adicionales: inhibicin de TNE y efectos secundarios: sedacin

2.7. Aglometina
Depresin y alteracin del ritmo circadiano: consecuencias.
Depresin como enfernedad circadiana: los genes de reloj
Aglometina y sus efectos sobre M T1 , M T2 y 5HT2C
Receptores 5HT2C y el ncleo supraquiasmtico. Su relacin con los
ritmos circadianos.
Antagonismo 5HT2C y la melatonina

Antagonismo 5HT2C y agonismo M T1 y M T2 : efectos conjuntos en

los ritmos circadianos.

2.8. Acciones Alfa-2 antagonistas y mirtazapina


Antagonismo 2 y acciones antidepresivas. Efectos en la norepinefrina
y en la serotonina
NE y el efecto en los receptores 1 y en la serotonina.
Sinergia del bloqueo de transportadores de monoaminas y del antagonismo

2 : el

combustible para cohetes de California

Frmacos con propiedades 2 :

mitarzapina

28

mianserina

2.8.1. Accin antagonista 5HT3


Localizacin de estos receptores y efecto del bloqueo en los mismos.
Receptores 5HT3 como regulador en la liberacin de neurotransmisores.

2.9. Inhibidores de la recaptacin/antagonistas de la serotonina (SARIs)


Bloqueo de 5HT2A y 5HT2C :

trazodona

2.9.1. ' ?Diferentes frmacos a diferentes dosis ?


Antatonismo slo con dosis altas.
Dosis altas como antidepresivos y dosis bajas como hipntico.
Diferentes acciones de los SSRI/SNRIs y de la trazadona. Consecuencias.

2.9.2. ' ?Diferente frmaco sego 'un las diferentes formulaciones?


Trazdona empleada en dosis bajas y como liberacin inmediata (IR).
Efectos en la sedacin.
Efectos de las altas dosis.

2.10. Antidepresivos clsicos: inhibidores de la MAO


Inhibidores de la MAO: antidepresivos y transtornos de ansiedad
y

Tipos de inhibidores:

fenilcina, tranilcipromina, isocarboxazida

selegina

2.10.1. Subtipos de MAO


MAO-A (Monoaminas depresivas) y MAO-B (aminas traza). Pun-

tos en comn de ambas.

Antidepresivos e inhibicin de la MAO-A


Inhibicin de la MAO-B y sus efectos en el Prkinson y en las toxinas
Efectos de la inhibicin de ambas MAO's: liberacin de las monoaminas
29

2.10.2. Aumento de la MAO-A como causa de la deciencia monoaminrgica


Altos niveles de MAO-A y su relacin con las recadas depresivas y la

resistencia al tratamiento.
Protea R1

2.11. Mitos, desinformacin y un manual para MAOIs


2.11.1. La interaccin alimientaria de la tiramina
Inhibidores de la MAO y reacciones hipertensas. El papel de la tiramina o resistencia al queso .
Seleglina:

efectos a altas y bajas dosis. Resistricciones.

Las RIMA's. Modo de funcionamiento. Particularidad de la moclobemida.

2.11.2. Interacciones farmacolgicas con MAOI's


Peligro de las interacciones farmacolgicas: elevacin de tensin arterial
y sndrome serotoninrgico

2.11.3. MAOI's y simpatomimticos a evitar o administrar con precaucin


Reacciones hipertensas
Combinacin de un descongestivo con un MAOI: consecuencias.
Solucin: antihistamnicos

2.11.4. Interacciones de MAOI con anestsicos


Anestsicos y cambios en la tensin arterial
Precauciones

2.11.5. Evitar los MAOIs con agentes serotoninrgicos


Combinaciones de inhibidores de MAO y de SERT: toxicidad de seroto-

nina

30

2.11.6. MAOI: interacciones con TCAs


MAOIs y antidepresivos tricclicos: combinacin de los mismos.

2.11.7. Interacciones de los MAOIs con los opioides


Inhibidores de captacin de serotonina y norepinefrina. precauciones
con los MAOIs

2.11.8. Cambio desde y a los MAOIs


Cambios desde el frmaco serotoninrgico

2.11.9. Balance de los MAOIs

2.12. Antidepresivos clsicos: tricclicos antidepresivos


Antidepresivos tricclicos (TCAs)
Principales efectos: bloqueo de NET y SERT
Acciones farmacolgicas no deseadas: bloqueo de receptores muscarnicocolinrgicos, H1 , 1 -adrenrgicos y de los canales sensibles al voltaje y
efectos que tienen.
Uso de estos antidepresivos.

3. Antidepresivos de refuerzo
Empleo de estos antidepresivos

3.1. L-metilfolato
Metilfolato: disponibilidad y funciones con las monoaminas y en los
genes que la sintetizan.

3.2. SAM2
SAM2 y su relacin con el

metilfolato. Efectos.
31

3.3. Hormonas tiroideas


Hormonas tiroideas y su funcin

3.4. Estimulacin cerebral


3.4.1. Terapia electrocompulsiva
TEC: ventajas que conlleva
3.4.2. Estimulacin magntica transcraneal
EMT: funcionamiento
3.4.3. Estimulacin cerebral profunda
ECP: principio de funcionamiento
Localizacin de la estimulacin

3.4.4. Psicoterapia como frmaco epigentico


Psicoterapia como frmaco epinegtico
Psicoterapia y cambios en los circuitos cerebrales.
Resultados: formacin de nuevas sinapsis
Mejores candidatos: TCC y terapia interpersonal
Duracin de la terapia.
Ejemplo: terapia basada en un juicio

4. Cmo elegir un antidepresivo


4.1. Selecciones de antidepresivos basadas en la evidencia
Cambios de antidepresivos

32

4.2. Selecciones de antidepresivos basados en los sntomas


Sntomas, circuitos cerebrales y neurotransmisores
Remisin de sintomas y criterio a seguir

4.3. Seleccin de un antidepresivo para mujeres en funcin de su ciclo de vida


Mujeres, niveles de estrgenos y ciclos depresivos. Incidencia segn los
mismos.

4.3.1. El tratamiento de la depresin durante el perodo frtil y el


embarazo
Antidepresivos y riesgos para el feto. Consecuencias durante el embarazo
y tras el parto.
Depresiones leves y psicoterapia.

4.3.2. La depresin y su tratamiento durante el postparto y la lactancia


Postparto y riesgos depresivos
Recurrencia depresiva de la madre segn tome o no antidepresivos.

4.4. Seleccin de un antidepresivo en funcin de las pruebas genticas


Pruebas genticas. Utilidad.

33

4.5. Combinaciones de antidepresivos


4.5.1. Triple accin: SSRI/SNRI y NDRI
4.5.2. Combustible para cohetes: SNRI y mirtazapina
4.5.3. Combos activantes
Estimulante + SNRI

5. Futuros tratammientos para transtornos del


humor
Inhibidores triples de la recaptacin o TRI's

5.1. Agentes multimodales


Vilazodona

vortioxetina.

Propiedades clnicas.

5.2. Bloqueo NMDA


Quetamina

de esquizofrenia.

como inhibidor NMDA. Efectos antidepresivos y secundarios

34

TEMA 7: ESTABILIZADORES DEL HUMOR


1. Denicin
Estabilizadores y las 4 fases de la enfermedad

2. Litio
Litio

y sus efectos sobre la enzima inositol monofasa, la protena G

y los genes reguladores de los factores de crecimiento

Aplicacin: episodios manacos, prevnecin del suicidio y depresin


Declive del litio y efectos secundarios
Comparacin con el valproato
Otra aplicacin del litio: ralentizacin de las placas del Alzehimer

3. Anticonvulsivos como estabilizadores del humor


Anticonvulsivos como estabilizadores del humor

3.1. Anticonvulsivos ecaces en el transtorno bipolar


3.1.1. cido valproico
cido valproico y su activacin sobre los canales de sodio, el GABA
y la transduccin de seal

Efecto antimanaco, los VSSCs y su efecto sobre las enzimas fosforili-

zantes

Otra manera de accin: potenciacin del GABA


Y otro ms: inhibidor de la GJK-3 y su activacin sobre otros lu-

gares de la cascada metablica

Efectividad del volpreato en la mana y en la depresin.


Efectos secundarios.
35

3.1.2. Carbomacepina
Actuacin sobre la fase manaca del transtorno bipolar
Forma de actuacin: bloqueo de VSSC's
Efectos sobre el dolor neuroptico
Efectos secundarios.

3.1.3. La trimoginia
Reemplazo de este frmaco por los antidepresivos
Propensin al rash cutneo

3.2. Antidepresivos de ecacia dudosa en el transtorno


bipolar
3.2.1. Oxcarbacepina/eslicarbacepina
Oxcarbacepina

del VSSC

y su mecanismo de accin: unin del canal abierto

Diferencias con la carbamaceina.

3.2.2. Topiramato
Asociado a prdida de peso y como coadyudante de otros estabilizadores del humor
Mecanismo: potenciador del GABA e interferencia de los canales
de sodio y de potasio

3.2.3. Gabapentina y pregabalina


Ecacia en cuadros dolorosos
Mecanismos: bloqueo de los VSCCs y el glutamano

3.2.4. Bloqueadores del canal de calcio (L-tipo)


Msculo liso vascular, canales L y accin de los antihipertensivos.
36

Efecto en el transtorno bipolar

3.2.5. Riluzol
Mecanismo: unin a VSSC e impedimento de liberacin de gluta-

mano

Uso principal en la ELA

4. Antipsicticos atpicos como estabilizadords


del humor
4.1. Mecanismo de estos antipsicticos en la mana y en
la depresin bipolar
Frmacos como anadores de los circuitos disfuncionales

Antagonismos 5HT2A como mecanismo reductor de la mana psictica

y de la depresin.
Quetiapina

efectivo en la depresin bipolar.

5. Otros agentes empleados en el transtorno bipolar


5.1. Benzodiacepinas
Uso en pacientes con agitacin intermitente, insomnio e incipientes

sntomas manacos

5.2. Modanilo y armodanilo


Estimulacin de la vigilia y depresin bipolar.
Mecanismos: bloqueadores DAT

37

5.3. Hormonas y productos naturales


cidos grasos omega-3 EPA y DHCA y su accin con la protena
fosfoquinasa C
Inositol

como agente de refuerzo de antidepresivos

L-metilfolato

6. Antidepresivos: ' ?te hacen bipolar?


Antidepresivos y su uso en pacientes con transtorno bipolar.

7. Estabilizadores del humor en la prctica clnica


7.1. '?Cmo elegimos un estabilizador del humor?
Trnastorno bipolar e imposibilidad de la monoterapia

7.2. Tratamientos de primera lnea en el transtono bipolar


Pautas a seguir: evitar prescribir antidepresivos como monoterapia

y combinacin de un antipsictico atpico con estabilizador del humor

7.3. Las combinaciones de estabilizadores del humor son


el estndar para el tratamiento del transtorno bipolar
Combinaciones: litio/volproato + antipsictico atpico
Lamotriginia

y precauciones al combinarlo con otros medicamentos.

Mejor evidencia de dos monoterapias: lamotriginia + quetapina


Diferencies combinaciones: preparado bipolar de Boston, cocktail con
precaucin de California y abrillantador del humor de Tenesse
Cuando todo falla: lamotriginia
38

7.4. Transtorno bipolar en la mujer


Mujeres y su incidencia en la depresin. Disfunciones tiroideas
Transtorno bipolar, fase premenstrual, postparto y mujeres perime-

nopusicas

Embarazo: anticonvulsionantes, litio e interrupcin del tratamiento

7.5. Nios, transtorno bipolar y estabilizadores del estado de nimo


Manas prepuberales y diferencias con las manas adultas. Diferencias
en la cronicidad
Solapamiento de la mana con el TDAH.

39

TEMA 9: TRANSTORNOS DE ANSIEDAD Y ANSIOLTICOS


1. Dimensiones sintomticas en los transtornos
de ansiedad
1.1. Cundo es la ansiedad un transtorno de ansiedad
Ansiedad adaptativa y no adaptativa
Ansiedad y depresin: diferencias en sus sntomas nucleares.
Ansiedad comrbida con la depresin y con otras patologas.

0.2. Solapamiento de sntomas de la depresin mayor y


los transtornos de ansiedad
Diferencias y solapamiento de sntomas de ambos transtornos.

0.3. Solapamiento de sntomas de diferentes transtornos


de ansieadad
Ansiedad y amgdala y preocupacin y circuitos crtico-estriado-talmico-

corticales

1. La amgdala y la neurobiologa del miedo


Amgdala y sus conexiones con el crtex orbitofrontal y con el cingu-

lado anterior.

Miedo y respuestas motoras: amgdala y rea gris periacueductal del

tronco cerebral

Reacciones endocrinas: eje hipotalmico-pituritario-adrenal (HPA)


y cortisol: aumento rpido y activacin crnica. Cambios en la respiracin
SNA: reacciones (amgdala y locus coeruelus) y consecuencias.
Ansiedad y recuerdos traumticos

40

2. CSTC y la neurobiologa de la preocupacin


2.1. Dopamina y nacer preocupados
Preocupacin y su relacin con CSTC

Encima COMT, disponibilidad de dopamina y riesgo de preocupa-

cin.

2.2. Los que luchan versus los que se preocupan


Variante Met del COMT e implicacin en la dopamina y en la ejecucin

de la tarea.

Inconvenietes de la variante Met y ventajas de la variante Val

3. GABA y benzodiacepinas
GABA como inhibidor y su relacin con la ansiedad.
Benzodiacepinas y su accin en el GABA en la amgdala y en el crtex

prefrontal.

Sntesis del GABA: papel del 'acido glutmico, el TAG, el VIAATs,

el GAT y el GABA-T

Tipos de GABA: GABAA , GABAB y GABAC


GABAA y GABAC , como
GABAB : receptores

y potasio.

inhibidores de cloro

ligados a la protena G. Unin a canales de calcio

3.1. Subtipos de receptor GABAA


Receptores GABAA , las isoformas y el efecto en sus funciones.

3.1.1. Receptores GABAA insensibles a benzodiacepinas


Receptores 4 , 6 , 1 y y su efecto con benzodiacepinas y otros moduladores.

Agonistas y moduladores: moduladores alostricos


41

Receptores fuera de la sinpsis: captacin de transmisores e inhibicin


postsinptica tnica: regulacin y papel de la misma.
Receptores y acciones ansiolticas

3.1.2. Receptores GABAA sensibles a benzodiacepinas


Condiciones de receptores , y
Localizacin postsinptica e inhibicin fsica

Receptores 1 y efectos sobre el sueo, y 2/3 y efectos ansiolticos. Frmacos agonistas de estos receptores y efectos que provoca.
Efectos adversos en receptores 2 , 2 y .

3.2. Benzodiacepinas como moduladores alostricos postivos


(PAM's)
Los moduladores alostricos

GABA con benzodiacepinas y su efecto sobre el cloro y sobre la ansie-

dad.

Inhibicin de las acciones del PAM: el flumacenilo como antagonista de


las benzodiacepinas

3.3. Benzodiacepinas como ansiolticos


Amgdala y la accin de las benzodiacepinas. Efectos sobre la preocupa-

cin.

4. Ligandos Alfa-2 delta como ansiolticos


Ligando 2 y su efecto sobre el miedo y la preocupacin. Accin sobre

los VSCC's.

Utilidad de estos ligandos.

5. Serotonina y ansiedad
Serotonina y su efecto en la amgdala y los circuitos CSTC.
42

Efectos de los antidepresivos sobre la serotonina


Buspirona

y sus efectos sobre los 5HT1A y la serotonina.

6. Hiperactividad noradreninrgica en la ansiedad


Norepinefrina y su efecto sobre la amgdala, la ansiedad, crtex prefrontal

y preocupacin.

Tratamiento: bloqueadores alpha1 y NET

7. Condicionamiento del miedo en extincin del


miedo
7.1. Condicionamiento del miedo
Condicionamiento del miedo inudo por experiencias extresantes y por

predisposicin gentica

Papel de la amgdala en el miedo: mejora de eciencia de neurotransmisores, aprendizaje y PLP.


Amgdala lateral modulada por CPFVM e hipocampo

7.2. Nuevas estrategias para el tratamiento de los transtornos de ansiedad


7.2.1. Extincin del miedo
Extincin del miedo y nueva forma de aprendizaje. Papel del CPFVM,
hipocampo, amgdala y neurotransmisores
Extincin del miedo: GABA y glutamano
Efectos del cambio de contexto: renovacin
Terapias: tcnicas de exposicin

TCC y combinacin con activadores de NMDA

43

7.2.2. Reconsolidacin
Reconsolidacin y el papel de los bloqueadores

8. Tratamientos para los subtivos de transtorno


de ansiedad
8.1. Transtorno de ansiedad generalizada
Benzodiacepina: buspirona y ligandos 2
Inconvenientes del alcohol y sustitutivos: ligandos 2
Otros medicamentos: SPARI
Tratamientos de segunda lnea: hipnticos, antipsicticos y barbitri-

cos

8.2. Transtorno de pnico


SSRI e IRNS, ligandos 2 y benzodiacepinas
Tratamientos de segunda lnea: antidepresivos tricclicos, tazapina y

trazodona

8.3. Transtorno de ansiedad social


SSRI e IRSN, y ligandos 2 . Problemas de las benzodiacepinas
Segunda lnea: antidepresivos
Adyudantes: naltrexona y

acamposanto

8.4. Transtorno de estrs postraumtico


Comorbilidad de este transtorno.

SSRI e IRSN, y problemas que presentan.


Benzodiacepinas y precauciones.
Antagonistas 1
44

TEMA 10: EL DOLOR CRNICO Y SU TRATAMIENTO


1. ' ?Qu es el dolor?
La experiencia de dolor
Dolor de origen perifrico y central
Tratamiento de estos dolores: IRSN y ligandos 2
Dolor como constante vital

1.1. Dolor normal y activacin de bras nerviosas nociceptivas


Va nociceptiva: desde la periferia al cerebro.

1.2. Va nociceptiva a la mdula espinal


Va nociceptiva: transduccin VSSCs y anestsicos locales
Respuesta de la neurona y sus receptores y canales especcos.
Neuronas aferentes primarias y sus 3 tipos: A , A y C. Clase de estimulacin a la que responde cada una.
Efectos de los NSAIDs y de los opioides

1.3. Va nociceptiva a la mdula espinal


Neuronas perifricas como neuronas de proyeccin del asta dorsal.
Papel en la modulacin.

Neurotransmisores del asta dorsal y las neuronas que los sintetizan.

Papel de los frmacos.

Neuronas del asta dorsal y sus dos vas: sensorial/discriminatoria y

emocional/emotiva

45

2. Dolor neuroptico
Dolor neuroptico y su diferencia con el nociceptivo.

2.1. Mecanismos perifricos en el dolor neuroptico


Neuronas perifricas y su modicacin por el dolor neuroptico.
La sensibilizacin perifrica

2.2. Mecanismos centrales en el dolor neuroptico


Dolor nociceptivo modulado por procesos endgenos.

Procesamiento de dolor en el cerebro como punto clave.


Acticidad-dependiente o uso-dependiente. Consecuencias: respuestas hiperalgsicas y alodinia
Fosforilizacin de receptor membrana y sus consecuencias.
Sensibilizacin segmental central como estados mixtos.
Sndromes suprasegmentales y cambios plsticos en el cerebro. Dolor

sin input perifrico.

2.3. El espectro de transtornos del humor y de ansiedad


con transtornos de dolor
Dolor como procesamiento ineciente de la informacin
Dolor concomitante con humor deprimido y ansiedad

2.4. Fibromalgia
Fibromalgia como sndrome doloroso crnico. Efectos que produce.
Mal funcionamiento de circuitos cerebrales.

46

2.5. '?Reduccin de materia gris en sndrome de dolor


crnico?
Dolor crnico, atroa cerebral y disfuncin cognitiva
Causas: sobreuso de las neuronas del CPFDL, muerte celular y

reduccin del freno crtico-talmico

Diferencias en el CPFDL y dicultades cognitivas, y anomalas talmicas y problemas de sueo

3. Sinpsis espinales descendentes en el asta dorsal y el tratamiento del dolor crnico


La PAG y sus conexiones con estructuras lmbicas. Liberacin de endornas, y efecto de las encefalinas dinorfinas y los opioides
Otra va inhibitoria: noradrenrgica medular descendente y medular
descendente serotononrgica. Efectos en los receptores 2 y 5HT1B/1D .
Serotonina y su papel en los receptores 5HT3 . Efectos de los SSRI y de los
IRSN.
Papel de la inhibicin descendente y su explicacin con la bromalgia. Funcin de los IRSN. Efecto adiciional de esta inhibicin en situaciones
conicitivas y de seguridad

Efecto placebo y cambios maladaptativos

4. Actuacin sobre los circuitos sensibilizados en


estados de dolor crnico
Dolor crnico y su perpetuacin: la sensibilizacin central
Neurotransmisores implicados: efectos en la liberacin baja, normal y en

estados de sensibilizacin

Bloque de 2 gabalina o pregabalina y efectos en el dolor neuroptico.


Efectos sobre los VSCCs de dolor neuropticos y normales
Tratamiento precoz del dolor. Mecanismos implicados.
Tratamiento de la depresin mayor, ansiedad y los sndromes somticos
funcionales.

47

5. Actuacin sobre sntomas secundarios en bromalgia


Combinacin de ligandos 2 con SNRIs y su efecto sobre el dolor en

bromalgia y sobre otros sntomas.

Funciones ejecutivas, el CPFDL y los SRNIs. Casos particulares: mily desvelanfaxina. Benecios del modanilo y

nacipran, velanfaxina

del

bupropin

Segunda lnea: depresin y mitazapina y transtornos del sueo y benzo-

diacepinas e hipnticos
GHB,

eciencia en narcolepsia y precaucin en la bromalgia.

48

TEMA 11: TRANSTORNOS DEL SUEO Y DE LA


VIGILIA Y SU TRATAMIENTO
Sueo como constante vital

1. Neurobiologa del sueo


1.1. El espectro de la activacin
Transtornos del sueo como sntoma
Balance adecuado, activacin excesiva deciente: la hipervigilancia
y el insomnio
El otro extremo: la somnolencia diurna excesiva
Consecuencia de esta desregulacin: distorsin cognitiva y neuronas

piramidales del crtex

Activacin y 5 neurotransmisores: H1 , dopamina, NA, SE y 5HT, y


su resultado: el sistema reticular ascendente

1.2. El interruptor sueo/vigilia


El hipotlamo: promotor del despertar y los ncleos tuberomamilares
(NTM), y el promotor del sueo y los ncleos prepticos ventrolaterales

(POVL)

Otras dos estructuras: hipotlamo lateral (LAT) y ncleos supraquiasmticos (NSQ). Funciones de cada una.
La orexina y su relacin con la narcolepsia.

Sistema cirdaciano y sueo ultradiano


Ciclo homeosttico y la adenosina. Variacin durante el da.
Neurotransmisores del ciclo sueo/vigilia: histamina y GABA: evaluacin en la vigilia y en el sueo.

Somnolencia diurna excesiva y su tratamiento: modafinilo y su accin


sobre la histamina y la dopamina
Insomnio y su tratamiento: GABA y receptores H1 postsinpticos
49

Transtornos asociados como fases retrasada y avanzada

1.3. Histamina
Histamina y su importancia
Sntesis: histidina, histidina decarborilaxa y N-metil-transferasa y

N-metil histaminasa

Receptor H1 : acciones de su activacin e inhibicin


Receptor H2 : el estmago y el estado de alerta
Receptor H3 como presinpticos.
Histamina y receptores NMDA. Modicacin del glutamano.
Origen de la histamina: ncleo tuberomamilar(TMN)

2. Insomnio e hipnticos
2.1. '?Qu es el insominio ?
Insomnio como secundario y como primario
Caracterizacin como sntoma y como transtorno

2.2. '?Un tratamiento crnico para el insominio crnico?


Insominio como causa subyacente
Problemas como frmacos de vida media larga y vida media corta
El problema de las benzodiacepinas y su solucin: los frmacos z o
moduladores alostricos positivos GABA's.
Buenos resultados:

enzoplicona

trazodona

2.3. Hipnticos benzodiacepnicos


Benzodiacepinas y su uso como hipntico.
Problemas que presenta.

50

2.4. Moduladores alostricos positivos (PAMs). GABAA


como hipnticos
Actuacin en los receptores de GABA.
Efectos de los frmacos z y de las benzodiacepinas
2

Receptores 1 , la sedacin diurna y sncrome de abstinencia, receptores


y 3 como ansiolticos y relajantes musculares y receptor 5 y funciones

cognitivas.

Zoldipem

y su frmula de liberacin controlada.

Zopiclona R y S.

2.5. Insomnio psiquitrico y los PAMS GABAA


Hipnticos y su efecto en la depresin y en la ansiedad

2.6. Hipnticos melatoninrgicos


Melatonina y el antidepresivo aglometina. Efectos de agonistas selec-

tivos como

rameltion

tasimelteon.

Sus tres lugares de accin: M T1 , M LT2 y NRH. Efectos de cada uno.

2.7. Hipnticos serotoninrgicos


Trazodona

como hipntico. Condicin de la dosis.

2.8. Los antagonistas de la histamina H1 como hipnticos


Antihistamnicos como sedantes.
Efectos secundarios.

Antagonistas muscarnicos y medicamentos: difenhidramina y antidepresivos tricclicos


La doxepina, dosis necesaria y efecto hipntico. Problemas y efectos secundarios que presenta.

51

2.9. Agonistas de la dopamina, ligandos 2 y en insomnio del sndrome de piernas inquietas (RLS)
Primera lnea: agonitas de la dopamina
Segunda lnea: ligandos 2

2.10. Tratamientos conductuales del insomino


2.11. Regulacin del sueo de onda lenta
Insomnio y sueo de onda lenta alterado
Frmacos inecientes y ayudantes del sueo de onda lenta.

2.12. Antagonistas de oxerina como nuevos hipnticos


Neuronas de oxerina, neurotransmisores oxerina A y oxerina B y
receptores de oxerina 1 y 2. Localizacin en el locus coeruelus y en el
TMN

Efectos sobre la vigilia y sobre la recompensa.


Falta de oxerina y narcolepsia
Frmacos desarrollados: DORAS y SORAs. Ejemplo:

suvorexant

3. Hipersomnia y agentes que fomentan la vigilia


3.1. '?Qu es la somnolencia?
Somnolencia diurna excesiva y su causa ms frecuencia: excesiva privacin del sueo
Prdida de sueo y su equivalencia a la intoxicacin etlica

3.2. '?Qu hay de malo en estar somnoliento?


Excesivo sueo diurno y funciones cognitivas

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3.3. Mecanismos de accin de los agentes que fomentan


la vigilia
3.3.1. Modanilo
accin primaria en los DAT y secundaria en las neuronas
de los NTM y del hipotlamo lateral
Modafinilo,

Nuevos frmacos:

almodafinilo

y sus propiedades

3.3.2. Estimulantes
Anfetaminas

y sus efectos: liberador de dopamina, inhibidor de la

TVMA2 e inhibidor DAT


Metilfenidato,

de NET

acciones conjuntas con la anfetamina y bloqueadores

3.3.3. Cafena
Cafena

y sus efectos sobre las purinas y la dopamina

3.3.4. GHB
GHB

y su actuacin sobre el sueo de onda lenta

Otros efectos: secreccin de la hormona del crecimiento


Usos: narcolepsia y cataplexia

53

TEMA 12: TRANSTORNO POR DFICIT DE


ATENCIN E HIPERACTIVIDAD Y
SU TRATAMIENTO
1. Sntomas y circuitos: el TDAH como transtorno del crtex prefrontal
TDAH y su triada: inatencin, hiperactividad e impulsividad
Deciencia en el crtex prefrontal y concretamente en el CPFDL

Inatencin selectiva y su origen en el crtex cingulado anterior dorsal (dACC): fallo en pacientes con TDAH.
Crtex orbitofrontal(OFC) y su relacin con la impulsividad y rea
motora complementaria y los stomas de hiperactividad motora

2. El TDAH como transtorno de anacin ineciente del CPF por DA y NE


Fallo en tareas cognitivas y funcionamiento ejecutivo, y la hiptesis:

desregulacin de DA y NE

Efectos de niveles modestos y altos de DA y NE.

Activacin fsica de neuronas DA y efectos de su descontrol por frma-

cos.

Activacin baja y alta de la NE y DA y sus efectos.


Solucin: la anacin
Funciones de la NE y de la DA.
Efectos de la alta y baja estimulacin en los receptores 2A y D1

Crtex prefrontal, receptores 2A y D1 , la molcula cAMP y la protena G y efectos sobre los canales catinicos HCN
Efectos del agonismo de receptores 2A y D1 sobre los canales HCN.
Efectos de su sobreestimulacin, sobre su correcta anacin y sobre su
54

baja estimulacin

3. Neurodesarrollo y TDAH
Inicio del TDAH a los 7 aos.
Inuencia de la poda neuronal en el inicio del TDAH en el crtex prefrontal.
Permanencia de la inatencin y de la hiperactividad a lo largo de la
vida adulta.
Diagnstico del TDAH en nios y en adultos. Causas de la consulta en
cada uno de ellos. Uso de estimulantes.
Remedios: atomoxetina, antidepresivos y ansiolticos

4. Tratamiento
4.1. '?Qu sntomas deberan ser tratados primero?
Punto de partida: abuso de sustancias, transtornos del humor y an-

siedad

4.2. Tratamiento del TDAH con estimulantes


4.2.1. Principios generales
Tratamiento de seales bajas de NE y DA con estimulantes y el efecto
de la NE y DA excesivos y el estrs
Combinaciones de estimulantes con antipsicticos atpicos. Efectos de
estos en los receptores D1 y D2 en el crtex prefrontal y en reas lmbicos
Tratamientos del TDAH con ansiedad y con abuso de sustancias

4.2.2. Metilfenidato
Accin del metilfenidato: bloqueo de los DAT y NET y no accin sobre
el VMAT

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4.2.3. Anfetamina
Anfetamina como bloqueador de transportadores de NE y DA, y su
forma de hacerlo. Accin adicional como inhibidor de VMAT2 y fomento
de inhibicin de la DA.
Ismeros d- y l-. Potencia de cada uno.

4.2.4. Estimulacin de liberacin lenta versus liberacin rpida y


el misterioso DAT
Consecuencias de ocupaciones DAT rpidas y lentas.
Efectos de demasiada DA y de una administracin pulstil de fr-

macos

Estimulantes de dosis lentas y sus efectos positivos.

4.3. Tratamiento noradrenrgico del TDAH


4.3.1. Atomoxetina
Atomoxetina como NRI selectivo

Crtex prefrontal e inactivacin de la dopamina por los NET. Efectos


de su bloqueo ah y en el ncleo accumbens
Accin sobre el NRI del

bupropin

y de los

antidepresivos triccli-

cos

Efectos de la atomoxetina en pacientes con TDAH comrbido con estrs:

reduccin de la sobreactivacin crnica del eje HHS


NRIs y comparacin de sus acciones con los SNRIs
4.3.2. Agonistas 2A adrenrgicos

Receptores 2B y acciones sedantes de NE, y receptores 2C . Receptores 1 y efectos antagnicos a los 2 .


Incremento moderado y elevado de recpetores 2A y sus efectos.
Receptores 2 -adrenrgicos y sus dos agonistas de accin directa: guanfacina

clodinina.

Guanfacina ER

Selectividad y efectos secundarios de ambos frmacos.

como frmaco de liberacin controlada.


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Pacientes recomendados: aquellos con TDAH y sntomas de oposicin

4.4. Futuros tratamientos para el TDAH

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TEMA 13: DEMENCIA Y SU TRATAMIENTO


1. Causas, patologa y caractersticas clicas de
la demencia
Demencia y sus rasgos: amnesia, afasia, apraxia y agnosia
Demencia y alzehimer

1.1. Alzehimer: placas -amiloides y ovillos neurobrilares


Incidencia presente y futura

1.2. La hiptesis de la cascada amiloide


El alzehimer, las placas de amiloide, las PPA y los pptidos A :
funcin de estos pptidos no txicos y degeneracin de estos.
Alzehimer y problemas en los pptidos A y en los genes codicadores

de la PPA

PPA y sus dos maneras de metabolismo: la correcta (enzima -secretasa,


-PPA, enzima gamma-secretasa y pptidos p7 y p3), y la txica (enzima -secistasa, pptidos -PPA y enzima -secretasa)
Hiptesis de la cascada amiloide: PPA alterada, pptidos A 42, oligmeros y placas amiloide. Consecuencias de la formacin de estas placas
y formacin de ovillos neurobrilares
Alzehimer y gentica: mutacin de los genes 21,41 y 1 y su relacin con
el sndrome de Down, y de los otros dos genes y las protenas prenesilina-1
y prenesilina-2

1.3. Apo-E y el riesgo de enfermedad de Alzehimer


Apo-E, la -amiloide y su buen y mal funcionamiento.
Gentica: alhelos E2, E3 y E4 y cromosoma 19.
Apo-E y su relacin con el colesterol y otras funciones
Patologa del alhelo E4
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2. Tres fases de la enfermedad de Alzehimer


Los 5 biomarcadores

2.1. Fase preclnica (amiloidosis asintomtica)


Placas amiloides y comienzo de la enfermedad
Biomarcadores: pptidos A y PET con marcadores
Alzehimer y prdida de materia gris en el hipocampo y en el giro cingulado posterior. Su relacin con el genotipo E4.
Punto crtico de la deposicin de A

Factores de riesgo y uno en especial: la diabetes

2.2. Segunda fase: sintomtica: predemencia de amiloidosis y algn grado de neurodegeneracin


Deciencia cognitiva leve (MCI)
Quejas: reduccin en capacidad de recordar nombres, encontrar la
palabra correcta, donde estn determinados objetos y concentrarse.
MCI y el efecto de la depresin
MCI y amiloidosis y su resultado: neurodegeneracin. Efectos en la
memoria episdica y en el genotipo E4.
Amiloidosis no suciente: presencia de biomarcadores

2.2.1. Neurodegeneracin y MRI


MRI como biomarcador: activacin del hipocampo y adelgazamiento
cortical (temporal medial, parietal y frontal).
Atroa, ovillos neurobrilares y placas amiloides

2.2.2. Neurodegeneracin y FDG-PET


FDG-PET y s medicin de la actividad sinptica. Relacin del metabolismo sinptico con las placas amiloides.
Neurodegeneracin como impulsora de los sntomas MCI.
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2.2.3. Depresin como episodio depresivo mayor y MCI como prodromo de demencia en Alzehimer
Depresin como precedente de la demencia
Prediccin de la depresin y los MCI.

2.3. Tercera fase: demencia o amiloidosis con neurodegeneracin y declive cognitivo


Fase nal: la demencia y clasicacin en probable y posible
Criterios a cumplir para la enfermedad de Alzehimer.
Demencia de Alzehimer con aumento de nivel de certeza y con clara

evidencia positiva

3. Activacin sobre los amilodes como futuro


tratamiento de modicacin en la enfermedad de Alzehimer
Necesidad de intervencin urgente
Uso de biomarcadores; sus efectos secundarios y psicolgicos.

3.1. Vacunas e inmunoterapia


Inmunizacin al -amiloide: resultados obtenidos

3.2. Inhibidores de la gamma-secretasa


Semagacesat:

acciones y efectos secundarios.

60

3.3. Inhibidores de la -secretasa

4. Activacin sobre la acetilcolina


4.1. La acetilcolina y la base farmacolgica de los tratamientos de colinesterasa para la demencia
Acetilcolina, su sntesis y su metabolismo: papel de la colina, acetilcoenzima A, ACT, ACH, ACbE y BuChE. Presencia de la AchE y del

BuChE. El papel de la VAChT.

Receptores de la ACh: muscarnicos y nicotnicos. Accin excitatoria e


inhibitoria.
Distintos receptores muscarncios (M1, M2 y M3) y nicotnicos 7 y 4 2
Receptores 7 como pre y postsinpticos
Receptores colinrgicos 7 y MAPs
Vas colinrgicas.

4.2. Hiptesis de la decineica colinrigca de la amnesia


en la enfermedad de Alzehimer y otras demencias
Relacin entre disfunciones colinrgicas y alteracin de la memoria.Efecto
del incremento de la neurotransmisin colinrgica.
Punto clave: el ncleo basal de Meynert en la base del prosencfalo.

4.3. Inhibidores de la colinesteresa


4.3.1. General
Funcin colinrgica tradicional: inhibicin de la destruccin De ACh
con el bloqueo de acetilcolinesterasa. Efectos que provoca.
Efectividad al inicio y al nal de la enfermedad.

4.3.2. Donecepilo
Inhibodor de AchE y no inhibidor de BuChE
Efecto en el SNC y en el perifrico
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4.3.3. Rivastigmia
Inhibidor pseudoselectivo
Accin en el crtex, hipocampo y especialmente en la gla
Sus efectos adversos y su reduccin con la formulacin transdrmica.

4.3.4. Galantamina
Inhibidor de la colineteresa
Mecanismo de accin: inhibodor de AchE y MAP

5. Activacin sobre el glutamano


5.0.5. Hiptesis glutamanrgica de la deciencia cognitiva en la enfermedad de Alzehimer
Alzehimer y liberacin excesiva de glutamano
Accin normal y patolgica del glutamano por placas y ovillos. Efectos
nales de este ltimo

5.1. Memantina
Memantina y su efecto de reduccin glutamanrgica.
Problema del bloqueo crnico de receptores NMDA y su solucin:
antagonita NMDA dbil o antagonista de canal abierto
Ausencia de efectos psicomimticos
Memantina como magnesio articial

6. Tratamientos para los sntomas psiquitricos


y conductuales de la demencia
No uso de antipsicticos
SSRI e IRSN como tratamientos de primera lnea.

62

7. Otros objetivos propuestos para la demencia

63

TEMA 14: IMPULSIVIDAD, COMPULSIVIDAD


Y ADICCIN
1. Presentacin de los transtornos impulsivo-compulsivos
Impulsividad y compulsividad como endofenotipos. Puntos en comn y
diferencias (inicio y n de acciones)

Impulsividad y compulsividad, y tipo particular de esta ltima: hbito


y respuestas condicionadas. Diferencias con las conductas orientadas a un

objetivo.

2. Circuitos neuronales y transtornos impulsivoscompulsivos


Impulsos y circuitos corticales: estriado ventral y dorsal
Impulsividad y compulsividad como fallo de inhibicin por respuesta
Impulsividad y el circuito ventral, y compulsividad y el sistema dorsal.
Transformacin de acto impulsivo a compulsivo.
Ejemplo: la drogadiccin. Anticipacin de la graticacin. Predicciones
segn impulsividad y compulsividad

2.1. El circuito mesolmbico dopaminrgico como va nal comn de la recompensa


Dopamina como meta nal de las drogas
Efectos de las drogas y consecuencias con la neuroadaptacin del circuito
estriado ventral.

3. Adicciones a sustancias
Rasgos determinantes para la adiccin de sustancias.

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3.1. Estimulantes
Velocidad de administracin de drogas: va oral y otras vas. Efectos en
el cerebro.
Diferencias de las drogas con los estimulantes a bajas dosis, y consecuencias del abuso de estos.
Respuestas a largo plazo: anticipacin de la recompensa y estmulos

condicionados

Dopamina y motivacin. Bsqueda de droga e impulsividad.


La

cocana

y su efecto en los DAT y NET.

Tratamientos: cocana esterasa, naltrexona y buprenorna

3.2. Nicotina
Fumar y comorbilidad psiquitrica
Accin de la nicotina: receptores 4 2 , 7 , rea tegmental ventral, DA
y ncleo accumbens. Consecuencias.
Adiccin: desensibilizacin de receptores 4 2 y resensibilizacin o
craving. Reaccin de los receptores a la desensibilizacin.
Tratamiento: nicotina diferente a la inhalada, agonistas parciales
nicticos y agonistas nicticos totales
Potencial adictivo del tabaco.

3.3. Alcohol
Alcohol y su efecto en las sinapsis GABA y en las sinapsis glutamanrgicas. Actuacin en receptores GABAB , GABAA y mGluR

Efectos sobre las neuronas opioides sobre el circuito de recompensa mesolmbica. Papel del ncleus arcuatus y del VTA. Activacin del alcohol.
Agentes teraputicos: naltrexona (efectos con la administracin mensual), acamposanto (activacin sobre los sistemas glutamanrgico y GABArgico) y disulfiram (efecto de la deshidrogenasa)

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3.4. Hipnticos sedantes


Hipnticos sedantes y accin sobre los PAMs
Benzodiacepinas y barbitricos: diferencias entre ellos.

3.5. Opioides
Opioides y acciones sobre el ncleo arcuato, el ncleo accumbens, el
VTA y la encefalina
Receptores sobre los que actan: , y y forma de actuacin de los
opioides
Sobredosis y reversin por antagonistas opiceos sintticos
Consumo crnico de opiceos, tolerancia y dependencia. Signos de cada
uno y evitacin : la clonidina
Readaptacin de los receptores opioides a la normalidad: metadona, naxolona y burprenorna.
Sustitucin de agonitas: naltrexona

3.6. Marihuana
Efecto sobre los cannabinoides endgenos y en especial sobre CB1 y
CB2

la anandamina
Sensaciones de marihuana a dosis normales y altas: el sndrome amotivacional. Precipitante de esquizofrenia.

3.7. Alucingenos
Actuacin sobre sinpsis serotoninrgicas
Experiencias psicodlicas y psicomimticas
Intoxicacin por alucingenos: psicosis aguda y delirium
Clase de alucingenos: similares a la serotonina y a la noradrenalina
y dopamina. El MDMA y su efecto como inhibidor de SERT y liberador
de serotonina. Punto en comn: estimulacin de los receptores 5HT2A

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Alucingenos y efectos: tolerancia, ashbacks y mecanismos explicatorios: adaptacin del sistema serotoninrgico o condicionamiento emo-

cional

3.8. Drogas de discoteca y otras


Fenciclidina (PCP) y quetamina, y su actuacim como antagonistas
de receptores NMDA
Efectos de la PCP analgsicos y alucinatorios.
GHB y los inhalantes: efectos sobre el ncleo accumbens.

4. La obseidad como transtorno impulsivo-compulsivo


Obesidad y el IMC. Su consideracin como transtorno obsesivo-compulsivo.
Activacin de reas cerebrales y de circuitos de recompensa
Agentes psicofarmacolgicos y su inuencia en el apetito y en la cantidad

de comida ingerida

Bases neurolgicas del comer: hipotlamo y vas de recompensa. Vas


de estimulacin y de supresin del apetito.
Ventermina y su activacin: bloqueo de DAT, NET y VMAT. Limitaciones: tolerancia, adiccin y tensin arterial

Solucin: disminuir la dosis y combinacin con torimato


Bupropin:

actuacin como NDRI y efectos en la neurona POMC.

Su combinacin como naltrexona.


Lorcanerina

y su efecto como agonista de serotonina 5HT2C

Otros frmacos y sus problemas.

5. Transtornos impulsivos-compulsivos de la conducta


Conductas recompensantes y adicciones: circuitos en comn. Conductas impulsivas y compulsivas.
Distintos transtornos y su punto en comn: obsesividad y compulsividad. Dopamina en el ncleo accumbens y en el crtex orbitofrontal
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Agresividad y violencia y transtornos psiquitricos.


Transtorno explosivo intermitente

5.1. Transtorno obsesivo-compulsivo


TOC y sus rasgos ms denitorios
Hbitos y su detonante: estrs y ansiedad. Reduccin del malestar y no

intenciondos

Inversin de de aprendizaje: exposicin y prevencin de respuesta


Obsesiones del TOC como racionalizaciones post hoc
Tratamiento del TOC de primera lnea (SSRIs) y segunda lnea (an-

tidepresivos tricclicos)

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