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Iris Estrada-García
Alejandro Escobar Gutiérrez
Laura Cobos Marín

CITOCINAS. Generalidades

INTRODUCCIÓN

Gracias a un tráfico altamente preciso de las células que lo constituyen, el sistema inmune

mantiene la integridad del individuo al realizar sus funciones de identificación y

aniquilamiento de patógenos, células apoptóticas y cancerosas. Para ello es necesaria

una presencia ubicua del sistema, lo cual solo se garantiza con una eficiente movilidad

(comunicación) de las diferentes células del SI, entre los órganos linfáticos y el resto de

los órganos de un individuo. Esta delicada tarea de comunicación es realizada por las

citocinas. Ya que las citocinas regulan la amplitud y la duración de la respuesta inmune,

estas son producidas de forma rápida y totalmente coordinada y acopladas con la

presencia de los activadores de la respuesta inmune, patrones moleculares asociados a

los patógenos (PAMP, Pathogen Associated Molecular Pattern) o antígeno (Ag). La

secreción de citocinas también se da como respuesta ante la liberación de DAMP o

señales de peligro/daño endógenas (Damage Associated Molecular Patterns), que se

producen cuando hay necrosis.

Dilucidar el papel que cada una de estas moléculas juega en el SI es una tarea importante

que permitirá una manipulación racional de condiciones adversas como

inmunodeficiencias, enfermedades autoinmunes, inflamación crónica, cáncer, etc., etc.

Históricamente las primeras citocinas identificadas se llamaron monocinas y linfocinas

(Dumonde et al., 1969), denotando su fuente. Sin embargo, con el descubrimiento de

más moléculas producidas por otros leucocitos y que actuaban sobre leucocitos, se
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introdujo el nombre de interleucinas (IL) y hasta el momento se han identificado 39 IL´s.

Este término es limitado, ya que no todas las IL son secretadas exclusivamente por

leucocitos, y varias actúan sobre otros tipos celulares. El término citocina, fue introducido

por Stanley Cohen en 1974, y otras familias de citocinas con nombres diferentes se

establecieron de acuerdo con su efecto biológico; por ejemplo: los factores estimuladores

de colonias (CSF, Colony Stimulating Factors), los factores de necrosis tumoral (TNF,

Tumor Necrosis Factor), que tiene actividad citotóxica contra células alteradas y los,

llamados interferones (IFN) que interfieren en la réplica viral.

Sin embargo, es importante mantener claro que a veces los nombres no denotan todas

las actividades que una citocina puede tener, ya que estas dependerán del contexto en

el que la citocina en turno sea secretada, así como del tipo celular sobre el que actúe. El

término citocina es más correcto, ya que otros nos pueden confundir.

Aunque no todas las citocinas descritas presentan homología, se pueden agrupar en

familias con base en su estructura tridimensional (secundaria o terciaria), o de acuerdo

con el tipo de receptores que emplean para señalizar. Otra clasificación muy empleada

se basa en el tipo de respuesta biológica que inducen: pro-inflamatorias, anti-

inflamatorias, las que promueven actividades de linfocitos B, etc. (Leonard, 2009).

A continuación se describen las características generales de las citosinas:

I. PROPIEDADES:

1) Las citocinas son un grupo de péptidos y glicoproteínas de bajo peso molecular,

con estructuras y funciones diversas, que actúan frecuentemente en

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concentraciones femtomolares (10-15M) al unirse a receptores en la superficie de

células blanco.

2) Estas moléculas son secretadas principalmente, pero no exclusivamente, por

células del SI. Además de regular la respuesta inmune (RI), también participan en

la hematopoyesis, la cicatrización, la embriogénesis, la angiogénesis, la red

neuroendócrino-inmunológica y otros procesos fisiológicos sistémicos.

3) Durante las respuestas inmunes (RI) las citocinas se producen en respuesta a

microbios y otros antígenos, e inducen diferentes efectos, por ejemplo:

a. en la hematopoyesis incrementan el número de células que participan en la

RI, garantizando un número suficiente de éstas

b. en la fase efectora de la RI innata (RIi) activan células endoteliales de los

vasos sanguíneos para incrementar el reclutamiento de fagocitos

amplificando la respuesta en el sitio de infección

c. en la fase de activación de la RI adaptativa (RIa) estimulan el crecimiento y

la diferenciación de los linfocitos T y B

d. las citocinas producidas durante la activación de la RI innata (RIi) afectan

la RI adaptativa (RIa) y viceversa

e. los efectos que ejercen sobre las células blanco son muy diversos e

incluyen: proliferación, diferenciación, secreción de citocinas, migración,

transformación o muerte

f. las actividades biológicas de las citocinas son mediadas a través de

receptores membranales específicos, que se expresan sobre diferentes

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tipos celulares, estando sujeta a varios mecanismos de regulación, aunque

algunos receptores también se expresan constitutivamente.

4) En la clínica son importantes como agentes terapeúticos y como blancos para

antagonistas específicos en diferentes enfermedades con fondo inmunológico o

inflamatorio.

II. SÍNTESIS

1) En general la secreción de citocinas es un evento transitorio y autolimitado

2) Por lo tanto, no se almacenan como moléculas preformadas, excepto el factor de

crecimiento transformante beta (TGF-beta) y el factor de crecimiento derivado de

de plaquetas (PDGF), o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la IL-8 en

los mastocitos en piel humana

3) La mayoría de los mRNA que codifican para citocinas son inestables, por lo que

se degradan rápidamente

4) Algunas citocinas son producidas como propéptidos y requieren de hidrólisis

enzimáticas para liberar a las formas activas, tal es el caso de la familia de la IL-1.

5) La regulación de la expresión de las citocinas ha sido poco estudiada. Se sabe

que pueden ser reguladas por receptores endógenos antagonistas y por

receptores solubles. Adicionalmente varias citocinas, incluyendo a las IL-10 e IL-4

y al TGF-beta inhiben la función de otras citocinas.

III. DISTRIBUCIÓN

Estas son generalmente pleiotrópicas y redundantes.

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1) La pleiotropía es la propiedad por la cual una citocina puede tener efectos diversos

sobre diferentes tipos celulares. Desde el punto de vista terapéutico limita su uso,

al presentarse efectos adversos que incluso pueden enmascarar el beneficio

clínico. La IL1 presenta pleiotropía, ya que estimula de manera diferente a

neuronas termorreguladoras en el hipotálamo o a linfocitos Th. En el primer caso

genera fiebre, y en caso de los Th los activa, induciendo la expresión de la cadena

alfa de del receptor de la IL-2 (CD25), y la síntesis de IL-2.

2) La redundancia es la propiedad por la cual más de una citocina ejerce la misma

función sobre un solo tipo celular. Por ejemplo: las IL-2, IL-4 y IL-5 inducen la

proliferación de linfocitos B. La redundancia asegura que las funciones críticas se

preserven en caso de que una citocina en particular sea defectuosa o no se

produzca. Desde un punto de vista práctico los antagonistas contra una citocina

no necesariamente tendrán efectos funcionales, ya que su función puede ser

compensada por otra citocina.

3) La citocinas frecuentemente ejercen influencia sobre la síntesis y acciones de

otras citocinas, por eso se habla de redes de citocinas. De esta forma la producción

de una citocina induce la síntesis de una 2ª o 3ª, que podrá a su vez modificar el

efecto de la 1ª de dos formas:

a. Sinergismo: dos citocinas incrementan su efecto individual al estimular

simultáneamente a una célula blanco. IFN gama producido por Th1 y TNF

alfa por macrófagos tienen un efecto sinergístico sobre la expresión de

MHCII (Major Histocompatiblity Complex type II molecules) de linfocitos B.

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b. Antagonismo: dos citocinas antagonizan su efecto. El IFN gama induce la

expresión de MHCII en el macrófago y la IL-4 la disminuye.

IV. MECANISMOS DE ACCIÓN

La interacción entre la citocina y su receptor se lleva a cabo de diferentes maneras:

autócrina, parácrina, o endócrina. En la activación autócrina la misma célula que produce

la citocina la consume, lo que implica que debe de expresar el receptor correspondiente,

el mejor ejemplo es la interleucina 2 (IL-2). Cuando la función biológica se lleva a cabo

de forma parácrina, una célula secreta la citocina que interaccionará con el receptor en

una célula diferente que se encuentra adyacente. La IL12 producida por células

dendríticas estimula a los linfocitos T cooperadores (Tho), polarizando su respuesta hacia

un fenotipo Th1. Otra forma de acción es la endócrina, semejante a la acción de las

hormonas, en donde la citocina se produce en un sitio y es transportada por la circulación

sanguínea ejerciendo un efecto sobre células que se encuentran lejanas al sitio donde se

produjo la citocina, o sobre múltiples tipos celulares distribuidos en el organismo,

causando un efecto sistémico. Durante una infección severa se puede presentar esta

situación con la producción de citocinas proinflamatorias (IL1, TNF alfa e IL6),

promoviéndose la hematopoyesis e incrementando la producción de leucocitos que

tendrán efecto positivo combatiendo al agente infeccioso.

Receptores para citocinas

Las citocinas inician sus acciones al unirse a sus receptores membranales específicos

sobre las células blanco (Abbas, 2012). Como ya se mencionó, son moléculas muy

potentes; por lo tanto, se requieren cantidades extremadamente pequeñas para ejercer

su efecto. Las células blanco expresan un número relativamente pequeño de receptores,

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de 100 a 1000/célula que tienen alta afinidad, y que son suficientes para responder al

inicio. La respuesta a la mayoría de las citocinas consiste en cambios en la expresión

genética de la célula blanco y síntesis de novo de proteínas, que dan como resultado la

expresión de nuevas funciones, por ejemplo: como la diferenciación, proliferación o

activación de mecanismos microbicidas.