Unidad I - Tema III: Inmunogenética Parte 1

➢ Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC): Las moléculas de histocompatibilidad constituyen un

sistema de transporte de antígenos desde el in-
terior celular hasta la superficie celular donde
son presentados y reconocidos por los linfocitos
T (Principal función del CMH transporte). Ale-
los o genes codificados que forman parte de los
cromosomas y cumplen la función de defensa,
capturan péptidos antigénicos y los presentan a
linfocitos T. Encargado de presentar péptidos a
los linfocitos T. Están compuestos por HLA →
Diferencian los genes o alelos de cada persona
y con ello viene el rechazo de órganos.
Recordatorio: Los linfocitos T, son célu-
las que por sí solas no tienen la capacidad de re-
conocer a un antígeno o péptidos antigénicos,
por lo tanto, ellos tienen que tener a su disposici-
ón una célula (en este caso son células presentadoras de antígenos), que le presenten a ella el péptido para poder
reconocerlas y así crear su memoria inmunológica. Cuando hablamos de lo que es la parte inmunogénica,
hablamos de → Los complejos mayores de histocompatibilidad y Vías de procesamiento peptídico.
❖ Inmunogenética: De esos presentadores (que es el complejo mayor de histocompatibilidad) vamos a hablar
de estas células, es decir, como ocurre el procesamiento de estos péptidos que están siendo presentados.
❖ Importancia del complejo mayor de histocompatibilidad: Principalmente su tarea es la presentación de
esos péptidos, pero a su vez cada complejo mayor de histocompatibilidad está compuesto por los antígenos
leucocitarios humanos, los cuales empiezan a diferenciar esos genes o esos alelos de cada una de las personas,
entonces vienen los que son los rechazos de órganos, rechazo de trasplantes, rechazo de transfusiones sanguíneas,
etc.
❖ Descubrimiento: Se describió en función de su papel como blanco del ataque inmunitario durante el rechazo
de trasplantes en ratones.
 Rechazo de tejidos transplantados.
 Trasplantes Singénicos: cuando el dador y el aceptor del injerto pertenecen a una misma cepa no se induci-
ré el rechazo y se acepta el injerto.
 Trasplantes Alogénicos: cuando el receptor del injerto pertenece a una cepa diferente a la del dador, se
in-duce una respuesta inmunitaria contra el injerto, deter-
Las moléculas de histocompatibilidad: fueron minando el rechazo → Al no tener los mismos alelos, lo
descubiertas al ser identificadas como los princi- reconoce como Ag y el sistema inmune lo rechaza
pales antígenos de trasplante, es decir, las molécu-
las reconocidas como extrañas cuando un tejido se  Linfocitos T: activan el reconocimiento de Ag
trasplanta de un individuo a otro y, por lo tanto, junto con CMH presentes en la superficie celular.
determines de la compatibilidad de los tejidos. Por  Restricción del CMH: Rolf Zinkernagel y Peter
esta razón, a estas proteínas se les denomino como Dohethy (1996).
moléculas del complejo principal de histocompa-
tibilidad (Major Histocompability Complex  La especificidad de un receptor antigénico T
[MHC]), todos los vertebrados tienen proteínas (TCR) particular no está dada solo por el péptido recono-
MHC. cido sino también por la molécula de CMH que presenta.
HLA: antígenos leucocitarios humanos
¿Cómo se descubrió el HLA? Se empezaron a descubrir
H-2: ratones.
porque cuando comenzaron a ver que cuando hacían trasplantes o
injertos de tejidos entre animales de diferentes camadas o diferentes cepas, al cabo de tres días o una semana, co-
menzaba a ocurrir un rechazo o necrosis de ese tejido trasplantado, entonces vieron que había algo que estaba
causando tal rechazo, es decir, que había un componente que no era similar en ambas especies o en ambas cama-
das, entonces comenzaron a hacer lo que eran mezclas entre ratones de la misma camada creándose varias gene-
raciones (ley mendeliana), y en ese momento empezaron después de ciertos números de cruces, empezaron a ha-
cer injertos entre ratones de la misma camada (Ejemplo: ratón blanco- ratón blanco) y observaban que no ocurría
ningún tipo de rechazo, es decir, que había un componente que hacía que el cuerpo no rechazara esos alelos, en-
tonces lo llamaron trasplante singénico y aquellos donde ocurría el trasplante de esa capa de piel (que eran lo que
hacían normalmente) y ocurría el rechazo, lo llamaron trasplantes alogénicos.
En algunos textos o literaturas colocan de ejemplo que: De ratón blanco hacia ratón blanco no ocurre
ningún tipo de rechazo pasadas las semanas, y ratón gris- ratón blanco o ratón blanco-ratón gris a las semanas
empezaba a ocurrir el rechazo de ese corte, ¿por qué? Porque entonces no tenemos de esos alelos, y entonces
reconozco eso como un antígeno, lo voy a necrosar (es decir, eliminar) por el sistema inmune. Allí fueron descu-
briendo que había algo en el cuerpo, en el organismo que hacían y conducían a esos rechazos, entonces para el
año 1970 empezaron a ver que eso estaba mediado por los linfocitos T que eran los encargados de eliminar
aquellos microorganismo o aquellos antígenos que el cuerpo veía como extraño y entonces comenzaron a ver que,
desde la inoculación de virus a ciertos ratones se comenzaba a rechazar ese microorganismo, es decir, no ocurría
nada en el ratón, pero en otros ra-
tones que no eran de la misma
camada por la inoculación no
ocurría el rechazo, es decir el ra-
tón se enfermaba y moría por la
infección viral, es decir no había
una respuesta inmunológica ade-
cuada, entonces empezaron a ver
que esa respuesta inmune iba a
estar dada por la presencia de ale-
los que se encontraban en un
complejo, el cual lo denominaron
como complejo mayor de histo-
compatibilidad, que eran los en-
cargados de presentarles a los linfocitos T esos antígenos (en este caso los antígenos virales) para que este linfocito
T lo eliminara, ya sea por un CMH-I o CMH-II.
Similitud entre H-2 (ratones) y HLA (humanos)
 ❖ Historia:
 Premio Nobel en medicina (1980):
✓ George Snell: en el ratón el CMH recibe el nombre de H-2 (es el gen que contiene el CMH en ratones)
y se encuentra en el cromosoma 17.
✓ Jena Dausset: reconoce que el H-
2 es similar a los Ag leucocitarios de hu-
manos (HLA).
✓ Baruj Benacerraf: descubre su
función, descubre que existe dos tipos de
CMH por para presentarlas.
 Premio Nobel en medicina (1996):
✓ Rolf Zinkernagel y Peter Dohel-
ty: por el descubrimiento de la restri-
cción en el reconocimiento del CMH.
Uno le presenta a los CD8 y otro a las
CD4.
❖ Términos Generales:
 Antígenos de los leucocitos humanos (HLA): son antígenos que fueron descubiertos primero como alo-
antígenos, pero luego se vio que eran los antígenos que se encargaban de conformar los complejos mayores de
histocompatibilidad que se encuentran en la superficie de algunas células y que son responsables de la presenta-
ción.
 Poligénico: diferentes variantes de CMH. Conjuntos de genes diferentes que conforman el CMH-HLA.
 Polimórficas: diferentes estructuras que se representan de los grupos de genes que conforman los HLA
(cada uno tiene diferentes variantes).
 Codominancia: herencia, (EJEMPLO: como hijo heredo tantos genes del padre y tantos genes de la ma-
dre), puedo tener más afinidad con mis padres que con mis hermanos, por eso hoy en día hay mucho rechazo con
respecto a los trasplantes cuando son de los hermanos, porque habitualmente tenemos más afinidad con nuestros
padres que con nuestros hermanos (porque tenemos más alelos de nuestros padres).
 Alelo: Genes. Diferentes formas en la que se expresa un gen.
 Halotipo: variantes de un gen. Diferentes formas de un alelo.
 HLA: son proteínas codificadas por los genes HLA y están ubicados en nuestro genoma, es decir están
ubicados en el cromosoma 6. Son antígenos (Alo-Ag) que conforman al CMH y se encuentran en la superficie de
algunas células y se encargan de presentar.
Ejemplo: Ley de Mendel
Polimorfismo Padre (a): A2, B8, Cw1, DR1 y
CMH I CMH II (b): A3, B7, Cw3, DR4.
HLA – A HLA – DR
Madre (c): A2, B7, Cw2, DR2 y
A1: A*0101,010 DR1:DRB1*0101-0104
(d): A11, B13, Cw3, DR5.
A2: A*0201,0207 DR3:DRB1*0301-0308
A3: A* 0301,0302 DR4:DRB1*0401-0423 Hijos a;c, a;d, b;c y b;d.
 ❖ Ubicación del CMH (Organización Genética):
 Se ubicaN en el brazo corto del cromosoma 6 (región GP2131 a la GP2133) y ocupan un segmento del
ADN extenso, alternando entre los genes segmentos de ADN no codificante. Ejemplo → CMH-I: A, B y C.
 En el cromosoma 6 en la región compuesta por 422 genes (57% → son expresados y los otros no).
 En los ratones se encuentra en el cromosoma 17 (H-2). por donde se empezó la investigación del por qué
empezó a ocurrir el rechazo cuando una persona era trasfundida o trasplantada, siendo dos rechazos completa-
mente diferentes, mediados por alelos diferentes.
1ero en descubrir HLA 2do en descubrir
❖ Diversidad y Herencia:
 Los 3 primeros genes definidos: CMH-I→ HLA-A, HLA-B, HLA-C; CMH-II (HLA-DQ) (HLA-DP) y
(HLA-DR).
 Reacción leucocitaria mixta (RLM) → CMH-II o CMH-D.
 Determinantes de rechazo y las de respuesta linfocíticas (respuesta linfocitaria CMH-II).

Notas:
Cuáles son las HLA encargadas del rechazo de las transfusiones → (HLA-A, HLA-B, HLA-C).
Cuáles son los que activan en las reacciones leucocitarias (mediadores entre células y linfocitos T
entonces se dieron cuenta que había hemolisis en las muestras cuando eran trasfundidos los pacientes, y por
eso era llamada así, y los otros, los primeros fueron definidos como HLA, que fueron descritos como rechazo
del trasplante. Luego de ellos, definen los que son los grupos D, los HLA-D, que son parte de otros grupos
de CMH.) mixtas → HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR.
¿Por qué hay rechazo por trasplantes de piel por quemaduras de otros pacientes?: Sabemos teóri-
camente que, cuando realizamos la determinación del factor y grupo sanguíneo, existe algo que es la compati-
bilidad entre el grupo y el factor, tenemos el donador universal que es el ORH- y el receptor universal AB+,
debemos tener en cuenta que eso tiene cierta relación con la interacción Ag-Ac, que más allá de eso, cuando
ocurre la falla de algún órgano también se ve afectado esa parte, como reacciones leucocitarias mixtas, una
reacción diferente ante el patógeno (rechazo).

 Nomenclatura: CMH Clase I: CMH Clase II: Es decir, si voy a hacer una corrida para ver
HLA-A*0201 DRB1*0101 qué tipos de genes o alelos tengo, debo sa-
HLA-Cw*0102 DQB1*0202 ber el nombre y el apellido, para ver con
quien de mi familia puedo ser compatible y
CMH Clase I → Esta el nombre del gen que estamos tra- si no es mi familia, sabemos que existen
bajando, seguido con un * (identifica al alelo que fue asignado otras personas que tienen esos mismos ras-
su nombre oficial por el Taller Internacional de Histocom- gos.
patibilidad [IHW, acrónimo del inglés International Histo-
compatibility Workshop]) y el número de 4 dígitos (los dos primeros son originalmente asignado por su especifi-
cidad serológica) y los otros dos dígitos identifican al alelo del cual permanece. La excepción de la nomenclatura
seria la HLA-Cw* se le agrega la “w” antes del * para diferenciarlo de las proteínas del complejo mayor de histo-
compatibilidad.
CMH Clase II → estos genes se identifican terminando el alelo de las letras con un * seguido del nombre
oficial (asignado con los primeros 2 dígitos al alelo del cual permanece y los otros 2 dígitos son la especificidad
serológica).
Resumen de la Nomenclatura:
CMH Clase I: CMH Clase II:
HLA-A* → nombre del gen (identifica al DRB1* → nombre del gen (identifica al alelo
alelo que fue asignado su nombre oficial). que fue asignado su nombre oficial).
02 → La especificidad serológica. 01→ Al alelo del cual permanece.
01 → Al alelo del cual permanece. 01→ La especificidad serológica.
  Herencia: los diferentes alotipos del padre y madre de Mujer Hombre
los cuales se da por recombinación (genética) y compatibilidad. HLA – A1 HLA – A2
Nunca los hijos tendrán las mismas recombinaciones, pero si-
HLA – B27 HLA – B3
empre serán más compatibles entre los hermanos que entre los
HLA – C3 HLA – C7
padres e hijo.
HLA – DP4 HLA – DP3
❖ Estructura del CMH - Clases De Genes Del CMH: Estas HLA – DQ4 HLA – DQ6
clasificaciones de los genes de cómo está conformada cada una HLA – DR9 HLA – DR10
del complejo mayor de histocompatibilidad: RECOBINACIÓN COMPATIBILIDAD
 CMH clase I: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H y HLA-J.
 CMH clase II: HLA-DM, HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, HLA-DO.
 CMH clase III: C4b, C4a, 21OH, TNF (Factor de Necrosis Tumoral), HSP-70 y el BAT (y otras moléculas
que codifican sintetizan al sistema de complemento y enzimas de interés común).
Nota: en el CMH clase II el primero en describirse fue el D pero luego determinaron diferentes alelos.
❖ Características Generales De La Molécula CMH (Estructura General): Formadas por 2 cadenas sinteti-
zadas por el retículo endoplásmico rugoso (RER) y otras cadenas no sintetizadas por el RER. Todas las moléculas
del MHC poseen 4 segmentos:
1. Un segmento de unión al péptido o hendidura peptídica: se une al Ag para poder ser transportado (pép-
tido procesado) y a partir de ahí ser presentado.
2. Un dominio tipo Inmunoglobulina (Ig): son los dominios que se conforman para que se del doblamiento
de la molécula.
3. Un segmento transmembrana: atraviesa la membrana de la célula.
4. Una porción citoplasmática o intracitoplasmática carboxi-terminal.
❖ CMH Clase I:
 Es un heterodímero constituido por 2 cadenas alfa (α) y
beta (ß):
✓ La cadena α (la más larga) (44 a 47KDa) PESADA,
(conformada por 340 aa), y es sintetizada por el CMH, está formada
por 3 dominios proteicos globulares → α-1, α-2 y α-3.
✓ La cadena ß2-microglobulina (ß2-m) esta sintetizada por
el complejo, no es codificada por el CMH que está constituida por
99 aa y pesa aproximadamente (12KDa). Pero se une de manera no
covalente a la cadena α del CMH y tiene un dominio tipo Ig
 Una región de transmembrana Cadena ß (38 a 40 aa).
 Una pequeña cola citoplasmática Cadena ß (25 a 28 aa).
 La hendidura peptídica o sitio de unión al péptido, está for-
mada por el dominio alfa-1 y alfa-2.
 Este tipo de CMH, tiene la característica de anclar o alber-
gar (aminoácidos de cadena corta o péptidos antigénicos cortos), hasta aproximadamente 9 - 11 aminoácidos, lo
que quiere decir que la síntesis de esos péptidos y su acoplamiento tiene que ser muy pequeños, para que ellos
puedan ser reconocidos.
 Los dominios α-2, α-3 y ß2-m, se unen de forma no covalente mediante puentes disulfuros.
 Posee una distribución tisular un poco amplia ya que se encuentran en todas las células nucleadas del
sistema a excepción de neuronas, eritroblastos y sincitiotrofoblastos, el resto de las células todas tienen este tipo
de complejo (CMH-I)
 ❖ CMH Clase II:
 Es un heterodímero constituido por 2 cadenas
alfa (α) y beta (ß), sintetizadas por el CMH de cadenas
polipeptídicas α (229 aa) y ß (237 aa).
 Las cadenas α y ß está formada por 2 dominios
(α1 y α2) y (ß1 y ß2).
 Ambas cadenas tienen una región de transmem-
brana y una pequeña cola citoplasmática.
 Los dominios α1 y ß1 son los más externos (con-
tacto con el linfocito T) y forman la hendidura peptí-
dica.
 Albergan péptidos de mayor longitud con un
promedio de 10 a 30 aa (por lo tanto, el procesamiento
peptídico puede ser menos fuerte, menos complejo y de
igual manera puede recibir ese péptido antigénico).
 Distribución tisular es muy limitada, ya que pocas células poseen el CMH-II, estas células son: los mono-
citos, células B, células dendríticas, células T activas, células de
Alberga Péptidos kupffer, Langerhans, precursores eritroides, ya que son muy li-
Cortos mitadas, tienen la capacidad de presentarle a un cierto tipo de los
linfocitos, una de presentar CD8 (CMH-I) y otra CD4 (CMHII),
Alberga la capacidad que puede tener la región peptídica, va a almacenar
Péptidos Largos para poder captar esos péptidos antigénicos, uno para péptidos
cortos y otro para péptidos largos.
❖ Función:
 CMH clase I: Presentar péptidos a los linfocitos T CD8+.
 CMH clase II: Presentar péptidos a los linfocitos T CD4+.
Nota: Esto depende de la eliminación antigénica.
❖ Origen De Los Péptidos Antigénicos: Las proteínas deben primero ser procesadas y convertidas en pép-
tidos, de manera que puedan unirse al CMH de la célula huésped (y ser presentados a los linfocitos T).
 Vías: Citosólica y endocitica (estas vías se encargan de procesas los péptidos dependiendo de donde pro-
venga).
1. Citosólica (Endógena o Biosintética): Posee péptidos que se encuentran en el interior de la célula con
capacidad multimerica. Solo presenta CMH clase I. Procesa virus, parásitos endógenos para poder presentarlos.
Procesa péptidos o antígenos que se encuentran dentro de la célula. Compuesta por:
✓ Proteosomas: moléculas (proteínas con actividad enzimática catalítica o proteasas) multiméricas que
se encargan de degradar ese antígeno y soltarlo hacia el retículo endoplásmico rugoso en forma de péptido, forman
un túbulo.
✓ TAP (transportadoras asociadas con la presentación antigénica): proteínas transportadoras aso-
ciadas al retículo endoplásmico rugoso, antigénica está formada por heterodímeros TAP-1 y TAP-2, por el cual,
a partir de ellas forman un canal donde ingresa el péptido antigénico y allí, ella se puede unir a una chaperona
que es la calexina.
✓ Calnexina: proteína chaperona que se encarga de que se sintetice la cadena alfa del CMH (plegamiento
y está unida al RER).
✓ Calreticulina: proteína chaperona se encarga de que se una la cadena beta 2-microglobulina a la cadena
alfa del CMH.
 ✓ Tapasina: proteína chaperona encargada
de estabilizar al péptido antigénico con CMH (que sa-
le con el complejo unido al péptido), luego es liberada
para que continúe el proceso.
✓ Exopeptidasa: serie de enzimas que se en-
carga de acortar los péptidos antigénicos cuando están
en cadenas muy largas (residuos mayores de 12 aa), y
asi pueda ser transportada hacia el RER y ser captada
por CMH.
✓ Presenta el péptido a los linfocitos TCD8+.
En esta vía citosólica las proteínas pueden deri-
varse de patógenos que viven en el interior de las célu-
las o huésped infectada, por ejemplo → virus, bacte-
rias intracelulares (clamidia, rickettsia, listeria) y para
parásitos intracelulares (toxoplasma) tienen la capaci-
dad de ser transportadas y ser degradados por esta vía. Vía
¿Qué Ocurre en esta vía? → el antígeno esta ubicado Citosólica
pasa a través del proteosoma (acorta péptidos), estos
péptidos pasan a través de las TAP al RER en el cual
se van a unir al CMH-1 sale por vesícula exocítica ha-
cia la superficie celular, (células nucleadas del orga-
nismo con las excepciones). Es capaz de presentar ese
péptido a los linfocitos TCD8+.
1 Producción de proteínas en citosol 2. Endocítica (Extracelular o Exógena):
Degradación proteolítica de proteínas citosólicas Las cadenas α y ß son sintetizadas por la misma
2 vía en el RER. Son sometidas a un pool de reser-
(proteosoma).
va, estos péptidos pueden pasar al citosol pero
3 Transporte de péptidos desde el citosol al RE (TAP) estarán acompañadas del CLIP (es el péptido resi-
Expresión de complejo péptidos-molécula clase I en el dual corto) denominado péptido del lóbulo análo-
4 go de la corticotropina que se ubica en la hendidu-
RE (retículo endoplasmático)
ra peptídica y evita que ocurra contacto con los
Ensamblaje de complejos pepiticos de péptidos- péptidos será degradado en el proceso por la
5
molécula de clase I en la superficie celular HLA-DM que es la encargada de quitar el CLIP
para que se pueda unir el péptidos antigénico. En esta vía de procesamiento peptídico se procesan antígenos que
provienen del exterior, van a ser captadas por esas células (o células que procesan como los macrófagos), los
linfocitos B van a ser capturadas y transportadas hacia el interior celular por la fagocitosis. Se pueden procesar
péptidos que fueron captados como microorganismos flotantes que pueden ser captados como fagocitosis o
pinocitosis hacia las células para que puedan ser procesadas (péptidos solubles).
Esta vía endocitica, cuando el endo-
soma está el péptido pasa del RER por una
vesícula hacia el endosoma, el CMH-2 con
el CLIP que será degradado por el HLA-DM
para que el CMH-2 se pueda unir al péptido
pueda salir por vesícula exocítica y pueda
presentar el péptido antigénico a los linfo-
citos TCD4+.
¿Cuáles cadenas que conforman CMH-2
y sintetizan en el RER? → Las cadenas α
y ß.
 Otro ejemplo de la vía endocitica → hay 2 células macrófago
y célula B (células presentadoras de antígeno [APC]), que por
endocitosis degradan el péptido antigénico se lo presentan al
CMH-2, y luego salen y lo presen-tan a él linfocito TCD4+,
igualmente pasa el mismo proceso con las células B.
Captación proteínas extracelulares en compartimientos
1
vesiculares de las CPA
Procesamiento de proteínas interiorizadas en vesículas
2
endosómicas/lisosómicas
Biosíntesis y transporte de las moléculas del CMH de
3
la clase II hacia las endosomas
Asociación de los péptidos procesados a moléculas del
4
CMH-2 en las vesículas
Expresión de los complejos péptido-CMH en la
5
Entrada de las vías: superficie celular
Características Vía Del CMH Clase I Vía Del CMH Clase II
Composición del
complejo peptídico Cadena α polimorfa ß2-m péptido cadenas α y ß polimorfas péptido
estable
Células Dendríticas, Fagocitos
Tipos de células (APC) Todas las células nucleadas mononucleares, Linfocitos B, células
endoteliales, Epitelio tímico
Linfocitos T sensibles Linfocitos T CD8+ Linfocitos T CD4+
Proteínas citosólicas (principalmente Proteínas endosómicas/lisosómicas
Origen de los péptidos
sintetizada en la célula pueden entrar en (principalmente interiorizadas a partir
antigénicos
el citosol desde los fagosomas) del ambiente extracelular)
Enzimas responsables Proteosomas citosólicos Proteasas endosómicas y lisosómicas
Lugar de carga del
RER Vesícula
péptido
Calnexina, calreticulina, TAP en el Calnexina, cadena invariable en el RE,
Moléculas involucradas
RER. Aparato de Golgi,

Procesamiento de las vías:

Vía Citosólica Vía Endocítica
Fuente principal de Proteínas Citosólicas del huésped o del Proteínas Extracelulares sometidas a
antígenos patógeno intracelular. Péptidos de señal. endocitosis. Proteínas de membrana
Maquinaria para
Proteosomas Enzimas lisosomales
procesamiento
Tipos celulares donde
Todas las células nucleadas APCs profesionales, dendriticas
se activa
Sitio de unión antígeno
RER Vesículas, prelisosomas endocíticos
– MHC
MHC Utilizado Clase I Clase II
Presenta A Células T CD8+ Células T CD4+
Cuando hablamos de vías, la vía endocítica es aquella que degrada de forma endógena aquellos virus, bacte-
rias, etc. Cuando hablamos de vía citosólica, nos referimos a aquello que entró al cuerpo de forma normal y que
no está relacionado con nada a nivel intracelular, lo que no puede ser degradado por vía citosólica sale, y pasa a
la vía endocítica (mayormente cuando son péptidos muy largos, pasa directamente a la vía endocítica). Todo lo
que no se amolde lo suficiente para que la vía citosólica lo pueda degradar, pasa a la vía endocítica de forma
directa.
Nota: células presentadoras de antígenos → Los linfocitos T, a diferencia de los B, no reconocen a los
antígenos a menos que sean modificados adecuadamente por otras células. Dicha modificación se denomina
presentación de antígeno y lo hacen células especializadas (APC).
Tema III: Inmunogenética Parte 2
La generacion de los receptores antigenicos se producen an-
tes del ingreso del antigeno durante la maduracion de los linfo-
citos sea en la medula osea para la produccion de las celulas B
(BCR), o sea en el timo para la produccion de las celulas T (TCR).
Es importante destacar con la organización de la línea germinal
de la familia de las cadenas de inmunoglobulinas encargadas de
conformar los receptores de las células B.
➢ Organización De La Línea Germinal De La Familia De Las
Cadenas De Ig: La diversidad se producen por rearreglos o
reordenamientos del DNA que codifican al dominio de la cadena
V (variable) de las Ig. (proceso ocurre durante la maduración de
los linfocitos B). Las cadenas H (pesadas) y L (ligeras) de las
inmunoglobulinas están codificadas por distintos genes salvo en los linfocitos B (LB), porque esos genes que
codifican a esta cadena variable están lejos de los que codifican a la porción constante, y para los LB maduros ya
están más cercas. No es lo mismo la inmunoglobulina que esta adherida al linfocito B como receptor de BCR,
que una inmunoglobulina que esta libre circulando en el cuerpo, sus características son muy diferentes. Función:
Los receptores BCR son los encargados de emitir la señal al interior del linfocito B de que nos unimos a un
antígeno para que el linfocito B sintetice tiroxina y se transforme en células plasmáticas y crea linfocitos
específicos para ese antígeno.
Nota: Los genes son los encargados de asociar la cadena de inmunoglobulina específica para ese antígeno y
conforman la inmunoglobulina. Cuando el LB tiene contacto con el BCR es que se difrencia a celulas plamaticas.

❖ ¿Como esta conformado? Rearreglos de la porción V de las cadenas L y H

Lo que es la codificación de esas Cadenas L intervienen dos Gen VL Dos Clusters Lk y Lx
cadenas pesadas y cadenas lige- genes Gen JL
ras de esa inmunoglobulina que Gen VH
Cadenas H intervienen tres
forma la BCR: Gen JH Un Clusters similar a Lk
genes
Gen DH
 La cadena ligera está
codificada por dos genes: VL (codifica la mayor parte del dominio variable) y JL (codifica el resto
aprocimadamente 13 aa), se produce una asociacion de estos dos genes y quedan sepadas por un CLIP o un
Blooster diferenciales (ocurre una configuracion que se transcribira a partir de un ARNm) para pro-ducir una
cadena liviana completa y esta transcripcion debido a la presencia del sintrom (CLIP o lo que divide la union del
VL y JL), va a ser eliminada lo cual forma el corte y empalmaje de la cadena. Resumen: Cadena codifi-cada por
un gen VL y JL los cuales se unen a partir de un CLIP que es codificado por un ARNm, al ser separados se forma
la cadena ligera (VL y JL son los que codifican los Blooster diferenciales de cada una de estas cadenas para la
especificidad).
 La cadena pesada está codificada por 3 tipos de genes diferente: VH, JH y DH, estos genes el proceso
cae por este reordenamineto (somatico) en el cual ocurre una asociacion del gen DH con el JH, luego ocurre que
la porción JH y DH rearreglada se asocia a la VH. Luego se genera un exon completo que codificara la porcion
variable y pesada. Resumen: Cada uno de estos genes codifica una porción diferente de esa región variable de la
cadena y va a depender de como sea el reagrupamiento del mismo para que se codifique distinto tipos de
inmunoglobulinas, en este caso son IgM que conforman el receptor de esta BCR.
 ❖ Linfocitos B – Ontogenia: formación de los LB, su producción hasta su maduración a linfocitos B.

Células
progenitoras Células Pro – B Células Pre – B
Hematopoyéticas

Linfocitos B Linfocitos B
Inmaduros Maduros

❖ Linfocitos B – Estructura: LB maduros poseen en su membrana de 0,51x105 moléculas de inmunoglobu-

linas fijas a través de su fracción constante. Los segmentos pesados y ligeros se ubican hacia la parte de afuera de
la célula porque son los encargados de unirse al antígeno. Son Ig–α e Ig–ß, se asocian a las Ig de membrana
para formar el receptor de antígeno de células B (BCR).
Una glucoproteína → que es de
 Características De Los Receptores (LB): transmembrana ella atraviesa la
✓ Glucoproteínas de transmembrana: están formados por membrana de la célula, es decir tiene
moléculas de IgM que tienen 20 pares de aminoácidos mayor que las contacto con el interior con la parte
IgM normal y ella se va a localizar en la superficie. Celular acompaña- de citoplasma, que es donde ocurre
do de un motivo de activador de tirosina (ITAM) que es el encargado la activación de las tiroxinas y
de emitir la señal al interior celular. comienza la respuesta del linfocito
✓ Presentan un dominio citoplasmático grande: glucopro- de saber que hubo la unión con el
teínas de transmembrana que tienen un dominio citoplasmático mode- antígeno entonces tiene que
radamente grande y estos dominios contienen una región que se encar- transformarse y reconocer para
ga de transmitir al interior de la célula una señal indicadora de que hu- emitir anticuerpos contra él.
bo el enlace con el antígeno (IgM se unió con el Ag), aparte del recep-
tor este se denomina motivo de activación basado en inmunoreceptores de tirosina (ITAM), tienen como caracte-
rística principal de informar al citoplasma del linfocito B cuando ya se unió al antígeno la IgM. Este es el segmento
responsable de activar la tirosina quinasas para empezar la señalización requerida para la transformación de los
LB de la célula plasmática para la producción para anticuerpos específicos del Ag que se unió. Las células B
presentan en su superficie de membrana Igs que evitan lo que es la tolerancia de los LB antígenos externos.
✓ Motivo de activación basado en inmunoreceptor de tirosina (ITAM): Está conformado por hetero-
dímeros de inmunoglobulinas alfa y Beta (2 heterodímeros).

✓ Se localizan a cada lado de una IgM: Heterodímero → 2 (alfa y beta) de cada lado de la molécula
de IgM. Ellos son los que conforman el ITAM, son los que emiten la señal cuando se está en contacto con el
patógeno.
 Otros Receptores De Membrana (LB):
1. Receptor Fc para IgG: cuando se une a detritos celula-
res, cuando por ejemplo ocurre precipitación de complejos que no
han sido opsonizados ni fagocitados con sistema fagocítico mono-
nucleares, que precipitan y se unen a IgG, que tiene la capacidad
de tomar esa IgG para poder unirse al detritos o péptido antigé-
nico al cual está unido para poderlo eliminar.
2. Moléculas de CMH:
✓ CMH Clase I →TCD8+
✓ CMH clase II → TCD4+
3. Receptores para las IL-2,4, 5 y 6.
4. Receptor CD21: cuando tenemos pequeños fragmentos
unidos al complemento (C3b).
Una IgM central y una Ig alfa y beta (2 de cada lado). Estos heterodímeros
5. Receptor CD23: se re-
tienen la función de indicar en el interior del LB que existe ya la unión en la
laciona con la síntesis de IgE.
IgM del Ag. Comienza la vía de transducción gatillada de la BCR que es
6. Receptor CXCR5 y cuando empieza la fosforilación de las tirosinas y se desencadena la respu-
CCR7: papel esencial en la mi- esta inmune para que el LB tenga una transformación (o maduración) a célu-
gración, quimiocinas respecti- las plasmáticas para la producción de anticuerpos específicos contra el Ag.
vamente CXCL13 y CCL21.
 Vía de transducción gatillada de BCR:

Lo que ocurre dentro del linfocito B cuando se

une al antígeno IgM central que tiene porción de
transmembrana que son los heterodimeros, que son los
responsables de activar los ITAM, una vez que se une
el antígeno a esa molécula de IgM (más compleja y
más grande que una IgM normal) ellas reciben la
señalización y envían dentro de la célula la plasmáti-
cas la señal de desfosforilacion de las tiroxinas que
son las encargadas de cumplir una función.

La función del linfocito B es transformarse en

células plasmáticas y crear anticuerpos específicos.
También crean anticuerpos (receptores) específicos de
superficie, para reconocer a ese antígeno cuando vuel-
va a entrar al cuerpo.
  Correceptor De Células B: Ayudan a potenciar
un poco su acción, dependiendo quien sea el péptido an-
tigénico con que está unido o con quien aparte del pép-
tido antigénico está unido. Se asocia a un complejo for-
mado por las moléculas:
✓ CD19: es quien acompaña al BCR desde su
nacimiento hasta su transformación como célula plasmá-
tica.
✓ CD19 unido a CD81 (TAPA-1): unido a
CD81→ intensifican la acción y eliminación cuando los
péptidos antigénicos son muy pequeños o cuando son
péptidos antigénicos complejos, y ayuda a que ocurra la
degradación y una maduración positiva del linfocito B.
También degradan antígenos unidos a IgG circulante,
que no los capto el organismo como tal.
✓ CD21: es capaz de unirse cuando los antíge-
nos están unidos a la C3b del complemento. Por eso es
que existen complementos circulantes que es capaz de
unirse tengo la capacidad de tomarlo (que son funciones
del complemento, opsonización quimiotaxis).
 Inhibidor de la acción del BCR: Son dos inhibidores de la fosforilación, crean fosfatasa que inhiben a la
tiroxina es decir inhiben que se dé la respuesta y transformación a célula plasmática cuando se está en contacto
con el patógeno.
✓ FcgRIIB: aprovecha cuando se une con las moléculas que estas unidas a IgG (Ag opsonizado) e inhi-
ben la vía de transducción gatillada por medio de un dominio ITIM (motivo inhibición basado en inmunorecep-
tores de transmembrana de tirosina) los ITIM hacen que por más contacto que tenga esa BCR con esa acción Ag-
Ac diferente hace como que no hubo contacto.
✓ CD22: hace una modulación negativa a los linfocitos B. Inhiben la transducción y modula negativa-
mente la activación de LB.
❖ Linfocito T – Receptores de TCR: Son casi igual que la codifi-
cación de las moléculas de inmunoglobulinas lo único que varía aquí
es que no son Ig sino que son heterodímeros de:
 Cadenas alfa beta (se encuentran en mayor concentración más
predominante).
 Gamma delta (se encuentran en menor concentración no se en-
cuentran mucho en sangre periférica, pero si en mucosa y piel).
❖ Repertorio TCR y Reordenamiento Genético: El reordenamiento de estas cadenas va a favorecer a que se
forme el receptor TCR, ya que no tiene la capacidad de unirse directamente a un patógeno, debe tener una célula
presentadora para ese receptor.
 Las cadenas α y ß poseen dominio V (amino-terminal) y C (carboxi-terminal)
 La cadena α cuenta con segmentos Vα y Jα.
 La ß contiene Vß, Dß y Jß.
 Sitios con alta variabilidad CDR1, CDR2 y CDR3 (siendo el más potente).
 Las cadenas γ (gamma) y ð (delta) → menos concentración que las alfas y betas.
 La cadena ð delta contiene 2 dominios y la cadena γ gamma 3 dominios.
Cuando ocurre el reordenamiento genético de estas cadenas las primeras cadenas que se unen son la Ď con
la J forman una cadena más corta y en el momento del desarrollo del linfocito se une la codificación por parte de
la V y forma exón completo que va a codificar completamente ese TCR.
Importante saber, que el reordenamiento genético está dado por genes que
codifican cada una de las cadenas y saberes cuales son esos genes. Cada
linfocito T va a expresar ese receptor TCR como un heterodímero compuesto
de cadenas alfa y beta o gamma y delta.
Tenemos un heterodímero formado Por cadenas alfa beta o gamma
delta despendiendo de donde se encuentre ese localizado ese TCR, y a cada
lado de él se encuentra moléculas que no tienen región intracitoplasmática,
no está en contacto con el interior, por lo tanto, deben contar con otro
compuesto que va a ser las CD3 que están formadas por 3 cadenas (gamma
delta y épsilon) y heterodímeros de ese CD3 son los que se ubican a los lados
de las cadenas alfa o beta para que se forme el ITAM.
Se asocia con una CD247 que es el ITAM verdadero. CD3 > le emite la información a CD247 para que
inicie la fosforilación de tiroxina. Ya cuando ocurre el contacto con las cadenas alfa y beta. El ITAM CD247 se
encuentra entre los heterodímeros de los CD3, en los dibujos casi no aparece. El ITAM es el conjunto CD3 y
CD247, pero en algunas literaturas dice que es solo el CD247. Los heterodímeros no necesariamente tienen que
ser iguales. Ejemplo: no ajuro tiene que ser CD3 gamma gamma de un lado y épsilon épsilon, ellos se intercam-
bian.
❖ Linfocitos T – Ontogenia:
Expresan uno de dos tipos de Receptor de
Antígenos de Células T (TCR), un hete-
rodímero compuesto por una cadena α y
ß o una cadena γ y ð.
Nota: ciertas moléculas de la superficie
de las células T estabilizan tanto a las
interacciones mediadas por la TCR, así
como la comunicación intracelular, entre
ellas → CD3, CD4 y Cd8.

❖ Características De Los Receptores TCR:

 Polimórficas: porque tienen distintos tipos de cadenas.
 Un dominio variable “V” (conformado por Vα y Vβ) → los
1ero 100 a 200 aa son el extremo amino-terminal.
 Varios dominios constantes “C”.
 Un dominio Joint “J” o dominio de unión.
 Cadena β tiene un segmento de diversidad “D”, contiene
aprox. 300 aa.
 Cadena α contiene aprox. 260 aa.
 Los próximos a la membrana del linfocito que es la carboxi-
terminal está conformada por →Cα y Cβ
 No contienen segmento intracitoplasmático.
 No reconocen Ag en forma natural (solo a péptidos lineales
que procedan, provengan o sean procesados y que sean presentados
en el contexto de las CMH-1 o CMH-2).
  Las TCR suelen asociarse a CD3 (cadena alfa, delta y épsilon que se agrupan en heterodímeros) y esta se
une a una CD247 (ITAM del TCR) que cumple con lo que es la función de transmisión de la información al
interior de la célula T, cuando ya se uno el Ag a su receptor (que al ser fosforilado indica que se unió al Ag el
receptor de la célula T).
❖ Vía de transducción gatillada de TCR:

❖ Linfocitos T - Correceptores de la
Molécula HLA CD4+ (reconoce CMH-2) y
CD8+(reconoce CMH-1): esta en la capacidad
de reconocer péptidos provenientes del CMH.
 TCR α y ß: Células T cooperadoras.
 TCR γ y ð: Fisiológica.
Genes que codifican la TCR distribuida en 4
locus:
TCRA Y TCRD cromosoma 14
TCRB Y TCRG cromosoma 7.

Péptido patógeno (será reconocido por la cé-

lula presentadora de antígeno) en la vesícula, cuan-
do la reconoce ocurre una endocitosis y dentro de la
célula presentadora de antígeno (vía endocitica)
ocurre un procesamiento de enzimas lisosomales, en
la célula dendrítica por la molécula de CMH-2 que
presenta el péptido antigénico a él linfocito T CD4+
a partir del TCR, para procesar el antígeno.