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➢ Citoquinas o Citocinas: son mediadores de las respuestas inmunitarias innata (humoral) y adquiridas.
❖ Definición:
Son moléculas de bajo peso molecular (< 30 KDa), [rango
entre un 20 y 45 KDa] constituidas por 120 - 180 aa, producidas
por diferentes células del organismo como consecuencia de un es-
tímulo específico.
Células que producen citocinas son monocitos, macrófagos,
leucocitos y otras células que no pertenecen al sistema inmune
(células endoteliales, fibroblastos, adipocitos, entre otros).
Son proteínas (glucosiladas o glucoproteínas) reguladoras,
que actúan como mensajeros de una célula a otra (por eso se les
llama moléculas inmunomoduladoras).
Tienen una vida media limitada en la cual es corta (horas-días).
Son sintetizadas de NOVO, es decir, que no se encuentran almacenadas en granulo o estructuras en el inte-
rior de las células, se sintetizan en presencia de un estímulo especifico en la célula.
Son pequeñas proteínas, son producidas en los primeros instantes de la activación celular, alertando a las
diferentes células que poseen receptores de Citocinas en la membrana, avisando que hay una respuesta inmune
en marcha.
Se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos.
En fase de activación: estimulan crecimiento y diferenciación de los linfocitos.
En fases efectoras: activan diferentes células efectoras para la eliminación de m.o. y antígenos.
❖ Nomenclatura:
Pleiotropismo.
Redundancia.
Sinergia.
Antagonismo.
Inducción en cascada.
Estas son características que permitirán
regular la actividad celular de modo
coordinado e interactivo.
Nota: Va a depender del tipo receptor que ten-
gan para que se le dé la activación y ella así
puede actuar en la célula vecina o distante.
Hay enfermedades inmunes debido a la falla o
fallo de los receptores.
Pleiotropismo: efecto que puede pro-
ducir una citoquina en diferentes células, es
decir, una citoquina puede ocasionar el mismo
efecto en diferentes células. Un ejemplo de
esto es la IL-4 es producida por los Linfocitos
Th2 actuando en la proliferación de los linfocitos B, linfocitos T y mastocitos.
Redundancia: dos o más ci-
tocinas tienen efectos o funciones
similares sobre una célula. Esto ha-
ce difícil asignar un determinado
efecto a una sola citocina. Esto es
particularmente cierto con las qui-
miocinas.
Efecto aditivo: el efecto de dos determinadas citocinas juntas es igual a la suma de los efectos individuales
de cada uno de ellas (la acción de
una citocina potencia la acción de
otra citocina).
Sinergia: el efecto de 2 de-
terminadas citocinas juntas excede
el efecto aditivo de los efectos indi-
viduales. Cuando las 3 citoquinas
(IL-4, IL-5 e IL-13) se encuentran con plasmocito este cambia de isotipo haciendo que cambie la producción de
IgM a IgE.
Antagonismo: el efecto
de una segunda citocina, anula o
revierte el efecto de la primera.
Efecto bloqueo, es decir, una ci-
toquina inhibe el efecto de otra.
Un ejemplo es La IL-4 que inhibe
la síntesis del IFN-γ y viceversa.
Inducción en cascada: algunas citoquinas importantes inducen un efecto en
pirámide, una cascada de secreción de distintas citoquinas, es decir, la acción de una
citoquina en su célula diana hace que esta célula secrete una o más citoquinas, que
de nuevo al actuar en sus células diana, inducen la secreción de nuevas citoquinas.
Dos ejemplos de esta inducción en cascada: TNF-α y IL-1, que si se producen de
modo sistémico provocan la ruptura de la homeostasis y conducen al shock
séptico.
✓ IL-2:
• Es producida en menor cantidad por los linfoci-
tos T (Th1 y Tc).
• Promueve la activación de la inmunidad celular
mediante la activación de los linfocitos T.
• Es el principal factor de crecimiento de los lin-
focitos T.
• Promueve la división celular.
• Estimula la proliferación, crecimiento de linfo-
citos B.
• Activas células NK.
• Activa la diferenciación de los monocitos a ma-
crófagos.
✓ IL-4:
• Producida por los linfocitos T de tipo 2 (Th2), basó-
filos, mastocitos y eosinófilos activados.
• Actúa como antiinflamatorio al bloquear la síntesis de
IL-1, TNF-alfa, IL-6.
• Promueve la diferenciación de linfocitos Th a Th2.
• Promueve el crecimiento de los linfocitos Th2.
• Llamada también factor de proliferación de los linfo-
citos B ya que promueve la proliferación y diferenciación d e lin-
focitos B.
• Estimula el cambio de la clase IgG-4 al isotipo IgE.
✓ IL-5:
• Producida por los linfocitos Th2, mastocitos.
• Es el principal factor responsable del crecimiento y diferen-
ciación de eosinófilos como consecuencia de reacciones de tipo alérgicas
y antiparasitarias.
• Estimula el crecimiento de las células B y aumentar la secre-
ción de inmunoglobulinas IgM e IgA.
✓ IL-10:
• Producida por los macrófagos activados, cé-
lulas dendríticas y las células Th2.
• Factor inhibidor de la síntesis de citoquinas
proinflamatorias.
• Inhibe la producción de IFN-γ.
• Inhibe la producción de citoquinas por los
macrófagos activados.
• Inhibe expresión de MHC-2.
• Inhibe la expresión de moléculas coestimu-
ladoras en los macrófagos.
✓ Quimiocinas:
• Son producidas por muchos tipos de leucocitos.
• Su misión es reclutar a los leucocitos a los sitios de infección.
• Desempeñan un papel muy importante en el tráfico de linfocitos (la migración que hacen los linfo-
citos en los órganos linfoides primarios y secundarios, todo el mecanismo de circulación está dirigido por un gra-
diente quimiotáctico cuando se ameritan que esas células se encuentren en mayor expresión o en un determinado
sitio, se localizan en mayor cantidad en un sitio que se requiera su presencia).
• Existen Dos familias (residuos de cisteína). Nota: los virus del VIH afectan los LT
a) CC - - - - - - Receptores: CCR 1-9 CD4 que expresan el correceptor TCD4, y
b) CXC - - - - - Receptores: CXC 1-6 además un receptor de quimiocina (CC o
CXCL), que favorece al tropismo del virus
1. CXCL 1 Estos son los receptores
para determinar células (tropismo hacia
principalmente que utili-
linfocitos LT CD4 y el tropismo hacia
2. CXCL 2 za el virus VIH. macrófagos).
✓ TGF-β (Factor transformador del crecimiento o factor de crecimiento epidérmico):
• Producido por linfocitos T.
• Se trata principalmente de una
citoquina inhibitoria
• Inhibe la proliferación de
células T y la activación de los macrófa-
gos.
• Actúa sobre los PMNs y las cé-
lulas endoteliales para bloquear los efectos
de las citoquinas proinflamatorias.
• Es inhibidora tanto de LT como de linfocitos B, células Detríticas y eosinófilos por lo cual se la
considera antiinflamatoria.
• Inhibe la activación de los macrófagos.
• Estimula la producción de IgA.
❖ Citocinas que regulan la hematopoyesis:
IL-3:
✓ Es producida por los Linfocitos Th1 y Th2 activa-
dos por la IL-2, células epiteliales del timo.
✓ Su principal función es estimular la hematopoye-
sis, estimulando la activación de todas las líneas mieloides y
linfoides.
✓ Participa en la diferenciación de los linfocitos,
cuando la IL3 es producida por las células epiteliales del
timo cumplen con la diferenciación de los linfocitos T a lin-
focitos TCD8 o TCD4.
IL-7:
✓ Producida por las células del estroma de la medula
ósea, estromales periféricas y células dendríticas.
✓ Actúa estimulando líneas comprometidas de linfo-
citos.
✓ Es un factor importante en la generación y manteni-
miento de linfocitos T de memoria junto con la IL-15.
✓ Es conocida también como linfopoyetina-1 porque
actúa en la producción y maduración de linfocitos.
✓ Es inhibida por TGF-β.
Factores de crecimiento de células hematopoyéticas: Es un grupo que incluye el factor estimulador de
la formación de colonias de granulocitos, de monocitos y de ambos, G-CSF, M-CSF y GM-CSF. Son producidos
por LsB, células epiteliales, fibroblastos, células endoteliales, Møs y células del estroma de la médula ósea y LsT.
✓ GM-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Monocitos):
• Producido por linfocitos T, macrófagos, fibroblastos y células endoteliales.
• Estimula la línea de producción de los neutrófilos y monocitos.
✓ G-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos):
• Producido por macrófagos, fibroblastos, células del estroma de la medula ósea.
• Estimula solo la línea de producción de los neutrófilos.
✓ M-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Monocitos):
• Producido por los linfocitos T, fibroblastos y macrófagos.
• Estimulan solo la línea de producción de los monocitos.
❖ Laboratorio: Se pueden determinar citoquinas por métodos de laboratorios, pero como estas solo están en
concentraciones picomolares, es decir, muy bajas se utilizan ensayos muy sensibles.
Inmunoensayos: ELISA, RIA → estos son los que se usan para realizar exámenes de laboratorio en per-
sonas.
Bioensayos: cultivos de células y ver los efectos.
✓ Se estudian los efectos que ejercen ciertas citoquinas bajo las condiciones de laboratorio.
✓ Son usados en métodos de investigación.
Ejemplo: Se pueden medir los efectos migratorios de una célula si la coloco en el cultivo junto a IL-8, la
cual es una citoquina quimioatrayente, si observo que la célula es capaz de desplazarse mido los milímetros desde
el punto A (donde estaba antes de colocar la IL-8) hasta el punto B (en el momento donde se detiene luego de
agregar la IL-8).
Citometría de flujo.
Métodos moleculares.
❖ Acciones terapéuticas de las citoquinas: La FDA → oficina de administración de drogas y alimentos de los
estados unidos aprobó el uso de:
1. INF-α: para hepatitis virales crónicas, sarcoma de Kaposi, verrugas genitales, leucemia, herpes genitales,
infección por VIH y linfoma cutáneo de células T.
2. INF-β: para tratamiento de esclerosis múltiples, en pacientes de VIH, cáncer de vejiga y mama, herpes
genitales, hepatitis B y C, papiloma, rinovirus, encefalitis viral, leucemia, melanoma y sarcoma de tejidos blandos.
3. Factores G-CSF y el GM-CSF: se ha demostrado que reducen:
La duración de la granulocitopenia.
Frecuencias de complicaciones infecciosas.
Estimula la producción de IL-2, IL-6.