Actividad en SNC

Regulada principalmente
- 2 funciones superiores: excitación e inhibición

- Principal neurotransmisor excitatorio: L-glutamato  despolariza las

neuronas ( a través de n. numero de subtipos de receptores)
- Principal neurotransmisor inhibitorio: GABA aminoácido neutro, ácido
y- amino butírico, relacionado tmb en funciones fisiológicas
periféricas.  hiperpolariza a las neuronas por medio de RE
• ANESTESIA  estado de actividad cerebral alterado.
• Inhibiendo funciones del SN
• O suprimiendo funciones excitatorias
• Mayoría de anestésicos modulan funciones de los receptores para
GABA y glutamato
SITIOS DE ACCIÓN
• L-glutamato  sus re se encuentran a nivel cerebral en todos los mamíferos
• Principal neurotransmisor excitatorio del snc
• Activa a numerosos receptores de aminoácidos
Se clasifican en 3 subtipos basados en datos farmacológicos y
electrofisiológicos:
• 1. receptores α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazol propionato (AMPA)
• 2. receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)
• 3- receptores no-NMDA activados por kainite y quisqualate.
• *receptores son canales iónicos tipo compuertaligando.
Los receptores NMDA están ampliamente distribuídos a través de la
médula espinal y del cerebro, con las mayores densidades en el
hipocampo y la corteza
Las funciones relevantes para la anestesia de los receptores NMDA
incluyen el procesamiento de información sensorial, memoria y
aprendizaje, locomoción, regulación del tono vasomotor y de la presión
sanguínea
TEORIA UNITARIA Y MÚLTIPLE
´UNITARIA: el mec. De acción de todos los anestésicos acción sobre un único blanco. 
todos los efectos clínicos observados.

Proteína blanco re GABA A

• La acción sobre este re es necesaria y suficiente para inducir una AG

Pero ?? La acción en este re no interviene en todos los efectos clínicos-

------ > .---
MÚLTIPLE.
Los anestésicos actúan sobre múltiples blancos moleculares para producir diferentes
efectos clínicos.
• Una misma concentración de 1 anestésico es capaz de actuar sobre
diferentes receptores
• Cuando se ha comparado la relación entre la estructura y la actividad
de diferentes anestésicos para producir los diferentes efectos clínicos
 se encontraron diferencias que no pueden ser explicadas
solamente por afinidad a un mismo blanco molecular ***

Ej. La hipnosis e inmovilidad es mediada por blancos mol. Diferentes y

no por diferentes afinidades a aun mismo blanco molecular
POR OTRO LADO ???
Algunos compuestos que pudieran comportarse como anestésicos no logran hacerlo por que no generan
inmovilidad e hipnosis.
Solo producen amnesia.  compuestos ´no inmovilizadores´

Aquí se apoya mas que los anestésicos son resultado de acción sobre diferentes blancos
Se refuta teoría unitaria.

POR ULTIMOOOO???
Algunos anestésicos no actúan sobre re GABA A y son cap de producir un estado clínico de una AG
Ej. Xenon, oxido nitroso, ketamina  fx que actúan en re de NMDA  teoría multiple
NO OBSTANTEEEE …. No se descarta teoría unitaria el estado final que se genera en una AG tenga un único
patrón de iinhibición de redes neuronales  mec de acción que compartirían todos los fx independientemente
de sus blancos …
Principales anestésicos/ blancos moleculares
RE gaba a como efectores principales de los
anestésicos generales
y-ácido amino butírico (GABAA) aminoácido
*principal neurotransmisor inhibitorio del SNC en mamíferos.
2 tipos principales de receptores
GABA A y GABA B
A: receptor de tipo ionotrópico ( canales iónicos)  al activarse son
permeables a cloruro y bicarbonato en una razón de 4:1
Osea el cloro es 4 veces más permeable que el bicarbonato :O
B: receptor metabotrópico: acoplado a proteína G inhibitoria
• No acoplado a canal iónico, ´mecanismo más lento
Receptores gaba A
Superfamilia de Re cys-loop
*canales iónicos activados por ligando y se componen por 5
subunidades organizadas en un complejo heteropentamérico que
conforman un poro al centro
Receptores gaba A
19 subunidades diferentes para este re
Pero 60% delos re
2 subunidades alfa, 2 beta y 1 y
En orden ababy
Cada subunidad  4 dominios transmembrana con su amino y
carboxilo terminal orientados extracelularmente
Ligando endogeno  GABA
Se requiere la unión de 2 mol de GABA en el re para que este se active

Los 2 sitios de unión a GABA están localizaods en la parte extracelular

en cada 1 de las interfaces entre una subunidad a y una b

• Cada subunidad le confiere al re propiedades biofísicas particulares y

localizaciones determinadas a nivel de SNC y sinapsis
Ligandos exógenos  anestésicos grales, etanol y benzodiacepinas
Anestesicos  moduladores alostéricos positivos ( PAM)  ¨???
Requieren de GABA endogeno para poder activar receptor.
Pero en algunas ocasiones con altas concentraciones se comportan como agonistas
directos.

**dependiendo las subunidades que componen al receptor GABAA, los anestésicos

producirán diferentes niveles de potenciación y con diferentes cinéticas
Inhalados  re a
Intravenosos  b
ALDRETE FARMA
Todas o casi todas las acciones farmacológicas de las drogas hipnóticas
y analgésicas utilizadas en la anestesia intravenosa son el resultado de
la interacción con uno de estos tres tipos de receptores, el GABA A y B,
el NMDA, o con uno o varios receptores opioides
• Presentan un amplio margen terapéutico y no producen insuficiencia respiratoria fatal o colapso
cardiovascular, siempre que no se asocien a otros depresores del sistema nervioso central

• El término benzodiazepina se refiere a la parte de su estructura, compuesta por un anillo benceno fusionado
con un anillo de diazepina de siete miembros
• El descubrimiento en 1977 del receptor BDZ permitió un mejor conocimiento de su mecanismo de acción y
facilitó el desarrollo de nuevas drogas con diferentes farmacocinéticas que hicieron más versátil su uso.
• Otro hito importante en el desarrollo de las BDZ fue el desarrollo de un antagonista seguro y eficaz como el
flumazenil.
FARMACODINAMIA
CLASES:
1. AGONISTAS (Ej. Midazolam, diazepam: efectos ansiolíticos,
anticonvulsivantes y sedativos)
2. ANTAGONISTAS (flumazenil: se une al re gaba a bloqueando los
efectos de los agonistas y de los a. inversos.
3. AGONISTAS INVERSOS ( producen efectos fx opuestos a los
agonsitas) b-carbolina, 3-carboetoxi-b-carbolina (B-CCB): extraído
de la orina humana (1980) y el 3-carbobutoxi-B-Carbolina (B-CCE):
cerebro de cerdo (1986). No tienen rol terapéutico.
Para entender el mec. De acción, conocer
1. Principal neurotransmisor excitatorio del SNC  l-glutamato.
Despolariza neuronas por medio de gran numero de receptores
2. Principal neurotransmisor inhibitorio del SNC  GABA ácido y- amino butírico): hiperpolariza
neuronas por medio de gran num. De receptores.

ANESTESIA : estado de actividad cerebral alterado, inhibición de las funciones del SN o supresión de
funciones excitatorias.
• Benzodiacepinas tienen mecanismo de acción en interacción con receptores GABA
La ocupación de los re por las BDZ, impide que la gabamodulina(proteína especifica), bloqueara la
acción del GABA  facilitación de acción de GABA, aumenta la frecuencia de apertura de los canales
de cloro  entrada cel. De cloro  hiperpolarización de la membrana  inhibición
* La unión BDZ-GABA : alta afinidad, etereoespecifica y saturable.
RECEPTORES GABA
SUBTIPOS
GABA A: Clásico receptor
GABA B: reconocido por el R(-) baclofén
GABA C: o NO GABA A ó B
Se encuentran en la membrana pre y post sináptica ambos
B: tiene una proteína G ligada a canales iónicos de calcio o potasio.
A: familia de re tipo canales copuerta-ligando tipificados junto a
reeptores nicotínicos para ach
CARACTERÍSTICAS DEL RECEPTOR
Unido a un ligando ( neurotransmisor o droga agonista)
alostéricamente controla la apertura o cierre del canal iónico en escala
de tiempo de milisegundos
Características del receptor: poseen una estructura pentamérica con 5
subunidades y emergen perpendicularmente de la membrana celular al
rededor de un núcleo central relativamente hidrofílico. El canal iónico.
RECEPTOR GABA A
Combinación de 3 clases homólogas de subunidades α, β y γ,
Pero algunas neuronas con subunidades  δ y ρ
Cada subunidad se encuentra en SNC en varias isoformas.
6 subunidades α, 3 subunidades β y 2 subunidades γ y una δ
Cada subunidad posee una cadena a- helicoidal hidrofóbica que
atraviesa la membrana  cadenas transmembrana
M-1 a M-4
Las subunidades forman una estructura casi simétrica alrededor del
canal iónico central y, aunque cada subunidad contribuye a la formación
del canal, ha sido propuesto que al menos dos moléculas de GABA
deben unirse al receptor para una activación completa.
La unión del GABA al receptor GABA A incrementa la conductancia
de la membrana al Cl, resultando en una corriente de éste ión al
intracelular, hiperpolarizando la membrana y reduciendo la
excitabilidad neuronal
El GABA es encontrado en altas concentraciones en el asta dorsal de la
médula espinal, en particular en la sustancia gelatinosa, y los
receptores GABA A: importante rol en los procesos nociceptivos de la
médula espinal.

La regulación GABA del canal de Cl no es una simple compuerta en

estado «abierta» o «cerrada». Tres estados «abiertos», diez «cerrados»
y uno «desenzibilizado» o «inactivado» han sido descriptos.
RECEPTORES PARA LAS
BENZODIACEPINAS
Las BDZ se unen a un sitio distinto en el receptor GABA A, y este sitio de
unión se denomina receptor benzodiacepínico
GABA se fija en la interfase entre las subunidades “α” y “β”
BZD se fija en la interfase entre “α” y “γ” (receptores benzodiazepínicos)

Receptores benzodiazépinicos: – Tipo I en la sustancia negra, capa

molecular del cerebelo y lámina IV de la corteza. –
Tipo II se encuentran preferentemente en el hipocampo, el tubérculo
cuadrigémino superior y las láminas I-III de la corteza.