Neurotransmisores y

Neuromoduladores

Jorge Sotomayor Perales

Profesor de Fisiología
 Neurotransmisores
• Son sustancias químicas
que se encargan de la
transmisión de las señales
nerviosas desde una
neurona hasta la siguiente
a través de la sinapsis
• También se encuentran en
la terminal axónica de las
neuronas motoras, donde
estimulan las fibras
musculares para
contraerlas
 Neuromoduladores
• Son sustancias
químicas liberadas
por las neuronas
que tienen efectos
escasos o nulos
por si mismas, sin
embargo pueden
modificar los
efectos de los
neurotransmisores
 Neurotransmisores
• Mecanismo:
– Despolarizan las neuronas o músculo
que reciben el estimulo nervoso
abriendo sus canales iónicos
• Los neurotransmisores también se
denominan: primeros mensajeros
• Existen unos 50 neurotransmisores y
unos 100 receptores
aproximadamente
 Acetilcolina
• El primer neurotransmisor
identificado fue la acetilcolina en el
año 1920
 Neurotransmisores y
neuromoduladores: Clasificación

• Transmisores de molécula pequeña

• Transmisores de molécula grande
• Otras sustancias:
– Derivados de la purina
– Oxido nítrico
 Receptores
• Son estructuras
nerviosas
especializadas,
encargadas de
recoger estímulos
para trasladarlos
hacia diferentes
partes del sistema
nervioso o el
músculo
1. Características fisiológicas de los
receptores
• Cada ligando tiene
muchos sub-tipos de
receptores
• Ejemplo:
• La noradrenalina puede
actuar sobre varios
tipos de receptores:
– Receptores alfa 1 y alfa 2
– Receptores beta 1, beta 2
y beta 3
 2. Características fisiológicas de los
receptores
• Muchos NT tienen receptores
en el elemento presináptico
(autorreceptores) y receptores
sinápticos (heterorreceptores)
• Mecanismo de acción:
– Inhibición de la secreción
adicional del ligando
– Ejemplo: la NA actúa sobre los
receptores pre- sinápticos alfa2
para inhibir la secreción de NA
sin embargo los autorreceptores
también facilitan la descarga de
neurotransmisores
3. Características fisiológicas de los
receptores
• Los receptores tienden a agruparse en
grandes familias según su estructura y
función
• Receptores acoplados a la proteína G:
receptores metabótropos
– Muchos receptores actúan mediante
proteínas triméricas G y proteínas cinasas
• Conductos receptores ionotropos
– Son conductos controlados por ligando
 4. Características fisiológicas de los
receptores
• Los receptores se
concentran en grupos
en las estructuras
post sinápticas cerca
de las terminaciones
de las neuronas que
secretan los NT
específicos para ellos
• Se debe a la presencia
de proteínas ligadoras
especificas para ellas
4. Características fisiológicas de los
receptores

• Receptores
glutaminérgicos
excitadores:
proteína
ligadoras de PB2
• Receptores de
GABA: gefirina
 5. Características fisiológicas de los
receptores
• La exposición prolongada a los
ligandos (NT) hace que la
mayoría de los receptores pierda
su habilidad de respuesta, es
decir experimente:
desensibilización
• Puede ser de 2 tipos:
– Desensibilización homologa
perdida de la propiedad de
respuesta solo al ligando especifico
y conservación de capacidad de
respuesta a otros ligandos
– Desensibilización heteróloga: se
pierde la habilidad de reaccionar a
otros ligandos
 Recaptación

• Es el proceso por el cual los NT se transportan

de la hendidura sináptica de regreso al
citoplasma de la neuronas que las secretaron
o al órgano efector para ser metabolizado
Recaptación 1 de la colina y 2 del
acetato
Transmisores de molécula pequeña:
monoaminas
• Acetilcolina: es el
ester del acetilo de
la colina y se
encuentra
encerrado en
vesículas sinápticas
claras pequeñas
concentradas en las
neuronas
colinérgicas
Acetilcolina
Acetilcolina: neuronas colinérgicas

VAChT
Seudocolinesterasa o colinesterasa
inespecífica
• Son un grupo de
diversas esterasas
en el organismo
se encuentran en
el plasma y
pueden hidrolizar
la alcetilcolina,
pero tienen
propiedades Seudocolinesterasa

diferentes a la
acetilcolinesterasa
Receptores para acetilcolina
• Clasificación:
– Receptores colinérgicos muscarínicos
– Receptores colinérgicos nicotínicos
Receptores colinérgicos nicotínicos
Receptores colinérgicos
muscarínicos
Receptores muscarínicos
 Serotonina (5-HT)
• Este NT alcanza su
máxima
concentración en las
plaquetas y en el
tubo digestivo
 Serotonina (5-HT)
• También se en
encuentra en los
núcleos del rafe
medio que se
proyectan al
hipotálamo, el
sistema límbico la
neocorteza, el
cerebelo y la
médula espinal
Serotonina (5-HT)
AC o PLC
Mecanismo de acción de los
receptores de la serotonina
 Funciones
• Los receptores 5-HT2A median la
agregación plaquetaria y la
contracción del músculo liso
• Los receptores 5-HT se encuentran
en el tubo digestivo y el área
postrema y se vinculan con el
vómito
• Los receptores 5-HT4 que ese
encuentran en el tubo digestivo
facilitan los procesos de secreción
y la peristalsis
– Estos mismos receptores también se
encuentran el cerebro
• Los receptores 5-HT6 y 5-HT7 del
encéfalo se distribuyen por todo el
sistema límbico
Serotonina: efectos
 Serotonina y obesidad
• Experimentalme
nte en ratones a
los que se les
quitó los
receptores 5-
HT2C se
volvieron obesos
y presentaron
crisis
convulsivas
 Serotonina y depresión

• Los receptores 5-HT6 tienen gran

afinidad por los agentes
antidepresivos
Histamina
Histamina: química
 Funciones del sistema
histaminérgico cerebral
• Excitación
• Comportamiento sexual
• Presión sanguínea
• Consumo de alcohol
• El umbral al dolor
• Regulación de varias hormonas
hipofisarias anteriores
 Receptor H4
• Recientemente descrito
• Al parecer tiene una participación en
la regulación de las células del
sistema inmunitario
Acciones de la
histamina
 Catecolaminas
• Principales catecolaminas en nuestro
organismo
– Noradrenalina
– Adrenalina
– Dopamina
Neuronas noradrenérgicas
Biosíntesis y liberaciones
catecolaminas

Feniletanolamina-N-metiltransferasa
Catabolismo de las
catecolaminas
 Receptores adrenérgicos
• Son de 2 tipos alfa
y beta
– La noradrenalina
tiene mas afinidad
por los receptores
alfa
– La adrenalina por
los receptores beta
Otros modelos
 Receptores alfa y beta
• Los receptores alfa son de tipo GPCR metabotropos
• Subtipos
– Alfa 1 A, alfa 1B, alfa 1 D, alfa 2A, alfa 2B y alfa 2C
• Sub tipos de receptores beta
– Receptores beta1, beta 2 y beta 3
 Mecanismo de acción
• Son dependientes del sitio
de acción y del estimulo
• La mayor parte de los
receptores alfa 1 se
acoplan a través de la
proteína G y la fosfolipasa
dando por resultado la
formación de IP3 y DAG
movilizando las reservas
de calcio y activando la
proteína C
• Entonces es excitadora
para el sitio post sináptico
 Receptores alfa
• Los receptores alfa2 activan a
las proteínas G1 para inhibir a la
adenilciclasa y disminuir el AMPc
y mediante la proteína G
introducen potasio causando
hiperpolarización de la
membrana celular e inhibir la
entrada de calcio inhibiendo el
sitio postsináptico
• Además los receptores alfa 2
presinápticos son
autorreceptores que al ser
activados inhiben la liberación
adicional de noradrenalina por la
terminaciones simpáticas
ganglionares postsinapticas
Modelo de acción de la adrenalina
Receptores beta: estructura
 Receptores
beta
• Los receptores
beta activan
una proteína
Gs
estimuladora
que activa a la
adenil ciclasa
e incrementa
el AMPc.
Modelo de estimulación beta en el
corazón
Localización de los receptores alfa y
beta
 Dopamina
• En algunas
partes del
cerebro la
síntesis de
catecoles se
detiene en la
dopamina
después se
secreta en la
hendidura
Biosíntesis y liberaciones
catecolaminas

Feniletanolamina-N-metiltransferasa
 Dopamina
• Esta vía
interviene en la
conducta de
recompensa y
la adicción y en
trastornos
psiquiátricos
como la
esquizofrenia
Receptores de la dopamina
• Todos son GPC metabotrópicos
• Clasificación:
– 1.- Receptores similares a D1
• Receptores D1 y D5
– 2.- receptores similares a D2
• Receptores D2, D3 y D4
 Receptores de dopamina
• La
activación
de los
receptores
de tipo D1
conduce a
un
incremento
de AMPc
 Receptores de dopamina
• La activación de los receptores D2
reduce las concentraciones de AMPc
• La estimulación excesiva de
receptores D2 esta relacionada con
la fisiopatología de la esquizofrenia
 Glutamato
• Es el principal
transmisor excitador
presente en el
cerebro y en la
médula espinal
• Se calcula que está
presente en el 75%
de la transmisión de
impulsos excitatorios
en el SNC
GABA-T
Glutamina sintetasa

Glutaminasa
Glutamato y accion
excitatoria
Catabolismo del glutamato
 Receptores
• Son de 2 tipos:

1. Receptores metabotrópicos
2. Receptores ionotrópicos
 Receptores
ionotrópicos
• Los receptores ionotrópicos son conductos
iónicos activados por ligando
• Existen 3 tipos:
– Receptores para kainato: kainato es
un ácido aislado del alga marina, tiene
5 subunidades
– Receptores AMPA o Alfa-amino-3-
hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato,
tiene 4 subunidades
– Receptores NMDA o N metil-D-
aspartato, tiene 6 subunidades
• Al principio se pensaba que los receptores
eran pentámeros, pero quizás algunos
sean tetrámeros y aún se desconoce su
estequiometría exacta.
 Receptores de glutamato

Alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-
propionato
N-metil-D-aspartato
NMDAr: un receptor
“polifacético”
Interacción entre NMDAr y
AMPAr
 Algunas peculariedades
• Todas las neuronas del SNC tienen
receptores tanto de AMPA y NMDA
• Los receptores de kainato estan
situados en las terminaciones
nerviosas presinápticas que secretan
GABA y en varios lugares
postsinápticos muy notables como el
hipocampo, cerebelo y la médula
espinal
 Algunas peculariedades
• Los receptores de kainato y AMPA se
localizan en la glía y en las neuronas
• Los receptores NMDA solo están en
las neuronas
• Los receptores NMDA en el
hipocampo guardan relación
estrecha con la memoria y
aprendizaje
 Receptores metabotropos
• Son receptores acoplados con proteínas G que aumentan la
concentración intracelular de trifosfato de inositol y
diacilglicerol o que reducen el cAMP intracelular
• Se han identificado 11 subtipos
 Receptores metabotropos
• Los receptores metabotropos de glutamato
están relacionados con la plasticidad
sináptica, principalmente con la coordinación
motriz y aprendizaje espacial
 Plasticidad sináptica
• La plasticidad sináptica o neuroplasticidad es
la adaptación funcional del sistema nervioso
para minimizar los efectos de las alteraciones
estructurales o fisiológicas, sin importar la
causa originaria
• Es posible gracias a la capacidad que tiene el
sistema nervioso para experimentar cambios
estructurales - funcionales detonados por
influencias endógenas o exógenas, las cuales
pueden ocurrir en cualquier momento de la
vida
Farmacología de los receptores de
glutamato
 GABA
• Es el mediador inhibitorio principal presente en el encéfalo
• Media la inhibición presináptica y post sináptica
GABA
Receptores de GABA
Receptores de GABA
 GABAr: GABA A

• Función: mejora la tasa/ruido en el cerebro

Farmacología de GABAr
 Glicina
• Tiene efecto dual:
– Excitador en el SNC
– Inhibidor en el SNC
• Cuando se une a los receptores NMDA los torna
mas sensible al glutamato
• En el asta dorsal de la medula espinal puede
facilitar la transmisión del dolor sensibilizando
los receptores NMDA
• En el tronco del encéfalo puede inhibir la
transmisión del dolor al sensibilizar los
receptores GABA
Receptores de glicina
Transmisores de molécula grandes:
neuropéptidos
Sustancia P
• Se encuentra en los
intestinos, SNC y en
diversos nervios
periféricos pertenece a
la familia de las
taquicininas
• Otros miembros de la
familia son la:
– Neurocinina A
– Neurocinina B
 Receptores
• Existen 3 receptores de
neurocininas
– Receptores NK1, NK2 y NK3
• Son receptores metabotropos
• La sustancia P es el ligando preferido
para los receptores NK1 en el SNC
• Su activación conduce a un
incremento en la formación de IP3 y
DAG
 Péptidos opioides
• El cerebro y el intestino tiene receptores
que fijan morfina
• Se descubrieron péptidos íntimamente
relacionados a la morfina las: encefalinas
que se unen la s receptores opioides:
met-encefalinas y leu-encefalinas
• Tiene actividad analgésica en el tronco
del encéfalo
• Disminuyen la motilidad intestinal
Péptidos relacionados
Lugares de accion
Receptores opioides
Receptores opioides: tipos
Acciones de los péptidos
opioides
 Somatostatina
• En el cerebro tiene efectos sobre
estímulos sensitivos, actividad
locomotora y función cognitiva
• En el hipotálamo es una hormona
inhibidora de la hormona del crecimiento
• En el páncreas inhibe la secreción de
insulina y otras hormonas pancreáticas
• En el tubo digestivo es un regulador
gastrointestinal importante
Acciones
Tipos de receptores
 Otros polipéptidos
• Vasopresina
• Oxitocina
• Bradicinina
• Angiotensina II
• Endotelina
• Polipéptido intestinal vasoactivo
• Colecistocinina
• Gastrina
• Neurotensina
• Galanina
• Péptido liberador de gastrina
• Péptido relacionado con el gen de la calcitonina
• Neuropéptido Y
Otros transmisores químicos
El oxido nítrico
Liberado por el endotelio
como factor de relajación
derivado del endotelio
• Se sintetiza en el cerebro
mediado por receptores
NMDA y esta relacionada
con la liberación de
glutamato
• Función de:
– Plasticidad sináptica
– Memoria
– aprendizaje
 Canabinoides
• 2 tipos:
– 2-araquidonil glicerol
– Anandamida
Canabinoides