CITOCINAS

- Proteínas de bajo peso molecular (6.000 – 6.000 Da).

- Son mensajeros intracelulares.
- Regulan: atracción, proliferación, inhibición y diferenciación de células del sistema
inmune.
Muchas citocinas se llaman interleucinas porque algunos leucocitos las secretan y pueden
actuar sobre otros leucocitos. Algunas citocinas se conocen con nombres comunes (como
interferones y factores de necrosis tumoral). Un subconjunto más de citocinas son las
quimiocinas, citocinas de bajo peso molecular que intervienen en la quimiotaxis y otros
aspectos de la conducta de los leucocitos. Estas moléculas, que tienen un papel
importante en la reacción inflamatoria.
CARACTERÍSTICAS COMUNES
- Bajo peso molecular.
- Productos de secreción celular (glicosilados).
- Regulan la respuesta inmunitaria y de inflamación.
- Producidas transitoriamente y actúan localmente, a diferencia de algunas hormonas
que tienen un efecto más duradero.
- Tienen múltiples funciones (superpuestas).
- Actúan en red, induciendo o inhibiendo el efecto de otras citocinas.
NOTA: tanto la inmunidad adaptativa como la inmunidad innata tiene sus propias citocinas.
Sin embargo, hay citocinas en común para ambas.
Algunos EJEMPLOS DE INTERLEUCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA
- IL-1
- IL-6
- IL-8
- IL-10
- TNF
- INF α/β
- TGF-β
MECANISMOS INMUNOEFECTORES DE LAS CITOCINAS
Existen citocinas: pleiotrópicas, redundantes, sinergistas y antagonistas.
 Cuando las citocinas ejercen distintas funciones sobre diferentes tipos de
células se denominan pleiotrópicas.
EJEMPLO: IL-4.
  Cuando una citocina actúa ejerciendo el mismo efecto sobre una célula o varias
se les llama redundantes.
EJEMPLOS: IL-2, IL-4 e IL-5.

 Cuando las citocinas potencian la acción de otra, se les llama sinergistas.

EJEMPLOS: IL-4 + IL-5.

 Cuando las citocinas bloquean la acción de otras, se les denomina

antagonistas,
EJEMPLO: INF-γ

Cabe destacar también, que la citocinas pueden actuar de forma autocrina, paracrina o
endocrina:
- Autocrina: un ejemplo de esto es la IL-2.
- Paracrina: un ejemplo es el interferón, producido por células infectadas por virus.
- Endocrina: ejercida por los macrófagos actuando sobre otros tejidos para regular la
inflamación y la respuesta inmunitaria mediante citocinas como IL-1 o TNF.
IMPORTANTE: durante la sepsis, la IL-1 y el TNF están involucradas en acelerar el
metabolismo, produciendo así caquexia.
El efecto sobre las células diana depende de: relación entre la célula que secreta la
citocina y la célula que la recibe. Es de vital importancia que la célula que recibe a la
citocina tenga los receptores para la misma, de lo contrario no podría ejercer su efecto.
RECEPTORES
Las citocinas se unen a receptores específicos en la membrana de las células blanco e
inician vías de transducción de señales que al final alteran la expresión génica en las
células blanco. La susceptibilidad de la célula blanco a una citocina particular depende de
la presencia de receptores de membrana específicos.
Al unirse la citocina al receptor se activan las tirosin-cinasas y, mediante una cascada de
señalización, pretende alterar el metabolismo y el comportamiento de la células blanco
por fosforilación de cinasas.
 - Existen a nivel citoplasmático proteínas acopladoras que permite llevar la
información hasta el núcleo. Una vez allí, activan al NF-KB (complejo proteico que
controla la transcripción del ADN y se encuentra en la mayoría de tipos de células
animales).
- En el caso particular de las citocinas, al activarse el NF-KB permite que la célula
produzca más citocinas inflamatorias y así se genera una amplificación de la
respuesta inmune.

LOS RECEPTORES DE CITOCINA PERTENECEN A CINCO FAMILIAS

Los receptores para las distintas citocinas son muy diversos desde el punto de vista
estructural, pero casi todos pertenecen a una de cinco familias de proteínas receptoras:
 Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas → IL-1, M-CSF, C-Kit,
IL-18.
 Familia de receptores de citocinas clase I (familia del receptor de
eritropoyetina) → IL-2 a IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, IL-27, GM-CSF, G-CSF, OSM,
LIF, CNTF, hormona de crecimiento, prolactina.
 Familia del receptor de citocina clase II (familia del receptor de interferón) →
IFN α-β-γ, IL-10, IL-19 y 20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28 y 29.
 Familia del receptor de TNF → TNF α y β, CD27L, CD30L, CD40L, Factor de
crecimiento neural (NGF), FAS.
 Familia del receptor de quimiocinas → IL-8, RANTES, MIP-1, PF-4, MCAF,
NAP-2.
El hecho de que se compartan subunidades de transducción de señales entre receptores
explica la redundancia y el antagonismo que muestran algunas citocinas.
CATEGORÍAS DE CITOCINAS
- Interferones.
- Factores estimuladores de colonias (FEC-CS, también llamado GM-CSF).
- Factor de necrosis tumorales (TNF).
- Interleucinas (IL-1).
- Quimiocinas.
CITOCINAS DE RELEVANCIA CLÍNICA
- IL-2
- INF-γ
- Linfotoxina
- TNF-α
- GM-CSF (factor estimulante del crecimiento de monocitos y macrófagos).
- IL-3
- IL-4
- IL-5
- IL-10
- IL-13
 REACCIÓN DE CITOCINAS POR LOS SUBCONJUNTOS TH1 Y TH2
Las células T CD4+ ejercen la mayor parte de sus funciones colaboradoras a través de
citocinas secretadas que actúan:
- En las células que las producen → acción autocrina. CTL: Cytolytic T
- Modulando las respuestas de otras células → acción Lymphocyte o Linfocito
paracrina. TCD8+

Aunque las células T CD8+ también secretan citocinas, el grupo de éstas suele ser más
restringido que el de las células T CD4+.
Es posible distinguir in vitro dos subpoblaciones de células T CD4+, llamadas Th1 y
Th2 por las citocinas que secretan. Ambos subconjuntos secretan IL-3 y GM-CSF, pero
difieren en las otras citocinas que producen.
Las células Th1 y Th2 se caracterizan por las siguientes diferencias funcionales:
 El subconjunto Th1 tiene a su cargo:
- Muchas funciones mediadas por células (hipersensibilidad de tipo tardío,
activación de células Tc).
- Producción de anticuerpos IgG → promueven la opsonización (es decir,
anticuerpos que se unen a receptores Fc de alta afinidad de fagocitos e
interactúan con el sistema de complemento).
- Promoción de inflamación y lesiones tisulares excesivas.
 El subconjunto Th2:
- Estimula la activación y diferenciación de eosinófilos.
- Proporciona ayuda a células B.
- Favorece la producción de cantidades relativamente grandes de IgM, IgE e
isotipos de IgG que no activan complemento.
- Sustenta reacciones alérgicas.

Citocinas producidas por los Th1

- IL-2
- IFN-γ FUNCIONES
- IL-3 - Inhibición de la respuesta Th2.
- TNF-α/β - Activación de macrófagos → permite la eliminación de
microorganismo opsonizados.
- GM-CSF
- Producción de IgG por células B → opsonización de los
microorganismos para su fagocitosis.
- Inducción de células T CD8+ → eliminación de los
microorganismos y células infectadas.

Citocinas producidas por los Th2

- IL-3
- IL-4 FUNCIONES
- IL-5 - Inhibición de la respuesta Th1.
- IL-6 - Actúa sobre eosinófilos → elimina parásitos.
- IL-10 - Actúa sobre mastocitos y basófilos → regulación de la
permeabilidad vascular, respuestas alérgicas y reacciones
- IL-13 protectoras contras bacterias, virus y parásitos.
- IgM de las células B, anticuerpo G, A y E → eliminación directa de
los microorganismos y opsonización para su fagocitosis.
 Los mediadores utilizados por la subpoblación Th2 son:
- Histamina (común para ambas subpoblaciones, pero se produce más en los
Th2).
- Leucotrienos.
- Neuropéptidos.
- Prostaglandinas.
DESCRIPCIÓN DE CADA CITOCINA
INTERFERONES: Su nombre deriva de su capacidad de interferir en la replicación
viral. Ellos intervienen con la glicosilación produciendo así virus deficientes, alterando
replicación, ensamblaje y liberación. Ellos crean un estado de resistencia al virus en
las células.
Los interferones activan la respuesta celular mediante:
- Aumento de la fagocitosis.
- Estimulan producción de opsoninas.
- Estimula respuesta de los linfocitos Th1.
- Aumenta actividad citolítica de NK y Tc.
- Aumenta expresión de MHC-1.
Hay varios tipos de interferones:
Los TIPO 1 serán denominados con las letras griegas alfa y beta.
- INTERFERÓN ALFA (IFN-α/alFN): Existen 20 subtipos.
o Producidos por mononucleares (fagocitos).
- INTERFERÓN BETA (IFN-β/Β IFN)
o Producidos por fibroblastos.

Los TIPO 2 son denominados con la letra griega gamma y pertenecen a la inmunidad
adquirida (se dice que conectan a los dos tipos de inmunidad).

- INTERFERÓN GAMMA (IFNγ/ y-LFN)

o Producidos por los linfocitos T activados.

NOTA: los interferones son la defensa primaria contra los virus. Las personas con rinitis
alérgica no producen adecuadamente interferones a nivel del epitelio nasal, es por eso
que a menudo se enferman de virus respiratorios.
RECORDATORIO: las opsoninas son moléculas que se unen a las células, los
microorganismos o las partículas para facilitar su fagocitosis por células fagocíticas.

FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS Nombrados por la colonia a la que

Producido por los linfocitos T activados. Actúa sobre diferentes estimula el factor:
células:
G-CSF → granulocitos (neutrófilos,
- Células madre de la médula ósea. eosinófilos y basófilos).
- Fagocitos (macrófagos, neutrófilos o PMN) → activación.
- Eosinófilos → activación y maduración. M-CSF → macrófagos.
- Células endoteliales y fibroblastos (adhesinas) → GM-CSF → granulocitos y
estimulación. macrófagos.
Función: estimula la producción de células sanguíneas. IL-3 → estimula precursores
hematopoyéticos Sc-F “stem cell
factor”.
NOTA: es normal tener las plaquetas elevadas durante la infección viral.

INTERLEUCINA 1: producida por macrófagos. Acciones de la IL-1 por tejido

Compuesto por tres moléculas relacionadas Endotelio: proliferación y liberación de
estructuralmente: prostaglandinas.
o IL-1α y β.
o IL-1 Ra (inhibidor endógeno). Epitelio: producción de colágeno tipo IV.
Mastocitos: liberación de histamina (rubor
Actividades biológicas iguales a TNFα e IL-6 en la fiebre) y otros.
(redundancia).
Cerebro: liberación de prostaglandinas →
Acciones: fiebre y anorexia
- Activación de linfocitos. Hígado: liberación de proteínas de fase
- Estimulación de macrófagos. aguda, como:
- Albúmina.
- Aumenta adhesión leucocito/endotelio - Α-1 antitripsina.
(diapédesis). - Fibrinógeno.
- Fiebre (pirógeno endógeno, a través de la - Haptoglobina.
- Proteína C reactiva (PCR).
prostaglandina E2 o PGE2). - Complemento.
- Síntesis de proteínas de fase aguda. - Ferritina.
- Proteína A amiloide sérica.

NOTA: Las proteínas de fase aguda son sintetizadas en el hígado y su concentración

aumenta significativamente durante los episodios de inflamación aguda. Algunas de
estas proteínas actúan como opsoninas, algunas otras participan en la regulación de la
coagulación sanguínea y en la respuesta antioxidante del organismo.

INTERLEUCINA 2: La IL-2 es producida por los linfocitos T al reconocer un agente

potencialmente dañino.
Actúa sobre: linfocitos T y macrófagos.
Induce: proliferación y activación de células de la inmunidad innata. De tal forma
estimula:
- Linfocitos T → proliferación y diferenciación.
- Linfocitos T CD8+ y Células NK → Activación.
- Macrófagos → Activación.
NOTA: La IL-2 no se observa en el suero porque se produce a nivel local.
NOTA: el receptor de IL-2 lo tiene el mismo linfocito y tiene tres subunidades.
- Baja afinidad: el receptor tiene una sola subunidad.
- Media afinidad: el receptor tiene dos subunidades.
- Alta afinidad: el receptor tiene las tres subunidades (alfa, beta y gamma).
En condiciones fisiológicas el receptor presenta baja afinidad. Sin embargo, tras la
invasión de un patógeno el receptor cambia su afinidad por una mayor.
 INTERLEUCINA 4 e INTERLEUCINA 5 (forman parte de la respuesta de Th2): Ambas
son producidas por la subpoblación Th2.
o INTERLEUCINA 4
- Actúa sobre: linfocitos B y linfocitos T.
- Efecto → linfocitos B.
o Producción de anticuerpos.
o Estimulación de su crecimiento.
POSIBLES PREGUNTAS DE
o Producción de IgE en lugar de IgG (cambia
EXAMEN
isotipos IgE e IgG1). IL que permite la maduración de
o INTERLEUCINA 5 timocitos a linfocitos → IL-7.
- Actúa sobre: linfocitos B y eosinófilos. IL necesarias para formar y
- Efectos: madurar linfocitos → IL- 3 (médula
o Factor de crecimiento y diferenciación de células ósea), IL-7 (timo).
B.
Citocina involucrada en
o Síntesis de IgA.
infecciones agudas y en sepsis →
o Activación y atracción de eosinófilos.
IL-6.
INTERLEUCINA 6: es un tipo de citocina de acción pleiotrópica. Citocina responsable de fiebre y
caquexia → IL-1
- Linfocitos B: activa la producción de anticuerpos.
- Queratinocitos: Activa la proliferación celular. Citocina involucrada en la defensa
contra virus → Interferón.
- Células mesangiales: Activa la proliferación celular.
- Actúa sobre: Citocina involucrada en
 Células madre de la médula ósea. autoclonación de linfocitos T → IL-
2.
 Fibroblastos.
 Células hematopoyéticas. Citocina involucrada en producción
de células hematopoyéticas (en
 Megacariocitos.
médula ósea) → GM-CSF.
- Hígado: Aumenta la producción de proteínas de la fase aguda.
NOTA: se libera en procesos de sepsis. Citocina involucrada en la
supresión del apetito → TNF.
INTERLEUCINA 7: permite el proceso de maduración de los timocitos a linfocitos.

INTERLEUCINA 10 y TGF-β1: son CITOCINAS SUPRESORAS.

- No son exclusivas del sistema inmune → también coordinan el desarrollo embrionario.
- Regulan la reparación y regeneración del tejido.
- Alta concentración en: plaquetas, macrófagos, linfocitos T y B, fibroblastos, células
endoteliales, osteoclastos y osteoblastos, astrocitos, células microgliales.
- Principales efectos en:
o Curación de heridas y quimioatracción de leucocitos.
TGF–β1: Factor
o Inducción de angiogénesis.
transformador del
o Control de la producción de otras citocinas. crecimiento
o Ocasiona depósito de matrices extracelulares.
o Disminuye la degradación.
o Puede actuar de forma autocrina, aumentando su propia producción.
o Aumenta la cicatrización y fibrosis.
NOTA: las células cancerígenas imitan la acción de la IL-10 y el TGF- Β1.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF): Es una citocina pleiotrópica, anteriormente
llamada caquectina porque suprime el apetito, además de favorecer la necrosis de los
tumores.
- Producida por: macrófagos y linfocitos.
- Relacionado con: TNF–β de los linfocitos (linfotoxina).
- Acciones:
o Facilita la activación de los macrófagos y liberación de IL-1.
o Favorece a la síntesis de proteínas de la fase aguda.
o Promueve angiogénesis.
o Produce necrosis hemorrágica y apoptosis tumoral.
o Toxicidad sistémica: responsable de la muerte en personas con sepsis.
QUIMIOCINAS
Corresponde a más de 50 miembros conocidos.
- Su actividad depende de: condiciones de secreción, del receptor y de las células
blanco.
- Acciones:
o Quimioatrayente y activador en → eventos inflamatorios y de reparación tisular.
o Atracción y activación de macrófagos y polimorfonucleares (neutrófilos o PMN).
o Angiogénesis y fibrogénesis.
- EJEMPLOS DE QUIMIOCINAS → IL-8, RANTES.

PROINFLAMATORIAS HOMEOSTÁTICAS
o Quimiotaxia. o Mantenimiento de tejidos
o Fibroplasia. normales.
o Angiogénesis. o Desarrollo nervioso y
o Inflamación alérgica. cardíaco.
o Liberación de histamina. o Formación de centros
germinales (linfocitos B).