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Los nombres completos, títulos académicos y
afiliaciones de los autores se enumeran en el
Apéndice. Puede comunicarse con el Dr.
Curtis en nigel.curtis@rch.org.au o en el
Departamento de Pediatría de la Universidad
de Melbourne, Royal Children's Hospital
Melbourne, 50 Flemington Rd., Parkville, VIC
3052, Australia.
* Los miembros del Grupo de Consorcio de
Ensayo BRACE se enumeran en el Apéndice
Suplementario, disponible en NEJM.org.
Dres. Pittet y Messina contribuyeron igualmente a
este artículo.
Este es elRevista de medicina de Nueva
Inglaterraversión del registro, que incluye
todos Diarioedición y mejoras. El manuscrito
aceptado por el autor, que es la versión del
autor después de la revisión por pares
externos y antes de la publicación en elDiario,
está disponible en PubMed Central.
N Engl J Med 2023;388:1582-96.
DOI: 10.1056/NEJMoa2212616
Copyright © 2023 Sociedad Médica de Massachusetts.
1582
Descargado de nejm.org por Andrea Benavides el 18 de diciembre de 2023. Sólo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
Artículo original
Ensayo aleatorizado de la vacuna BCG para proteger
contra el Covid-19 en los trabajadores de la salud
LF Pittet, NL . Messina, F. Orsini, CL. Moore, V. Abruzzo, S. Barry, R. Bonnici,
M. Bonten, J. Campbell, J. Croda, M. Dalcolmo, K. Gardiner, G. Gell, S. Germano,
A. Gomes-Silva, C. Goodall, A. Gwee, T. Jamieson, B. Jardim, T.R. Kollman,
M.V.G. Lacerda, K.J. Lee, M. Lucas, DJ. Lynn, L. Manning, H.S. marshall,
E. McDonald, C.F. Munns, S. Nicholson, A. O'Connell, R.D. de Oliveira, S. Perlen,
K.P. Perrett, C. Prat-Aymerich, P.C. Richmond, J. Rodríguez-Baño, G. dos Santos,
P.V. da Silva, J.W. Teo, P. Villanueva, A. Warris, Nueva Jersey Wood, A. Davidson,
y N. Curtis, del BRACE Trial Consortium Group*
ABSTRACTO
FONDO
La vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG) tiene efectos inmunomoduladores “fuera del
objetivo” que, según la hipótesis, protegen contra la enfermedad por coronavirus 2019
(Covid-19).
MÉTODOS
En este ensayo internacional, doble ciego y controlado con placebo, asignamos al azar a
trabajadores de la salud para recibir la vacuna BCG de Dinamarca o un placebo salino y los
seguimos durante 12 meses. El Covid-19 sintomático y el Covid-19 grave, los resultados
primarios, se evaluaron a los 6 meses; Los análisis primarios involucraron a la población por
intención de tratar modificada, que se restringió a los participantes con una prueba negativa
para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo al inicio del estudio.
RESULTADOS
Un total de 3988 participantes fueron aleatorizados; El reclutamiento cesó antes de alcanzar el
tamaño de muestra planificado debido a la disponibilidad de vacunas Covid-19. La población
por intención de tratar modificada incluyó al 84,9% de los participantes que se sometieron a
aleatorización: 1.703 en el grupo de BCG y 1.683 en el grupo de placebo. El riesgo estimado de
Covid-19 sintomático a los 6 meses fue del 14,7 % en el grupo de BCG y del 12,3 % en el grupo
de placebo (diferencia de riesgo, 2,4 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95 %,
−0,7 a 5,5; P = 0,13) . El riesgo de Covid-19 grave a los 6 meses fue del 7,6 % en el grupo de BCG
y del 6,5 % en el grupo de placebo (diferencia de riesgo, 1,1 puntos porcentuales; IC del 95 %,
−1,2 a 3,5; P = 0,34); La mayoría de los participantes que cumplieron con la definición del ensayo
de Covid-19 grave no fueron hospitalizados pero no pudieron trabajar durante al menos 3 días
consecutivos. En los análisis complementarios y de sensibilidad que utilizaron reglas de censura
menos conservadoras, las diferencias de riesgo fueron similares pero los intervalos de
confianza fueron más estrechos. Hubo cinco hospitalizaciones por Covid-19 en cada grupo
(incluida una muerte en el grupo de placebo). El índice de riesgo para cualquier episodio de
Covid-19 en el grupo de BCG en comparación con el grupo de placebo fue de 1,23 (IC del 95 %,
0,96 a 1,59). No se identificaron problemas de seguridad.
CONCLUSIONES
La vacunación con BCG-Dinamarca no resultó en un riesgo menor de Covid-19 entre los
trabajadores de la salud que el placebo. (Financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates
y otros; número BRACE ClinicalTrials.gov, NCT04327206).
n engl j med 388;17 nejm.org27 de abril de 2023
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Copyright © 2023 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Ensayo de la vacuna BCG para proteger contra el Covid-19
I
además de proteger contra Su enfermedad
objetivo, la tuberculosis, la vacuna del bacilo
Calmette-Guérin (BCG) tiene efectos
inmunomoduladores “fuera del objetivo” que
pueden proteger contra infecciones no relacionadas.
1-3La vacuna BCG se ha asociado con un riesgo
reducido de muerte por cualquier causa entre los
bebés.4y un riesgo reducido de infecciones
respiratorias entre adolescentes y adultos.5-7
Al principio de la pandemia del coronavirus 2 (SARS-
CoV-2) de la neumonía asiática, se propuso que la
vacuna BCG podría reutilizarse para proteger contra la
enfermedad del coronavirus 2019 (Covid-19).8Se planteó
la hipótesis de que las propiedades
inmunomoduladoras de esta vacuna podrían mejorar la
protección contra el SARS-CoV-2, cerrando así la brecha
hasta que estuvieran disponibles vacunas específicas
para patógenos.8,9En este ensayo controlado y
aleatorizado, Vacunación BCG para reducir el impacto de sangre de todos los participantes para las pruebas
la COVID-19 en los trabajadores de la salud (BRACE),
nuestro objetivo era determinar si la incidencia y la
gravedad de la Covid-19 entre los trabajadores de la
salud adultos serían menores entre aquellos que
recibieron la vacuna. vacuna BCG-Dinamarca que entre
los que recibieron placebo.10
Métodos
Diseño y configuración del ensayo
Este ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y
controlado en el que participaron trabajadores de la salud
se llevó a cabo en dos etapas. La etapa 1 (reclutamiento
desde marzo de 2020 hasta mayo de 2020) se llevó a cabo
únicamente en Australia. La etapa 2 (reclutamiento desde
mayo de 2020 hasta abril de 2021) se llevó a cabo en
Australia, Países Bajos, España, Reino Unido y Brasil. En la
parte doble ciego de la etapa 2 del ensayo, los participantes
fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1
para recibir la vacuna intradérmica BCG-Dinamarca o un
placebo salino y fueron seguidos durante 12 meses, y los
resultados primarios se evaluaron a los 6 meses.10Como se
especifica previamente en nuestro plan de análisis
estadístico,11Este informe se centra únicamente en la etapa
2 del ensayo porque hubo una transmisión comunitaria
insignificante del SARS-CoV-2 durante la etapa 1. El
protocolo, que se publicó anteriormente,10y el plan de
análisis estadístico están disponibles con el texto completo
de este artículo en NEJM.org.
Vigilancia
El ensayo fue aprobado por el comité de ética de cada centro y
supervisado por un comité directivo y un organismo
independiente de seguimiento de datos y seguridad.
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junta. Los investigadores diseñaron el ensayo. Un
subgrupo de autores recopiló y analizó los datos. Los
primeros cuatro autores y los dos últimos autores
Una toma rápida
garantizan la exactitud e integridad de los datos y la está disponible en
fidelidad del ensayo al protocolo. Los financiadores NEJM.org
no tuvieron ningún papel en la recopilación, análisis
o interpretación de datos ni en la preparación,
revisión o aprobación del manuscrito.
Participantes y criterios de elegibilidad
La elegibilidad de los participantes potenciales se determinó
durante una visita inicial. Los criterios de exclusión
incluyeron una prueba previa positiva de SARS-CoV-2;
contraindicación para la vacuna BCG; haber recibido la
vacuna BCG durante el último año, cualquier otra vacuna
viva atenuada durante el último mes o cualquier vacuna
específica para Covid-19; y participación en otro ensayo de
prevención de Covid-19. Al inicio, se obtuvieron muestras de
serológicas del SARS-CoV-2; en Brasil, también se obtuvieron
muestras de hisopos respiratorios para el ensayo de
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del SARS-CoV-2.
Todos los participantes dieron su consentimiento informado
por escrito.
Aleatorización
La lista de aleatorización generada por computadora fue
preparada por un estadístico independiente, y utilizamos
una aleatorización basada en la web, a la que accedió el
personal del ensayo después de obtener el consentimiento y
realizar las evaluaciones iniciales. La aleatorización se
estratificó según la región geográfica (Brasil, Europa o
Australia), el grupo de edad (<40 años, 40 a 59 años o ≥60
años) y la presencia o ausencia de una afección coexistente.
Los participantes, los investigadores, los evaluadores de
resultados, los administradores de datos, los estadísticos del
ensayo y el personal del ensayo desconocían las
asignaciones de los grupos del ensayo durante todo el
ensayo.
Intervenciones
Una dosis única de 0,1 ml de vacuna BCG-Dinamarca
(Vacunas AJ; correspondiente a 2 a 8×105unidades
formadoras de colonias [UFC] demicobacteria bovis, cepa
danesa 1331) o placebo de solución salina se administró
mediante inyección intradérmica en la región del músculo
deltoides. Se tomó una fotografía de la “ampolla” (una
pequeña ampolla en la piel) en el lugar de la inyección para
confirmar la administración correcta.
Medidas de resultado
El ensayo tuvo dos resultados principales: la
incidencia de Covid-19 sintomático y la incidencia
1583
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
de Covid-19 grave a los 6 meses después de la
aleatorización. Las definiciones completas de los resultados
primarios y secundarios se proporcionan en el Apéndice
complementario, disponible en NEJM.org. En resumen, el
Covid-19 sintomático se definió, de acuerdo con la definición
de caso utilizada internacionalmente al inicio del ensayo,
como un episodio de enfermedad con fiebre o al menos un
síntoma de enfermedad respiratoria (incluido dolor de
garganta, tos y dificultad para respirar). aliento) y evidencia
de infección por SARS-CoV-2 en el ensayo de PCR, prueba
rápida de antígenos o prueba serológica. El Covid-19 grave
se definió como un episodio de enfermedad con evidencia
de infección por SARS-CoV-2 (en un ensayo de PCR, prueba
rápida de antígenos o prueba serológica) más al menos uno
de los siguientes como consecuencia del Covid-19: muerte,
hospitalización o enfermedad grave sin hospitalización
(definida, para los fines de este ensayo, como estar
confinado en cama o incapaz de trabajar durante ≥3 días
consecutivos, que no sea resultado de una cuarentena u
otras restricciones).
Los resultados secundarios incluyeron el tiempo hasta la
aparición de Covid-19; el número de episodios de Covid-19;
el número de días con síntomas, ausente del trabajo o
postrado en cama; complicaciones (incluida neumonía,
recepción de oxígeno, hospitalización, ingreso a una unidad
de cuidados intensivos, uso de ventilación mecánica o
muerte); e infección asintomática. Todos estos resultados se
evaluaron hasta 6 meses después de la aleatorización.
También se controlaron las reacciones adversas
relacionadas con la vacuna.
Recolección de datos y muestras
Para la recolección de datos se utilizó la plataforma
REDCap.12Se preguntó a los participantes semanalmente
si se habían sentido mal con el uso de una aplicación
personalizada para teléfonos inteligentes (Trial
Symptom Tracker, WeGuide), el contacto directo
(llamada telefónica o mensaje de texto) o ambos.
Durante cada episodio de enfermedad, se registraron
los síntomas diariamente y se pidió a los participantes
que se sometieran a una prueba de SARS-CoV-2. Se
completaron cuestionarios más detallados al inicio y
cada 3 meses durante el seguimiento. Se obtuvo
información adicional sobre hospitalizaciones de los
registros médicos. Se obtuvieron muestras de sangre al
inicio del estudio y 3, 6, 9 y 12 meses después de la
aleatorización para medir los anticuerpos contra la
nucleocápsida anti-SARS-CoV-2 (ensayo anti-SARS-CoV-2
de Roche Cobas Elecsys).13También se creó un biobanco
de otras muestras.
1584 n engl j med 388;17 nejm.org27 de abril de 2023
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Análisis estadístico
El plan de análisis estadístico.14se finalizó y se puso a
disposición del público antes de revelar el cegamiento;
Los detalles completos, incluido el cálculo del tamaño de
la muestra (muestra planificada, 7244 participantes),
están disponibles en el Apéndice complementario. Para
los resultados primarios, se utilizó el análisis de
supervivencia (con ajuste por factores de estratificación)
para estimar la proporción de participantes con un
episodio de Covid-19 a los 6 meses en cada grupo y la
diferencia de riesgo. Los datos de seguimiento se
censuraron a los 6 meses, o en el momento de recibir la
primera vacuna específica contra Covid-19, o cuando no
se pudo determinar si había ocurrido un episodio de
Covid-19 (datos faltantes durante ≥3 días consecutivos o
un episodio de enfermedad sin resultado de prueba de
Covid-19). La mayoría de los análisis se realizaron en la
población por intención de tratar modificada, que se
restringió a los participantes con una prueba inicial
negativa de SARS-CoV-2.
Se realizaron análisis complementarios preespecificados
para proporcionar información adicional; Los análisis
separados incluyeron el tiempo de seguimiento después de
recibir una vacuna específica contra Covid-19, excluyeron los
episodios que comenzaron dentro de los 14 días posteriores
a la aleatorización, censuraron los datos de los participantes
en cualquier vacunación posterior (por ejemplo, la vacuna
contra la influenza) e involucraron la intención de tratar a la
población. También se realizaron análisis de sensibilidad; los
análisis separados se limitaron a los episodios que
ocurrieron en o después de la fecha de recepción de la
vacuna BCG o el placebo, utilizaron resultados de ensayos
de PCR y pruebas rápidas de antígenos únicamente (sin
resultados serológicos) para definir los episodios de
Covid-19 (en la población por intención de tratar), y utilizó
reglas de censura menos conservadoras para los datos
faltantes. La Tabla S1 en el Apéndice complementario detalla
las estimaciones primarias, de sensibilidad y
complementarias. Se realizaron análisis de subgrupos
preespecificados según el grupo de edad (<40 años, 40 a 59
años o ≥60 años), la presencia de una enfermedad
coexistente (sí o no, y según la enfermedad), la región
geográfica (Brasil, Europa o Australia), sexo (masculino o
femenino) y vacunación BCG previa (sí o no) para el análisis
primario.
Resultados
Población de prueba
Desde el 14 de mayo de 2020 hasta el 1 de abril de 2021,
se asignó al azar a un total de 3988 participantes:
 Ensayo de la vacuna BCG para proteger contra el Covid-19

firmaron para recibir la vacuna BCG (1999 participantes) Resultados secundarios

o placebo (1989 participantes) (Fig. 1). El reclutamiento
se detuvo prematuramente antes de que se alcanzara el
tamaño de muestra planificado debido al lanzamiento
global de vacunas específicas contra Covid-19. Las
características iniciales fueron similares en los dos
grupos (Tabla 1 y Tablas S2 y S3), aparte de un
porcentaje ligeramente mayor de participantes
femeninas en el grupo de placebo que en el grupo de
BCG (75,1% frente a 72,3%). Los participantes fueron
predominantemente mujeres (73,7%), con una edad
media (± DE) de 42,0 ± 12,1 años. Una gran proporción
de los participantes estaban matriculados en Brasil
(64,4%). En la Tabla S20 se proporciona información
sobre la representatividad de los participantes del
ensayo. El estado serológico inicial del SARS-CoV-2 fue
positivo en el 14,1% de todos los participantes, y el
hisopo inicial del SARS-CoV-2 fue positivo en el 2,7% de
los participantes brasileños (y no concluyente o faltante
en el 0,5%). En consecuencia, la población por intención
de tratar modificada incluyó al 84,9% de los
participantes que se sometieron a aleatorización (Fig. 1):
1703 en el grupo BCG y 1683 en el grupo placebo (Tabla
1). En general, el 98,0 % de los participantes fueron
seguidos durante 6 meses o más, con un porcentaje
similar en los dos grupos (Tabla S5).
Resultados primarios
En los primeros 6 meses después de la aleatorización
(población por intención de tratar modificada), se
produjo Covid-19 sintomático en 132 participantes del
grupo BCG (riesgo estimado ajustado, 14,7%) y en 106
participantes del grupo placebo (12,3%) ( diferencia, 2,4
puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95
%, −0,7 a 5,5; P = 0,13); La Covid-19 grave, tal como se
define en este ensayo, se produjo en 75 participantes
del grupo BCG (7,6%) y en 61 participantes del grupo
placebo (6,5%) (diferencia, 1,1 puntos porcentuales; IC
del 95%, −1,2 a 3,5). ; P = 0,34) (Tabla 2, Fig. 2 y Tablas S7
y S8). La mayoría de los participantes que cumplían con
la definición del ensayo de Covid-19 grave no fueron
hospitalizados pero no pudieron trabajar durante al
menos tres días consecutivos. En los análisis
complementarios y de sensibilidad que utilizaron reglas
de censura menos conservadoras, las diferencias de
riesgo fueron similares pero los intervalos de confianza
fueron más estrechos (Fig. 2). Esto incluyó los análisis de difiriera en la mayoría de los subgrupos (Fig. 3). Con
sensibilidad que utilizaron únicamente los resultados de respecto a la influencia de la vacunación BCG previa,
los ensayos de PCR y las pruebas rápidas de antígenos
(sin resultados serológicos) y los análisis que no tuvieron un mayor riesgo de Covid-19 grave en el grupo BCG
en cuenta la vacunación específica contra Covid-19.
Los resultados de los resultados secundarios se
presentan en la Tabla 2 y en las Tablas S9 a S17. La
probabilidad de cualquier episodio de Covid-19 dentro
de los 6 meses fue mayor en el grupo de BCG que en el
grupo de placebo, aunque el intervalo de confianza fue
amplio y no incluyó diferencias entre los dos grupos
(índice de riesgo ajustado, 1,23; IC del 95%, 0,96 a 1,59)
(Tabla 2). En los análisis de sensibilidad que se basaron
únicamente en los resultados de los ensayos de PCR y
las pruebas rápidas de antígenos (índice de riesgo
ajustado, 1,38; IC del 95 %, 1,05 a 1,81) y los análisis que
no tuvieron en cuenta la vacunación específica contra
Covid-19 (índice de riesgo ajustado , 1,24; IC del 95 %,
1,01 a 1,53), el tiempo de seguimiento prolongado dio
como resultado estimaciones e intervalos de confianza
más precisos que no excluyeron diferencias entre los
dos grupos (Fig. S3). En cada grupo se produjeron cinco
hospitalizaciones por Covid-19 (incluida una muerte en
el grupo de placebo).
Cuando se comparó el número de días con
síntomas entre el grupo de BCG y el grupo de
placebo, hubo pruebas sólidas de una interacción
entre el grupo del ensayo y dos estratos de
aleatorización (grupo de edad y presencia o ausencia
de una afección coexistente), lo que proporcionó una
comparación general entre grupos de aleatorización
no interpretable. Los análisis de subgrupos post hoc
mostraron que entre los participantes de 60 años de
edad o más, el grupo de BCG tuvo menos días con
síntomas que el grupo de placebo (tasa de
incidencia, 0,32; IC del 95 %, 0,19 a 0,53) (Tabla 2 y
Figura S4). , mientras que no se observaron
diferencias sustanciales entre los grupos del ensayo
entre los participantes menores de 40 años y los de
40 a 59 años. En el subgrupo sin condiciones
coexistentes, el grupo de BCG tuvo menos días con
síntomas que el grupo de placebo (tasa de
incidencia, 0,73; IC del 95 %, 0,58 a 0,91), pero
ocurrió lo contrario en aquellos con condiciones
coexistentes (tasa de incidencia, 0,58 a 0,91). 1,49; IC
del 95%, 0,88 a 2,52).
Análisis de subgrupos
En los análisis de subgrupos preespecificados, hubo
poca evidencia de que el efecto del tratamiento
los resultados son consistentes con la posibilidad de
que en el grupo placebo entre los participantes.

n engl j med 388;17 nejm.org27 de abril de 2023 1585

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4057 participantes fueron evaluados

para la elegibilidad

33 fueron excluidos
12 No pasó por toda la elegibilidad
proceso o se negó a participar 21 No
cumplió con los criterios de inclusión

4024 Consentimiento proporcionado

36 fueron excluidos antes de la aleatorización.

23 Retiró el consentimiento
13 No proporcionó muestra de sangre.

3988 Se sometió a aleatorización

1999 Fueron asignados para recibir 1989 Fueron asignados para recibir
vacuna BCG placebo

6 Se retiró antes de recibir BCG 3 Retirado antes de recibir

vacuna placebo
4 Retiró el consentimiento 2 Retiró el consentimiento
2 No proporcionó muestra de sangre 1 No proporcionó muestra de sangre

1988 Recibió la vacuna BCG. 1978 Recibió placebo

4 Recibió placebo por error 1 Recibió 8 Recibió la vacuna BCG por error
intervención desconocida

29 Se retiró después de recibir BCG

vacuna
32 se retiraron después de recibir placebo
2 Se sintieron decepcionados con respecto a
1 Estaba decepcionado con respecto a
asignación después de la
asignación después de la
aleatorización
aleatorización
7 Se consideró que el ensayo era una carga 3 Se
10 Consideran que la prueba es una carga
perdieron durante el seguimiento 2 Tuvieron
1 Se perdió durante el seguimiento
problemas concurrentes graves
4 Reubicado
condición médica
11 Retiró el consentimiento
3 reubicados
3 No dio motivos 1 Tuvo
5 Retiró el consentimiento
motivos personales 1
2 No dio motivos 1 Tenía
Tuvo otros motivos
motivos personales 4
Tenía otros motivos

1999 Fueron incluidos en la intención de 1989 Fueron incluidos en la intención de

tratar a la población tratar a la población

296 fueron excluidos debido a un 306 fueron excluidos debido a un

cribado positivo de SARS-CoV-2. cribado positivo de SARS-CoV-2.
en la línea de base en la línea de base

1703 Fueron incluidos en la modificación. 1683 Fueron incluidos en la modificación.

población por intención de tratar población por intención de tratar

Figura 1.Detección y aleatorización.

BCG denota bacilo Calmette-Guérin y SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo grave, coronavirus 2.

1586 n engl j med 388;17 nejm.org27 de abril de 2023

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Tabla 1.Características de los participantes al inicio.*

Intención de tratar Intención de tratar modificada

Característica Población Población

Vacuna BCG Placebo Vacuna BCG Placebo

(N= 1999) (N= 1989) (N= 1703) (N= 1683)

Sexo femenino: no. (%) 1446 (72,3) 1494 (75,1) 1245 (73,1) 1281 (76,1)
Edad - año 42,0±12,1 42,0±12,1 42,8±12,0 42,8±12,0
Cualquier condición coexistente, no. (%) 400 (20,0) 389 (19,6) 356 (20,9) 333 (19,8)
Enfermedad respiratoria crónica 126 (6,3) 108 (5,4) 111 (6,5) 92 (5,5)
Enfermedad cardiovascular o hipertensión. 261 (13,1) 250 (12,6) 233 (13,7) 214 (12,7)
Diabetes mellitus 62 (3,1) 74 (3,7) 52 (3,1) 67 (4,0)
Obesidad: IMC ≥30 — n./n.total. (%)† 442/1967 (22,5) 417/1941 (21,5) 362/1672 (21,7) 338/1638 (20,6)
Fumador—no. (%) 196 (9,8) 211 (10,6) 176 (10,3) 184 (10,9)
Vacunación BCG previa: no. (%) 1537 (76,9) 1521 (76,5) 1262 (74,1) 1244 (73,9)
Estado serológico positivo para SARS-CoV-2 al inicio del estudio: no. (%) 275 (13,8) 286 (14,4) 0 0
Prueba de PCR positiva para SARS-CoV-2 al inicio del estudio: n.º/n.º total. (%)‡ 34/1285 (2.6) 36/1283 (2,8) 0/1006 0/999
Contacto directo con pacientes – no. (%) 1622 (81,1) 1617 (81,3) 1363 (80,0) 1341 (79,7)
Ocupación: no. (%)
enfermera o partera 398 (19,9) 370 (18,6) 359 (21,1) 326 (19,4)
Doctor en Medicina 208 (10,4) 197 (9,9) 197 (11,6) 187 (11,1)
Aliados de la Salud 384 (19,2) 392 (19,7) 329 (19,3) 339 (20,1)
Administrativo o administrativo 307 (15,4) 303 (15,2) 257 (15,1) 252 (15,0)
Asistente de atención al paciente o mantenimiento hospitalario. 326 (16,3) 314 (15,8) 246 (14,4) 232 (13,8)
Otro 376 (18,8) 413 (20,8) 315 (18,5) 347 (20,6)
Región geográfica: no. (%)
Australia 216 (10,8) 206 (10,4) 214 (12,6) 206 (12,2)
Reino Unido, Países Bajos o España 498 (24,9) 500 (25,1) 483 (28,4) 478 (28,4)
Brasil 1285 (64,3) 1283 (64,5) 1006 (59,1) 999 (59,4)

* Los valores más-menos son medias ±DE. La población por intención de tratar incluyó a todos los participantes que se sometieron a aleatorización. La población por
intención de tratar modificada se limitó a los participantes con una prueba negativa para el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) al
inicio del estudio. Es posible que los porcentajes no sumen 100 debido al redondeo. BCG denota bacilo de Calmette-Guérin y reacción en cadena de la polimerasa
por PCR.
† El índice de masa corporal (IMC) es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. ‡ Los hisopos
de referencia se obtuvieron únicamente en Brasil.

pantalones que no habían recibido previamente la subgrupo que en el subgrupo femenino (Figs. S1
vacuna BCG, pero no entre los que recibieron la y S2).
revacunación BCG. La probabilidad de Covid-19
sintomático o grave a los 6 meses pareció ser Monitoreo de seguridad

ligeramente mayor en el grupo de BCG que en el grupo
de placebo entre los participantes con enfermedades
cardiovasculares, aquellos con hipertensión y aquellos
con enfermedades respiratorias crónicas. En el análisis
de subgrupos por sexo, aunque hubo evidencia mínima
de una interacción entre el sexo y el efecto de la
vacunación BCG, las curvas de supervivencia libre de
enfermedad se separaron antes en los hombres.
Los detalles sobre los eventos adversos se proporcionan en
las Tablas S18 y S19. Un total de 29 participantes informaron
30 eventos adversos graves: 20 en el grupo de BCG y 9 en el
grupo de placebo. Aparte de un absceso doloroso en el
lugar de la inyección con letargo en el grupo de BCG, el
investigador del sitio consideró que todos los eventos
adversos graves no estaban relacionados con la
intervención.

n engl j med 388;17 nejm.org27 de abril de 2023 1587

El diario Nueva Inglaterra de medicina
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 1588
Tabla 2.Resultados primarios y secundarios.*

Vacuna BCG Placebo

Resultado (N= 1703) (N= 1683) Diferencia (IC del 95%) Valor P

Resultados primarios

Episodio sintomático de Covid‑19 a los 6 meses 132 106

Tasa de eventos por 100 personas-año (IC del 95 %) 29,4 (24,8 a 34,9) 24,4 (20,1 a 29,5)
Porcentaje estimado no ajustado (IC del 95 %) 11,9 (9,9 a 13,9) 9,8 (7,9 a 11,8) 2,1 (-0,8 a 4,9)†
Porcentaje estimado ajustado (IC del 95%)‡ 14,7 (12,0 a 17,3) 12,3 (9,7 a 14,8) 2,4 (-0,7 a 5,5)† 0,13
Episodio grave de Covid-19 a los 6 meses: no. 75 61
ElNueva

Muerte—no. 0 1
Hospitalización: no. 5 4
Enfermedad grave sin hospitalización: no. 70 56
Demasiado enfermo para levantarse de la cama durante ≥3 días consecutivos 12 18
Demasiado enfermo para ir a trabajar pero no estar en cama durante ≥3 días consecutivos 58 38
Tasa de eventos por 100 personas-año 16,3 (13,0 a 20,5) 13,8 (10,8 a 17,8)
Porcentaje estimado no ajustado (IC del 95 %) 6,7 (5,2 a 8,3) 5,5 (4,0 a 7,0) 1,2 (−1,0 a 3,4)†
Porcentaje estimado ajustado (IC del 95%)‡ 7,6 (5,8 a 9,5) 6,5 (4,7 a 8,2) 1,1 (−1,2 a 3,5)†

El diario Nueva Inglaterra de medicina

0,34
Resultados secundarios a los 6 meses

Covid-19 sintomático o grave: no. 135 107 1,23 (0,96 a 1,59)‡§

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Inglaterra y revistademedicamento

Neumonía por Covid-19 — no 7 7 0,93 (0,32 a 2,64)‡§

0,93 (0,27 a 3,21)‡§

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Hospitalización por Covid-19 — no. 5 5
Oxigenoterapia por Covid-19 — no. (%) 3 (0,2) 3 (0,2)
Ingreso a unidad de cuidados críticos por Covid-19 — núm. (%) 2 (0,1) 2 (0,1)
Ventilación mecánica por Covid-19 — no. (%) 2 (0,1) 1 (0,1)
Mediana no. de días sin poder trabajar debido a Covid-19 (RIQ)¶ 3,0 (0,0 a 8,0) 4,0 (0,0 a 11,0) 0,88 (0,61 a 1,26)‡‖
Mediana no. de días encamados por Covid‑19 (RIC)¶ 0,0 (0,0 a 1,0) 0,0 (0,0 a 3,0) 0,76 (0,38 a 1,50)‡‖

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Mediana no. de episodios de Covid‑19 (RIQ)¶ 1,0 (1,0 a 1,0) 1,0 (1,0 a 1,0) 0,95 (0,74 a 1,22)‡‖
Mediana no. de días de ausentismo no planificado (RIQ) 6,0 (3,0 a 11,0) 6,0 (2,0 a 11,0) 1,12 (0,99 a 1,27)‡‖
 Vacuna BCG Placebo
Resultado (N= 1703) (N= 1683) Diferencia (IC del 95%) Valor P

Covid-19 asintomático: n.º/n.º total. 12/1071 15/978

Porcentaje estimado ajustado (IC del 95%)‡ 1,1 (0,5 a 1,8) 1,5 (0,8 a 2,3) − 0,4 (−1,4 a 0,6)†
No. de días con síntomas por Covid‑19 (IC 95%)¶**
Según grupo de edad
<40 años

No. de participantes evaluados 740 734

Mediana no. de días (RIC) 15,0 (9,0 a 22,0) 15,0 (11,0 a 25,5) 0,79 (0,61 a 1,01)‡‖
40 a 59 años

No. de participantes evaluados 811 802

Mediana no. de días (RIC) 16,0 (10,0 a 23,0) 14,0 (9,0 a 27,0) 0,92 (0,64 a 1,33)‡‖
≥60 años

No. de participantes evaluados 152 147

Mediana no. de días (RIC) 16,5 (8,0 a 24,0) 38,0 (27,0 a 50,0) 0,32 (0,19 a 0,53)‡‖
Según la presencia o ausencia de una condición coexistente
Presencia de cualquier condición coexistente.

No. de participantes evaluados 356 333

Mediana no. de días (RIC) 19,5 (15,5 a 31,5) 17,0 (12,0 a 22,0) 1,49 (0,88 a 2,52)‡‖
Ausencia de cualquier condición coexistente.

No. de participantes evaluados 1347 1350

n engl j med 388;17 nejm.org27 de abril de 2023

Mediana no. de días (RIC) 15,5 (11,0 a 30,0) 0,73 (0,58 a 0,91)‡‖

El diario Nueva Inglaterra de medicina

13,0 (9,0 a 22,0)

* Los anchos de los intervalos de confianza no se han ajustado por multiplicidad y no pueden usarse en lugar de pruebas de hipótesis. Covid-19 denota la enfermedad por coronavirus de 2019 y el rango intercuartil del
IQR.
Ensayo de la vacuna BCG para proteger contra el Covid-19

† La diferencia se expresa en puntos porcentuales.

‡ Los valores se han ajustado según los factores de estratificación utilizados en la aleatorización: edad (<40 años, 40 a 59 años o ≥60 años), región geográfica y presencia o ausencia de condiciones

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coexistentes.
§ Se muestra el índice de riesgo.
¶ Los datos corresponden a participantes con Covid-19 sintomático o grave. Se
‖ muestra la relación de tasas de incidencia.
* * El número de días con síntomas se presenta según grupo de edad y presencia o ausencia de condiciones coexistentes, debido a interacciones significativas entre grupo de tratamiento y grupo de
edad y entre grupo de tratamiento y presencia o ausencia de condiciones coexistentes, que constituyeron la principal comparación entre grupos no interpretable.

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1589
 ACovid-19 sintomático: análisis primario no ajustado B Covid-19 sintomático: análisis primario, de sensibilidad y complementarios

1590
0,20 BCG
Análisis Persona-año Vacuna Placebo Diferencia entre grupos (IC del 95 %)
No. con evento
0,15 vacuna BCG (porcentaje estimado) puntos de porcentaje

1.00 Análisis primario (modificado 876 132 (14,7) 106 (12,3) 2,4 (-0,7 a 5,5)
población por intención de tratar)
0,90
0,10 Incluyendo el tiempo de seguimiento después 1516 196 (12,0) 159 (9,8) 2,2 (0,1 a 4,3)
0,80
Vacunación contra el Covid-19
0,70 Excluyendo episodios ≤14 días 751 104 (14,0) 81 (11,5)
Placebo 2,5 (-0,8 a 5,8)
0,60 0,05
después de la aleatorización

0,50 Censura de datos de los participantes 796 122 (14,4) 101 (12,2) 2,1 (-1,1 a 5,3)
en cualquier vacuna
0,40

Probabilidad
0.00
Usando la intención de tratar 990 145 (13,9) 118 (11,4) 2,5 (-0,3 a 5,3)
0,30 0 1 2 3 4 5 6
población
0,20 Incluyendo episodios en o después de la fecha 875 132 (14,6) 106 (12,2) 2,4 (-0,9 a 5,7)
0,10 de recepción de la intervención del ensayo

0.00 Utilizar únicamente resultados de PCR y RAT 945 125 (12,0) 94 (9,0) 3,0 (0,3 a 5,6)
0 1 2 3 4 5 6 (población por intención de tratar)

Meses desde la aleatorización Usar una censura menos conservadora 886 136 (15,0) 108 (12,4) 2,6 (-0,6 a 5,7)
ElNueva

reglas para datos faltantes

No. en riesgo
−4−2 02468
vacuna BCG 1695 1451 1049 739 586 480 0
Placebo 1675 1439 1002 704 560 466 0
Vacuna BCG Mejor Placebo Mejor

CCovid-19 grave: análisis primario no ajustado DCovid-19 grave: análisis primario, de sensibilidad y complementarios
0,20 BCG
Análisis Persona-año Vacuna Placebo Diferencia entre grupos (IC del 95 %)
No. con evento
0,15 (porcentaje estimado) puntos de porcentaje

1.00 Análisis primario (modificado 901 75 (7,6) 61 (6,5) 1,1 (-1,2 a 3,5)

El diario Nueva Inglaterra de medicina

población por intención de tratar)
0,90
0,10 Incluyendo el tiempo de seguimiento después 1593 118 (7,0) 94 (5,7) 1,3 (-0,4 a 3,0)
0,80 vacuna BCG
Vacunación contra el Covid-19
0,70 Excluyendo episodios ≤14 días 767 59 (7,3) 44 (5,7) 1,5 (-0,9 a 4,0)

n engl j med 388;17 nejm.org27 de abril de 2023

Inglaterra y revistademedicamento

0,60 0,05
después de la aleatorización

0,50 Placebo Censura de datos de los participantes 818 72 (7,8) 56 (6,3) 1,5 (-0,9 a 4,0)

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0,40 en cualquier vacuna

Probabilidad
0.00
Usando la intención de tratar 1028 80 (6,8) 64 (5,6) 1,2 (-0,8 a 3,2)
0,30 0 1 2 3 4 5 6
población
0,20 Incluyendo episodios en o después de la fecha 901 75 (7,6) 61 (6,5) 1,1 (-1,2 a 3,4)
0,10 de recepción de la intervención del ensayo

0.00 Utilizar únicamente resultados de PCR y RAT 1023 74 (6,1) 58 (4,9) 1,2 (-0,7 a 3,1)
0 1 2 3 4 5 6 (población por intención de tratar)

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Meses desde la aleatorización Utilizar una censura menos conservadora 907 75 (7,6) 61 (6,4) 1,2 (-1,2 a 3,5)
reglas para datos faltantes
No. en riesgo −4−2 02468
vacuna BCG 1698 1490 1091 776 614 501 0
Placebo 1676 1466 1035 723 576 480 0 La vacuna BCG es mejor Placebo mejor
 Ensayo de la vacuna BCG para proteger contra el Covid-19

Figura 2 (página opuesta).Resultados primarios.

La incidencia positiva de “presunto Covid-19” fue menor

Los resultados primarios fueron la enfermedad por coronavirus

sintomática 2019 (Covid-19) y la enfermedad por coronavirus
grave. Los paneles A y C muestran curvas de Kaplan-Meier con
intervalos de confianza del 95% en áreas sombreadas (análisis
primarios no ajustados en la población por intención de tratar
modificada). Los recuadros muestran los mismos datos en un eje y
ampliado. En los Paneles B y D, los diagramas de bosque
muestran la diferencia entre grupos en el porcentaje de
participantes con Covid-19 sintomático o grave, con intervalos de
confianza del 95% (ajustados por los factores de estratificación
utilizados en la aleatorización; primario, sensibilidad y análisis
complementarios). Los anchos de los intervalos de confianza para
los análisis de sensibilidad y complementarios no se han ajustado
para la multiplicidad y no pueden usarse en lugar de las pruebas
de hipótesis. PCR denota reacción en cadena de la polimerasa y
prueba rápida de antígeno RAT.
Discusión
En este ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego, en
múltiples sitios en el que participaron trabajadores de la
salud en cinco países, la vacunación con BCG-Dinamarca
no resultó en un menor riesgo de Covid-19 en 6 meses
que el placebo. Es de destacar que el riesgo de un
episodio de Covid-19 fue mayor en el grupo de BCG que
en el grupo de placebo, aunque el intervalo de confianza trabajadores de la salud con BCG-Moscú no protegió
en torno a esta estimación fue amplio y cruzó cero.
Estudios anteriores que investigaron la capacidad de
la vacuna BCG para proteger contra el Covid-19 en
adultos15-23y en modelos animales24-27han mostrado
resultados contradictorios. Los estudios retrospectivos y
ecológicos que investigan la asociación entre Covid-19 y
el historial de vacunación BCG o la política o cobertura
nacional de vacunación BCG están intrínsecamente
limitados por muchos sesgos, incluido el largo período
entre la vacunación BCG y la exposición al SARS-CoV-2.15
Los ensayos también han mostrado resultados
contradictorios.16-23En un ensayo no aleatorio en el que
participaron 280 trabajadores de la salud en los
Emiratos Árabes Unidos, de 71 participantes que
recibieron la revacunación BCG (BCG-Rusia), ninguno
informó Covid-19, en comparación con 18 de 209
participantes (8,6%) que rechazaron la revacunación.22
Por el contrario, los ensayos aleatorios y controlados de
la vacuna BCG, con excepción de uno, no han
demostrado ningún efecto protector contra el Covid-19.
En ACTIVATE-2 (un ensayo clínico aleatorizado
para respuestas inmunes entrenadas mejoradas también varían entre patógenos. En modelo animal,
mediante la vacunación BCG para prevenir infecciones La vacuna BCG redujo significativamente la morbilidad y la
por COVID-19), que involucró a 301 participantes
de 50 años o más en Grecia, el acumulado
después de recibir la vacuna BCG-Moscú que después
de recibir placebo, pero el resultado primario se definió
como Covid-19 posible, probable o definitivo (sin el
requisito de un resultado positivo para el SARS). -Prueba
CoV-2).dieciséisCuando se evaluó la incidencia de casos de
Covid-19 comprobados por PCR, la diferencia entre los
dos grupos no fue significativa.dieciséisEl ensayo BCG-
CORONA, en el que participaron 1.000 participantes en
Sudáfrica, mostró un mayor riesgo de infecciones
graves del tracto respiratorio después de la
revacunación con BCG (BCG-Dinamarca) que después de
recibir un placebo, pero ningún efecto sobre el riesgo de
Covid-19. Sin embargo, el riesgo de hospitalización por
Covid-19 fue dos veces mayor en el grupo de BCG que
en el grupo de placebo, pero el intervalo de confianza
fue amplio e incluyó 1 (índice de riesgo, 2,0; IC del 95 %,
0,7 a 5,9; P = 0,20).17
En dos ensayos realizados en los Países Bajos, la
vacunación BCG-Dinamarca no tuvo ningún efecto sobre
la incidencia de episodios de Covid-19 (como resultado
secundario) entre los trabajadores de la salud (1511
participantes).18o entre participantes de 60 años o más
(participantes de 2014).19En un ensayo con 138
participantes en Brasil, la revacunación con BCG de
contra el Covid-19.20Se informaron hallazgos similares
en un ensayo en el que participaron 354 participantes
en Polonia después de la revacunación con BCG-
Moreau.21Finalmente, en un ensayo en curso que
investiga el efecto de la vacuna BCG sobre el control
glucémico en pacientes con diabetes tipo 1 en los
Estados Unidos, durante un período de 15 meses, sólo 1
de 96 participantes que habían recibido tres dosis de
BCG-Tokyo (dados 2 a 3 años antes) tenía Covid-19, en
comparación con 6 de 48 participantes que recibieron
placebo.23
Los resultados inconsistentes de estos y otros
ensayos sobre los efectos no deseados de la vacuna BCG
probablemente se explican por una serie de factores,
incluidos diferentes diseños de estudios; edad variable
(bebés, adultos y adultos mayores), distribución por
sexo y proporción de participantes que habían recibido
previamente la vacuna BCG; uso de diferentes cepas de
BCG (con diferentes UFC o dosis)28,29y número de dosis; y
diferentes períodos antes de la exposición al patógeno.
Todos estos factores merecen una mayor investigación.
Los efectos inducidos por BCG podrían
mortalidad asociadas con el virus de la influenza, pero no
con la infección por SARS-CoV-2.25De forma aleatoria-

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 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

ACovid-19 sintomático
Subgrupo Persona-año Vacuna BCG Placebo Diferencia entre grupos (IC del 95 %)
No. con evento (porcentaje estimado) puntos de porcentaje

Edad
<40 años 360 61 (15,5) 52 (14,1) 1,4 (-3,6 a 6,4)
40–59 años 427 61 (14,9) 48 (11,8) 3,0 (-1,7 a 7,8)
≥60 años 89 10 (9,9) 6 (6,3) 3,5 (-4,3 a 11,4)
Condición coexistente
No 574 84 (14,4) 76 (13,8) 0,6 (-3,5 a 4,7)
Sí 280 46 (15,6) 30 (10,6) 4,9 (-0,6 a 10,5)
Enfermedad respiratoria crónica
No 817 12 (14,6) 10 (12,5) 2,1 (-1,1 a 5,3)
Sí 59 9 (16,4) 4 (8,4) 8,0 (-3,4 a 19,3)
Enfermedad cardiovascular
No 768 11 (15,2) 99 (13,2) 2,1 (-1,5 a 5,6)
Sí 108 13 (11,0) 7 (5,7) 5,3 (-3,1 a 13,7)
Hipertensión
No 776 11 (15.1) 10 (13,1) 2,0 (-1,4 a 5,3)
Sí 100 13 (12,5) 6 (5,7) 6,9 (-2,3 a 16,0)
Índice de masa corporal

<30 691 98 (13,7) 82 (12,2) 1,5 (-2,0 a 4,9)

≥30 163 32 (19,5) 24 (14,7) 4,8 (-3,4 a 13,0)
Región geográfica
Brasil 364 92 (20,9) 75 (17,8) 3,1 (-2,4 a 8,5)
Europa 310 40 (11,6) 31 (9,1) 2,4 (-2,2 a 7,1)
Sexo
Femenino 653 97 (15,1) 88 (13,3) 1,8 (-1,9 a 5,5)
Masculino 222 35 (13,8) 18 (9,2) 4,6 (-1,0 a 10,2)
Vacunación BCG previa
No 328 30 (8,8) 26 (7,9) 0,9 (-3,2 a 4,9)
Sí 548 10 (17,0) 80 (14,0) 3,0 (-1,2 a 7,2)
−5 0 5 10 15 20

La vacuna BCG es mejor Placebo mejor

BCovid-19 grave
Subgrupo Persona-año Vacuna BCG Placebo Diferencia entre grupos (IC del 95 %)
No. con evento (porcentaje estimado) puntos de porcentaje

Edad
<40 años 373 34 (7,7) 30 (7,2) 0,6 (-3,1 a 4,2)
40–59 años 437 35 (7,8) 26 (5,9) 1,8 (-1,7 a 5,3)
≥60 años 91 6 (6.1) 5 (5,5) 0,6 (-6,2 a 7,4)
Condición coexistente
No 592 47 (7,9) 41 (7,2) 0,7 (-2,4 a 3,8)
Sí 287 27 (7,3) 20 (6,0) 1,3 (-2,4 a 5,1)
Enfermedad respiratoria crónica
No 841 69 (7,6) 60 (6,9) 0,7 (-1,6 a 3,1)
Sí 60 6 (8,9) 1 (1,5) 7,4 (1,1 a 13,8)
Enfermedad cardiovascular
No 791 67 (8,0) 56 (6,9) 1,1 (-1,5 a 3,7)
Sí 110 8 (5,1) 5 (3,6) 1,5 (-3,4 a 6,4)
Hipertensión
No 799 67 (7,9) 57 (7,0) 1,0 (-1,5 a 3,4)
Sí 102 8 (5,6) 4 (3.2) 2,4 (-2,7 a 7,4)
Índice de masa corporal

<30 711 57 (7,5) 45 (6,2) 1,2 (-1,3 a 3,8)

≥30 168 17 (8,5) 16 (8,8) − 0,3 (−6,1 a 5,5)
Región geográfica
Brasil 382 45 (8,8) 42 (8,6) 0,3 (-3,3 a 3,9)
Europa 317 30 (8,6) 19 (5,5) 3,1 (-0,8 a 6,9)
Sexo
Femenino 671 58 (8,2) 50 (7,0) 1,3 (-1,5 a 4,0)
Masculino 229 17 (6,2) 11 (5,0) 1,2 (-2,9 a 5,3)
Vacunación BCG previa
No 332 24 (7,1) 13 (4.1) 3,0 (-0,2 a 6,2)
Sí 569 51 (7,4) 48 (7,4) 0,1 (-2,7 a 2,9)
−5 0 5 10 15 20

La vacuna BCG es mejor Placebo mejor

1592 n engl j med 388;17 nejm.org27 de abril de 2023

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 Ensayo de la vacuna BCG para proteger contra el Covid-19
Figura 3 (página opuesta).Análisis de subgrupos.
Los análisis de subgrupos de los resultados primarios
(Covid-19 sintomático (Panel A) y Covid-19 grave (Panel B)) se
muestran con el uso de diagramas de bosque de la diferencia
en puntos porcentuales e intervalos de confianza del 95%. ,
con ajuste por factores de estratificación utilizados en la
aleatorización. Los anchos de los intervalos de confianza no
se han ajustado por multiplicidad y no pueden usarse en
lugar de pruebas de hipótesis. El índice de masa corporal es
el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en
metros. No estimamos el efecto del tratamiento dentro de la
región geográfica de Australia porque allí no hubo episodios
de Covid-19 sintomático o grave.
En un ensayo controlado y controlado de vacunación
neonatal con BCG, las respuestas inmunes in vitro
variaron según el tipo de patógeno.30Además, a
diferencia de la mejora inducida por BCG observada
previamente en las respuestas de citocinas in vitro a
patógenos no relacionados,31,32Las respuestas al SARS-
CoV-2 disminuyen con la vacunación BCG en adultos.33
Los factores que podrían haber influido en los efectos
no deseados de la vacuna BCG en nuestro ensayo
incluyen el predominio de participantes femeninas (en
quienes se propone que los efectos no deseados
difieran en comparación con los hombres).34y la
subrepresentación de participantes que no habían
recibido previamente la vacuna BCG.
Se propone que los efectos no deseados de la vacuna
BCG se basen, al menos en parte, en modificaciones
epigenéticas en las células inmunitarias que inducen un
estado proinflamatorio y respuestas de citoquinas más
fuertes a la exposición posterior a patógenos no
relacionados.31,32Unas respuestas inmunitarias más fuertes
pueden ser beneficiosas para eliminar las infecciones, pero
también pueden aumentar los síntomas. En un modelo de
exposición a la malaria humana, los participantes que
recibieron la vacuna BCG-Bulgaria tuvieron una aparición
más temprana de los síntomas y, en general, síntomas
clínicos más graves que los controles no vacunados.35En
teoría, un mayor riesgo de Covid-19 sintomático podría
explicarse por una respuesta inmune más fuerte inducida
por BCG. Los participantes vacunados con BCG en el ensayo
BRACE tenían más células T activadas y efectoras en
respuesta a la estimulación in vitro del SARS-CoV-2 que los
controles.33Estos efectos podrían dar lugar a una
eliminación más rápida del SARS-CoV-2, lo que provocaría
una enfermedad más breve. Hubo cierta evidencia de esto
en nuestro ensayo en análisis de subgrupos post hoc: la
duración de los síntomas fue menor en
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en el grupo de BCG que en el grupo de
placebo, aunque este hallazgo se limitó a
participantes de 60 años o más y aquellos sin
condiciones coexistentes.
En nuestro ensayo, más de las tres cuartas partes
de los participantes habían recibido previamente la
vacuna BCG. Se ha propuesto que los efectos no
deseados de la vacuna BCG podrían ser mayores en
quienes han recibido previamente la vacuna que en
quienes no la han recibido.36Sin embargo, también
es posible que la revacunación no induzca ningún
beneficio adicional fuera del objetivo respecto al
proporcionado por la vacunación BCG anterior.37Es
interesante que en nuestro ensayo hubo evidencia
débil de una mayor incidencia de Covid-19 grave en
el grupo de BCG que en el grupo de placebo entre
los participantes que no habían recibido
previamente la vacuna BCG, pero no entre los que
recibieron la revacunación con BCG.
Nuestro ensayo tiene varios puntos fuertes. Estos
incluyen su diseño sólido, gran tamaño, reclutamiento en 36
sitios en tres continentes, cegamiento de las asignaciones
de los grupos de ensayo, definiciones estrictas de los casos
de Covid-19, seguimiento activo cercano de los participantes
con recopilación diaria de datos durante las enfermedades,
pruebas serológicas cada 3 meses, un Tasa de seguimiento
del 98 % y un análisis estadístico que tuvo en cuenta la
vacunación específica contra Covid-19.
Las principales limitaciones de nuestro ensayo fueron la
imposibilidad de reclutar la muestra planificada y la
reducción del tiempo de observación de los participantes
para el análisis primario como resultado de la disponibilidad
antes de lo esperado de las vacunas específicas para
Covid-19. Esto significa que el ensayo no tuvo suficiente
potencia y fue susceptible a errores de tipo II y, por lo tanto,
es posible que la vacuna BCG aumente el riesgo de Covid-19.
Otra limitación es que la definición del ensayo de Covid-19
grave difirió de la utilizada más ampliamente en los estudios
de Covid-19, que comúnmente incluye solo la hospitalización
y la muerte. Más del 90% de los participantes que fueron
clasificados como con Covid-19 grave fueron capturados
únicamente en virtud de estar "demasiado enfermos para ir
a trabajar" (71%) o "incapaces de levantarse de la
cama" (22%) durante al menos 3 días consecutivos. El efecto
sobre el Covid-19 grave, definido más comúnmente como
hospitalización o muerte, no pudo analizarse de manera
significativa debido a la poca frecuencia de estos eventos. La
posibilidad de que la vacuna BCG induzca una respuesta
inmune más fuerte que conduzca a más
1593
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Por lo tanto, no se pudo evaluar la enfermedad sintomática,
pero no se pudo evaluar una eliminación más rápida del
SARS-CoV-2 y la consiguiente reducción de hospitalizaciones
y muertes. Otra limitación fue que nuestra definición de
Covid-19 sintomático se limitó a la definición de caso
original que no incluía episodios no febriles sin síntomas
respiratorios. Por último, el cegamiento es un desafío en los
ensayos de BCG, incluso con un placebo, debido a la
reacción en el lugar de la inyección que se desarrolla en la
mayoría de las personas. Esta limitación se mitigó
informando a los participantes que la vacuna BCG no
siempre causa una reacción (de modo que la asignación al
grupo de ensayo no se pudo inferir de la ausencia de una
reacción o cicatriz), utilizando resultados primarios objetivos
y cegando con respecto a la recopilación de datos y análisis.
Sin embargo, la presunción de los participantes del grupo
de ensayo podría haber influido en el cumplimiento de las
medidas de control de Covid-19, las decisiones de recibir
vacunas contra la influenza o específicas de Covid-19, la
notificación de síntomas por parte de los participantes o las
pruebas de SARS-CoV-2.
En este ensayo, la vacunación BCG-Dinamarca no redujo
el riesgo de Covid-19 en los trabajadores de la salud y los
resultados no excluyeron la posibilidad de un mayor riesgo.
No se pudo evaluar ningún efecto sobre la enfermedad
grave definida por hospitalización o muerte. Es importante
que nuestros hallazgos no se extrapolen más allá del efecto
de la vacuna BCG de Dinamarca sobre el Covid-19 en los
trabajadores de la salud. Varios estudios muestran efectos
beneficiosos fuera del objetivo de la vacuna BCG en otras
situaciones, particularmente entre los lactantes de familias
con altos índices de mortalidad.
entornos geográficos de mortalidad,4y la investigación en
curso está examinando los posibles mecanismos
inmunológicos subyacentes.38,39
Con el apoyo de subvenciones de la Fundación Bill y Melinda
Gates (INV-017302), la Fundación Minderoo (COV-001), la
Fundación Royal Children's Hospital (ensayo BRACE 2020-1263),
el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de
Australia (1194694, para Dr. Gwee; 1127984, al Dr. Lee; 2008911,
al Dr. Perrett; 1155066, al Dr. Marshall; y 1197117, al Dr. Curtis),
la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (P2GEP3_178155, al
Dr. Pittet), EMBL Australia (al Dr. Lynn) y el Consejo de
Investigación Médica del Reino Unido (MR/N006364/2, al Dr.
Warris) y por Sarah y Lachlan Murdoch, Health Services Union
NSW, Peter Sowerby Foundation, SA Health, Insurance
Advisernet Foundation, la Fundación NAB, la Fundación Calvert-
Jones, la Fundación Benéfica Modara Pines, la Fundación UHG,
Epworth HealthCare y donantes individuales. El Instituto de
Investigación Infantil Murdoch lidera el ensayo BRACE en 36
sitios en cinco países; cuenta con el apoyo del Programa de
apoyo a la infraestructura operativa del gobierno de Victoria.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a los participantes del ensayo y al personal del sitio
que reclutó a los participantes y ayudó con el ensayo (detallado en el
Apéndice complementario); al personal de AJ Vaccines por facilitar el
suministro de la vacuna BCG; el personal de Devon Freewheelers para
el transporte en el Reino Unido; el personal de Catalent para la gestión
de medicamentos; el personal de WeGuide y Curve Tomorrow para el
desarrollo y soporte de aplicaciones; el personal de la Plataforma de
Investigación Clínica de Fiocruz para la coordinación y seguimiento de
los sitios en Brasil; los equipos de Farmacia, Patología e Inmunización
del Royal Children's Hospital Melbourne; y al grupo Orygen por su
apoyo. También agradecemos a los miembros de la junta de
monitoreo de datos y seguridad (Dres. Colin Powell [Universidad de
Cardiff], Adam Finn [Universidad de Bristol] y Julie Simpson
[Universidad de Melbourne]) y al comité directivo del ensayo por su
supervisión, así como como los Dres. Denise Faustman, Rick Malley,
Michael Mina, Mihai Netea, Frank Shann, Annie Sparrow y Kanta
Subbarao por su apoyo y consejos.

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: Laure F. Pittet, Ph.D., Nicole L. Messina, Ph.D.,
Francesca Orsini, M.Sc., Cecilia L. Moore, Ph.D., Veronica Abruzzo, M.Clin.Epi., Simone Barry, Ph.D., Rhian Bonnici, B.Sc., Marc Bonten,
Ph.D., John Campbell, M.D., Julio Croda, Ph.D., Margareth Dalcolmo, Ph.D., Kaya Gardiner, M.P.H., Grace Gell, B.Sc., Susie Germano,
B.Sc., Adriano Gomes-Silva, Ph.D., Casey Goodall, B.Eng., Amanda Gwee, Ph.D ., Tenaya Jamieson, M.Sc., Bruno Jardim, M.Sc., Tobias
R. Kollmann, Ph.D., Marcus V.G. Lacerda, Ph.D., Katherine J. Lee, Ph.D., Michaela Lucas, M.D., David J. Lynn, Ph.D., Laurens Manning,
Ph.D., Helen S. Marshall, M.D., Ellie McDonald, Ph.D., Craig F. Munns, Ph.D., Suellen Nicholson, B.Sc., Abby O'Connell, Ph.D., Roberto
D. de Oliveira, Ph.D., Susan Perlen, Ph.D ., Kirsten P. Perrett, Ph.D., Cristina Prat-Aymerich, Ph.D., Peter C. Richmond, M.B., B.S., Jesús
Rodríguez-Baño, Ph.D., Glauce dos Santos, M.Sc., Patricia V. da Silva, Ph.D., Jia Wei Teo, B.Sc., Paola Villanueva, B.Med.Sc., Adilia
Warris, Ph.D., Nicholas J. Wood, Ph.D., Andrew Davidson , M.D., y Nigel Curtis, Ph.D.
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: el Grupo de Enfermedades Infecciosas (L.F.P., N.L.M., V.A., R.B., KG, G.G., S.G., C.G., A.G., T.J.,
E.M., S.P., J.W.T., P.V., N.C.), el Centro de Ensayos Infantiles de Melbourne (F.O., C.L.M., K.J.L., K.P.P., A.D.) y la Unidad de Epidemiología Clínica y
Bioestadística (F.O., C.L.M., K.J.L.), el Instituto de Investigación Infantil Murdoch, el Departamento de Pediatría, Universidad de Melbourne (L.F.P.,
N.L.M., A.G., K.J.L., K.P.P., P.V., N.C.), Unidad de Enfermedades Infecciosas (L.F.P., A.G., P.V., N.C.), Operaciones de Investigación (K.G.) y
Departamento de Alergia e Inmunología (K.P.P. ), Royal Children's Hospital Melbourne y Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory,
Royal Melbourne Hospital, Peter Doherty Institute for Infection and Immunity (S.N.), Parkville, VIC, Precision Medicine Theme, South Australian
Health and Medical Research Institute (S.B., D.J.L.) , el Departamento de Medicina Torácica, Royal Adelaide Hospital (S.B.), y la Adelaide Medical
School y el Robinson Research Institute, University of Adelaide (H.S.M.), Adelaide, SA, Wesfarmers Center of Vaccines and Infectious Diseases,
Telethon Kids Institute (T.R.K., L.M., P.C.R.), el Departamento de Inmunología, PathWest, Centro Médico Reina Isabel II (M.L.), el Departamento
de Inmunología, Hospital Sir Charles Gairdner (M.L.), y el Departamento de Inmunología y Pediatría General, Hospital Infantil de Perth (M.L.,
P.C.R.), Nedlands, WA, Facultad de Medicina de la Universidad de Australia Occidental, Perth (M.L., L.M., P.C.R.), Instituto de Investigación Médica
y de Salud de Flinders, Universidad de Flinders, Bedford Park, SA (D.J.L.), Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Fiona Stanley,
Murdoch , WA (L.M.), la Unidad de Ensayos de Investigación sobre Vacunología e Inmunología, la Red de Salud de Mujeres y Niños, North
Adelaide, SA (H.S.M.), el Departamento de

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Endocrinología y Diabetes, Children's Hospital at Westmead (C.F.M.), Sydney Children's Hospitals Network (N.J.W.) y el Centro Nacional de
Investigación sobre Inmunización y Vigilancia de Enfermedades Prevenibles con Vacuna (N.J.W.), Westmead, NSW, y la Facultad de Medicina y
Salud de la Universidad de Sydney, Sydney (C.F.M., N.J.W.), todos en Australia; la Unidad de Enfermedades Infecciosas, Departamento de
Pediatría, Ginecología y Obstetricia, Facultad de Medicina, Universidad de Ginebra y Hospitales Universitarios de Ginebra, Ginebra (L.F.P.); el
Centro Julius de Ciencias de la Salud y Atención Primaria, Centro Médico Universitario de Utrecht, Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos
(M.B., C.P.-A.); Exeter Collaboration for Academic Primary Care (J. Campbell) y Exeter Clinical Trials Unit (A.O.), Facultad de Medicina de la
Universidad de Exeter, y el Centro del Consejo de Investigación Médica para Micología Médica, Universidad de Exeter (A.W.), ambos en Exeter,
Reino Unido; Fiocruz Mato Grosso do Sul, Fundação Oswaldo Cruz (J. Croda) y Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (J. Croda, R.D.O.,
P.V.S.), Campo Grande, Centro de Referencia Helio Fraga, Fundación Oswaldo Cruz Ministerio de Salud (M.D., G.S.), Universidad Católica (M.D.), y
Laboratório Interdisciplinar de Pesquisas Médicas, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz (A.G.-S.), Río de Janeiro, y el Instituto de
Investigaciones Clínicas Carlos Borborema, Fundación de Medicina Tropical Doctor Heitor Vieira Dourado (B.J., M.V.G.L.), e Instituto Leônidas y
Maria Deane, Ministerio de Salud de la Fundación Oswaldo Cruz (M.V.G.L.), Manaos, todos en Brasil; el Departamento de Epidemiología de
Enfermedades Microbianas, Escuela de Salud Pública de Yale, New Haven, CT (J. Croda); Rama Médica de la Universidad de Texas, Galveston
(M.V.G.L.); e Institut d'Investigació Germans Trias i Pujol, Departament de Genètica i Microbiologia, Universitat Autònoma de Barcelona, Centro
de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Salud Carlos III, Badalona, Barcelona (C.P.-A.), la
División de Enfermedades Infecciosas y Microbiología, Hospital Universitario Virgen Macarena, y el Departamento de Medicina, Universidad de
Sevilla, Instituto de Biomedicinas de Sevilla–Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Sevilla (J.R.-B.), y CIBER de Enfermedades
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