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IDSAGUID ELINES

Pautas de práctica clínica para el manejo de la enfermedad

criptocócica: actualización de 2010 de la Sociedad de
Enfermedades Infecciosas de América

Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/50/3/291/392360 por invitado el 6 de julio de 2022

John R. Perfecto,1William E. Dismukes,2Françoise Dromer,11David L Goldman,3John R. Graybill,4
Richard J. Hamill,5Thomas S. Harrison,14Roberto A. Larsen,6,7Olivier Lortholary,11,12Minh-Hong Nguyen,8
Peter G. Pappas,2William G. Powderly,13nina singh,10Jack D Sobel,10y Tania C. Sorrell15
1División de Enfermedades Infecciosas, Centro Médico de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte;2División de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Alabama en Birmingham;

3 Departamento de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, Facultad de Medicina Albert Einstein, Bronx, Nueva York;4División de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Texas en San
Antonio, Hospital de Asuntos de Veteranos Audie L. Murphy, San Antonio, y5División de Enfermedades Infecciosas, Centro Médico de Asuntos de Veteranos (VA), Houston, Texas;
Departamentos de6Medicina y7Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad del Sur de California, Los Ángeles;8División de Enfermedades Infecciosas, Facultad de
Medicina de la Universidad de Pittsburgh, y9Sección de Enfermedades Infecciosas, Centro Médico VA, Pittsburgh, Pensilvania;10Universidad Estatal de Wayne, Hospital Harper, Detroit,
Michigan;11Institut Pasteur, Centre National de Référence Mycologie et Antifongiques, Unité de Mycologie Moleculaire, y12Université Paris-Descartes, Service des Maladies Infectieuses
et Tropicales, Hôpital Necker-Enfants Malades, Centre d'Infectiologie Necker-Pasteur, París, Francia;13University College, Dublín, Irlanda;14Departamento de Enfermedades Infecciosas,
Facultad de Medicina del Hospital St. George, Londres, Reino Unido;15Centro de Enfermedades Infecciosas y Microbiología, Universidad de Sydney en Westmead, Sydney, Australia

La criptococosis es una micosis invasiva global asociada con una morbilidad y mortalidad significativas. Estas pautas para su manejo
se basan en las pautas anteriores de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América de 2000 e incluyen nuevas secciones. Hay
una discusión sobre el tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica en 3 grupos de riesgo: (1) personas infectadas por el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), (2) receptores de trasplantes de órganos y (3) huéspedes no infectados por el VIH y no
trasplantados. Hay recomendaciones específicas para otras poblaciones de riesgo únicas, como niños, mujeres embarazadas, personas
en entornos de recursos limitados y aquellos conCryptococcus gattiiinfección. Las recomendaciones para el manejo también incluyen
otros sitios de infección, incluidas estrategias para la criptococosis pulmonar. Se ha hecho hincapié en las posibles complicaciones en
el tratamiento de la infección criptocócica, incluido el aumento de la presión intracraneal, el síndrome inflamatorio de reconstitución
inmunitaria (IRIS), la resistencia a los medicamentos y los criptococomas. Se han articulado tres principios clave de manejo: (1) terapia
de inducción para la meningoencefalitis usando regímenes fungicidas, como un polieno y flucitosina, seguida de regímenes de
supresión usando fluconazol; (2) la importancia del reconocimiento y tratamiento tempranos del aumento de la presión intracraneal y/
o IRIS; y (3) el uso de formulaciones lipídicas de regímenes de anfotericina B en pacientes con insuficiencia renal. La criptococosis sigue
siendo un problema de manejo desafiante, con poco desarrollo de nuevos fármacos o estudios definitivos recientes. Sin embargo, si el
diagnóstico se realiza temprano, si los médicos se adhieren a los principios básicos de estas pautas y si se controla la enfermedad
subyacente, la criptococosis se puede tratar con éxito en la gran mayoría de los pacientes.

RESUMEN EJECUTIVO Los expertos en micología han abordado el manejo del

criptococo utilizando el marco de preguntas clínicas clave. El
En 2000, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de
objetivo es fusionar datos clínicos recientes y establecidos
América (IDSA) publicó por primera vez "Pautas prácticas
basados en evidencia junto con opiniones e ideas clínicas de
para el manejo de la enfermedad criptocócica" [1]. En esta
expertos compartidos para ayudar a los médicos en el manejo
versión actualizada de las pautas, un grupo de médicos
de la infección con este patógeno fúngico invasivo altamente
reconocible en todo el mundo. La base para el manejo exitoso
de la enfermedad criptocócica fue
Recibido el 12 de octubre de 2009; aceptado el 15 de octubre de 2009; publicado electrónicamente el 4 de

enero de 2010.

Reimpresiones o correspondencia: Dr. John R. Perfect, Div Infectious Diseases, Duke

University Medical Center, Hanes House, Rm 163, Trent Dr, Box 102359, Durham, NC
Es importante darse cuenta de que las pautas no siempre pueden tener en cuenta la
27710 ( perfe001@mc.duke.edu ).
variación individual entre los pacientes. No pretenden suplantar el juicio médico con
Clínica Enfermedades Infecciosas 2010; 50:291–322 respecto a pacientes particulares o situaciones clínicas especiales. La Sociedad de
- 2010 por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América. Reservados todos los Enfermedades Infecciosas de América considera que el cumplimiento de estas pautas es
derechos. 1058-4838/2010/5003-0001$15,00 voluntario, y el médico debe tomar la decisión final con respecto a su aplicación a la luz
DOI: 10.1086/649858 de las circunstancias individuales de cada paciente.

Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•291

detallado cuidadosamente en las pautas anteriores de IDSA publicadas
en 2000. De hecho, al seguir partes específicas de estas pautas para el
manejo de la meningoencefalitis criptocócica, se ha validado una mejora
en el resultado en estudios retrospectivos [2, 3]. Sin embargo, durante la
última década han surgido una serie de nuevos problemas clínicos y
grupos de riesgo del huésped, y es oportuno que se revisen estas pautas
para ayudar a los médicos en ejercicio en el manejo de la criptococosis.
Cryptococcus neoformansyCryptococcus gattiiahora se han dividido
en especies separadas, aunque la mayoría de los laboratorios clínicos no
identificarán de forma rutinaria el criptococo a nivel de especie [4].C.
gattiiha sido recientemente responsable de un brote continuo de
criptococosis en humanos y animales aparentemente
inmunocompetentes en la isla de Vancouver y áreas circundantes dentro
de Canadá y el noroeste de los Estados Unidos, y el manejo deC. gattiila
infección en huéspedes inmunocompetentes debe abordarse
específicamente [5]. Del mismo modo, la pandemia del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) continúa y la criptococosis es un
importante patógeno oportunista en todo el mundo, pero su manejo
depende en gran medida de los recursos médicos disponibles para los
médicos en regiones específicas. En la era de la terapia antirretroviral de
gran actividad (HAART), el tratamiento de la criptococosis se ha
convertido en una combinación de regímenes antimicóticos establecidos
junto con un tratamiento intensivo de la enfermedad subyacente.
Aunque el uso generalizado de HAART ha reducido la incidencia de criptococosis en países médicamente
desarrollados [6–9], la incidencia y la mortalidad de esta infección siguen siendo extremadamente altas en áreas
donde persiste la enfermedad por VIH no controlada y el acceso limitado a HAART y/o atención médica. ocurre
[10]. Se estima que la carga mundial de criptococosis asociada al VIH se aproxima a 1 millón de casos al año en
todo el mundo [11]. En los países médicamente desarrollados, persiste la carga modesta de pacientes con
enfermedad criptocócica, que consiste en gran parte en pacientes con infección por VIH recién diagnosticada; un
grupo creciente y heterogéneo de pacientes que reciben altas dosis de corticosteroides, anticuerpos
monoclonales como alemtuzumab e infliximab y/u otros agentes inmunosupresores [12, 13]; y por lo demás
pacientes “normales”. Es aleccionador que, a pesar del acceso a atención médica avanzada y la disponibilidad de
TARGA, la tasa de mortalidad a los 3 meses durante el tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica aguda se
aproxima al 20 % [14, 15]. Además, sin un tratamiento antimicótico específico para la meningoencefalitis
criptocócica en ciertas poblaciones infectadas por el VIH, se han informado tasas de mortalidad del 100% dentro
de las 2 semanas posteriores a la presentación clínica en los centros de atención médica [16]. Es evidente que el
manejo perspicaz de la enfermedad criptocócica es fundamental para un resultado exitoso para las personas con
enfermedad causada por este organismo. sin un tratamiento antimicótico específico para la meningoencefalitis
criptocócica en ciertas poblaciones infectadas por el VIH, se han informado tasas de mortalidad del 100% dentro
de las 2 semanas posteriores a la presentación clínica en los centros de atención médica [16]. Es evidente que el
manejo perspicaz de la enfermedad criptocócica es fundamental para un resultado exitoso para las personas con
enfermedad causada por este organismo. sin un tratamiento antimicótico específico para la meningoencefalitis
criptocócica en ciertas poblaciones infectadas por el VIH, se han informado tasas de mortalidad del 100% dentro
de las 2 semanas posteriores a la presentación clínica en los centros de atención médica [16]. Es evidente que el
manejo perspicaz de la enfermedad criptocócica es fundamental para un resultado exitoso para las personas con
enfermedad causada por este organismo.
Los regímenes de fármacos antimicóticos para el tratamiento de la criptococosis
son algunos de los mejor caracterizados para las enfermedades fúngicas invasivas
292•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
[17]. Sin embargo, quedan problemas y factores de confusión poco
estudiados, muchos de los cuales giran en torno al anfitrión. Por
ejemplo, corregir y controlar la inmunodeficiencia del huésped y la
reconstitución inmunitaria, respectivamente, pueden convertirse en un
escenario clínico complejo durante el tratamiento de la
meningoencefalitis criptocócica. Además, las complicaciones específicas,
como el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS), el
aumento de la presión intracraneal y los criptococomas, pueden requerir
estrategias especiales para su manejo exitoso en la criptococosis. Desde
la última guía de la IDSA en 2000, solo los azoles de espectro extendido
(posaconazol y voriconazol) y las equinocandinas (anidulafungina,
caspofungina y micafungina) están disponibles como nuevos fármacos
antimicóticos. Los primeros han sido estudiados clínicamente en
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situaciones de rescate [18, 19],criptococoespecies. Además, la
experiencia adicional con formulaciones de polienos lipídicos y estudios
de combinación de fármacos se han sumado a nuestros conocimientos
directos sobre el tratamiento de fármacos anticriptocócicos [20, 21].
Patobiológicamente, aunque estudios recientes del brote de
criptococosis en Vancouver respaldan la observación de que una cepa
recombinante en la naturaleza se volvió más virulenta que su progenitor
[22], hay pocos otros datos clínicos que sugieran que las cepas
criptocócicas se han vuelto más virulentas o resistentes a los
medicamentos a lo largo del tiempo. decada pasada. De hecho, el control
de la inmunidad del huésped, el sitio de infección, la toxicidad de los
medicamentos antimicóticos y la enfermedad subyacente siguen siendo
los factores más críticos para el manejo exitoso de la criptococosis, y
estos se enfatizarán en estas nuevas pautas de manejo.
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO PARA PACIENTES
CON MENINGOENCEFALITIS CRIPTOCÓCICA
La fuerza de las recomendaciones y la calidad de la
evidencia se describen en la Tabla 1.
Individuos infectados por el VIH
Terapia primaria: inducción y consolidación
1. Desoxicolato de anfotericina B (AmB) (AmBd; 0,7–1,0 mg/kg por
día por vía intravenosa [IV]) más flucitosina (100 mg/kg por día por
vía oral en 4 dosis divididas; las formulaciones IV pueden usarse en
casos graves y en aquellos sin ingesta oral donde la preparación
esté disponible) durante al menos 2 semanas, seguido de fluconazol
(400 mg [6 mg/kg] por día por vía oral) durante un mínimo de 8
semanas (AI). Las formulaciones lipídicas de AmB (LFAmB), incluida
la AmB liposomal (3–4 mg/kg por día IV) y el complejo lipídico de
AmB (ABLC; 5 mg/kg por día IV) durante al menos 2 semanas,
podrían sustituir a AmBd entre los pacientes con o predispuestos a
la disfunción renal (B-II).
Terapia primaria: regímenes alternativos para inducción y
consolidación (enumerados en orden de recomendación más alta de
arriba a abajo)
2. AmBd (0,7–1,0 mg/kg por día IV), AmB liposomal (3–4
 Tabla 1. Fuerza de la recomendación y calidad de la evidencia

Evaluación Tipo de evidencia

Fuerza de recomendación
Grado A Buena evidencia para apoyar una recomendación a favor o en contra del uso
Grado B Evidencia moderada para apoyar una recomendación a favor o en contra del uso
Grado C Poca evidencia para apoyar una recomendación.
Calidad de la evidencia
Nivel I Evidencia de al menos 1 estudio aleatorizado, controlado y adecuadamente diseñado
prueba

Nivel II Evidencia de al menos 1 ensayo clínico bien diseñado, sin aleatorización

domización; de estudios analíticos de cohortes o de casos y controles
(preferiblemente de11 centro); de múltiples series de tiempo; o de
resultados dramáticos de experimentos no controlados

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Nivel III Evidencia de opiniones de autoridades respetadas, basadas en clínica
experiencia, estudios descriptivos o informes de comités de expertos

NOTA.Adaptado del Canadian Task Force on the Periodic Health Examination Health Canada [23]. Reproducido con
autorización del Ministerio de Obras Públicas de Salud y Servicios Gubernamentales de Canadá, 2009.

mg/kg por día IV), o ABLC (5 mg/kg por día IV) durante 4 a 6 semanas (A-
II). La AmB liposomal se ha administrado de forma segura a 6 mg/kg por
día IV en la meningoencefalitis criptocócica y podría considerarse en
caso de fracaso del tratamiento o enfermedad con alta carga fúngica.
3. AmBd (0,7 mg/kg por día IV) más fluconazol (800 mg por día por vía
oral) durante 2 semanas, seguido de fluconazol (800 mg por día por vía
oral) durante un mínimo de 8 semanas (BI).
4. Fluconazol (-800 mg por día por vía oral; se prefiere 1200 mg por
día) más flucitosina (100 mg/kg por día por vía oral) durante 6
semanas (B-II).
5. Fluconazol (800 a 2000 mg por día por vía oral) durante 10 a 12
semanas; se recomienda una dosis de -1200 mg por día si se usa
fluconazol solo (B-II).
6. Itraconazol (200 mg dos veces al día por vía oral) durante 10 a 12
semanas (C-II), aunque se desaconseja el uso de este agente.
Tratamiento de mantenimiento (supresor) y profiláctico
7. Fluconazol (200 mg al día por vía oral) (AI).
8. Itraconazol (200 mg dos veces al día por vía oral; se recomienda
enfáticamente monitorear el nivel del fármaco) (CI).
9. AmBd (1 mg/kg por semana IV); éste es menos efectivo que los azoles y se
relaciona con infecciones relacionadas con el catéter intravenoso; Uso para
personas intolerantes a los azoles (CI).
10. Iniciar HAART de 2 a 10 semanas después del comienzo del
tratamiento antimicótico inicial (B-III).
11. Considere suspender la terapia de supresión durante TARGA en
pacientes con un recuento de células CD41100 celdas/metroL y un nivel
de ARN del VIH indetectable o muy bajo sostenido durante -3 meses
(mínimo de 12 meses de terapia antifúngica) (B-II); considerar la
restitución de la terapia de mantenimiento si el recuento de células CD4
disminuye a !100 células/metroL (B-III).
12. Para antigenemia asintomática, realizar punción lumbar
cultura y hemocultivo; si los resultados son positivos, tratar como
meningoencefalitis sintomática y/o enfermedad diseminada. Sin
evidencia de meningoencefalitis, tratar con fluconazol (400 mg por
día por vía oral) hasta la reconstitución inmunitaria (ver arriba para
la terapia de mantenimiento) (B-III).
13. La profilaxis antimicótica primaria para la criptococosis no se recomienda
de forma rutinaria en pacientes infectados por el VIH en los Estados Unidos y
Europa, pero las áreas con disponibilidad limitada de HAART, altos niveles de
resistencia a los medicamentos antirretrovirales y una alta carga de
enfermedad podrían considerarla o una estrategia preventiva. con prueba de
antígeno criptocócico sérico para antigenemia asintomática (ver arriba) (BI).
Receptores de trasplantes de órganos
14. Para la enfermedad del sistema nervioso central (SNC), AmB
liposomal (3–4 mg/kg por día IV) o ABLC (5 mg/kg por día IV) más
flucitosina (100 mg/kg por día en 4 dosis divididas) para al menos 2
semanas para el régimen de inducción, seguido de fluconazol (400 a 800
mg [6 a 12 mg/kg] por día por vía oral) durante 8 semanas y de
fluconazol (200 a 400 mg por día por vía oral) durante 6 a 12 meses ( B-
II). Si la terapia de inducción no incluye flucitosina, considere LFAmB
durante al menos 4 a 6 semanas de terapia de inducción, y puede
considerarse AmB liposomal (6 mg/kg por día) en la enfermedad con alta
carga fúngica o recaída (B-III).
15. Para enfermedad no relacionada con el SNC de leve a moderada,
fluconazol (400 mg [6 mg/kg] por día) durante 6 a 12 meses (B-III).
16. Para enfermedad diseminada o no del SNC de moderadamente
grave a grave (es decir,11 sitio no contiguo) sin afectación del SNC, tratar
igual que la enfermedad del SNC (B-III).
17. En ausencia de evidencia clínica de criptococosis
extrapulmonar o diseminada, la enfermedad pulmonar grave se
trata igual que la enfermedad del SNC (B-III). Para leve a moderado

Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•293

síntomas sin infiltrados pulmonares difusos, use fluconazol (400
mg [6 mg/kg] por día) durante 6 a 12 meses (B-III).
18. La terapia de mantenimiento con fluconazol debe continuarse
durante al menos 6 a 12 meses (B-III).
19. El tratamiento inmunosupresor debe incluir la reducción
secuencial o escalonada de los inmunosupresores, considerando la
posibilidad de reducir primero la dosis de corticosteroides (B-III).
20. Debido al riesgo de nefrotoxicidad, AmBd debe usarse con
precaución en receptores de trasplantes y no se recomienda como
terapia de primera línea en esta población de pacientes (C-III). Si se
usa, la dosis tolerada es incierta, pero se sugiere 0.7 mg/kg por día
con monitoreo frecuente de la función renal. De hecho, esta
población con frecuencia tendrá una función renal reducida, y todas
las dosis de antimicóticos deberán controlarse cuidadosamente.
Huéspedes no infectados por el VIH y no trasplantados
21. AmBd (0.7–1.0 mg/kg por día IV) más flucitosina (100 mg/kg por día
por vía oral en 4 dosis divididas) durante al menos 4 semanas para la
terapia de inducción. La terapia de inducción de 4 semanas está
reservada para personas con meningoencefalitis sin complicaciones
neurológicas y resultados negativos del cultivo de levaduras en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) después de 2 semanas de tratamiento. Para
problemas de toxicidad de AmBd, LFAmB puede sustituirse en las
segundas 2 semanas. En pacientes con complicaciones neurológicas,
considere extender la terapia de inducción por un total de 6 semanas y
se puede administrar LFAmB durante las últimas 4 semanas del período
de inducción prolongada. Luego, iniciar la consolidación con fluconazol
(400 mg por día) durante 8 semanas (B-II).
22. Si el paciente es intolerante a AmBd, sustituya AmB
liposomal (3–4 mg/kg por día IV) o ABLC (5 mg/kg por día IV) (B-
III).
23. Si no se administra flucitosina o se interrumpe el tratamiento,
considerar prolongar la terapia de inducción con AmBd o LFAmB durante
al menos 2 semanas (B-III).
24. En pacientes con bajo riesgo de fracaso terapéutico (es decir, que
tienen un diagnóstico temprano por antecedentes, sin enfermedad
subyacente no controlada o estado inmunocomprometido, y excelente
respuesta clínica al curso inicial de combinación antifúngica de 2
semanas), considerar la terapia de inducción con combinación de AmBd
más flucitosina por solo 2 semanas, seguido de consolidación con
fluconazol (800 mg [12 mg/kg] por día por vía oral) por 8 semanas (B-III).
25. Después de la terapia de inducción y consolidación, use terapia de
mantenimiento con fluconazol (200 mg [3 mg/kg] por día por vía oral)
durante 6 a 12 meses (B-III).
Manejo de Complicaciones en Pacientes con Criptococosis
Persistencia
26. Comprobar que se han tomado las medidas adecuadas para
mejorar el estado inmunitario (p. ej., disminuir los inmunosupresores y
294•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
introducir HAART) y optimizar el manejo del aumento de la
presión intracraneal (B-III).
27. Reinstituir la fase de inducción de la terapia primaria por un curso
más largo (4 a 10 semanas) (B-III).
28. Considere aumentar la dosis si la dosis inicial de la
terapia de inducción fue -0,7 mg/kg IV de AmBd por día o -3
mg/kg de LFAmB por día (B-III), hasta 1 mg/kg IV de AmBd
por día. día o 6 mg/kg de AmB liposomal por día (B-III); en
general, se recomienda la terapia combinada (B-III).
29. Si el paciente es intolerante a los polienos, considerar fluconazol (-
800 mg por día por vía oral) más flucitosina (100 mg/kg por día por vía
oral en 4 dosis divididas) (B-III).
30. Si el paciente es intolerante a la flucitosina, considerar AmBd
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(0,7 mg/kg por día IV) más fluconazol (800 mg [12 mg/kg] por día
por vía oral) (B-III).
31. El uso de AmBd intratecal o intraventricular generalmente se
desaconseja y rara vez es necesario (C-III).
32. Idealmente, los aislamientos persistentes y recidivantes deben ser
revisados para detectar cambios en la concentración inhibitoria mínima
(MIC) del aislamiento original; una diferencia de -3 diluciones sugiere el
desarrollo de resistencia directa a los medicamentos. De lo contrario,
una CIM del aislado persistente o recidivante -16metrog/mL para
fluconazol o -32 metrog/ml de flucitosina pueden considerarse
resistentes y se deben considerar agentes alternativos (B-III).
33. En pacientes expuestos a azoles, es poco probable que el
aumento de la dosis del azol solo tenga éxito y no se recomienda (C-
III).
34. Terapia inmunológica adyuvante con interferón recombinante
(IFN)-gramoa una dosis de 100metrog/m2para adultos que pesan
- 50 kg (para los que pesan !50 kg, considerar 50metrog/m2) 3 veces por
semana durante 10 semanas se puede considerar para la infección
refractaria, con el uso concomitante de un fármaco antifúngico
específico (B-III).
Recaída
35. Reiniciar la terapia de fase de inducción (ver “Persistencia”,
arriba) (B-III).
36. Determinar la susceptibilidad del aislado de recaída (ver
“Persistencia”, arriba) (B-III).
37. Después de la terapia de inducción y las pruebas de susceptibilidad
in vitro, considere la terapia de consolidación de rescate con fluconazol
(800–1200 mg por día por vía oral), voriconazol (200–400 mg dos veces
por día por vía oral) o posaconazol (200 mg por vía oral 4 veces por día).
o 400 mg dos veces al día por vía oral) durante 10 a 12 semanas (B-III); si
hay problemas de cumplimiento y un aislado susceptible, se pueden
restablecer las dosis supresoras previas de fluconazol (B-III).
Presión elevada del LCR
38. Identifique la presión del LCR al inicio. Una línea de base rápida
Se recomienda encarecidamente la punción lumbar, pero en presencia
de signos neurológicos focales o alteración de la actividad mental, debe
posponerse en espera de los resultados de una tomografía
computarizada (CT) o una resonancia magnética (MRI) (B-II).
39. Si la presión del LCR es de -25 cm de LCR y hay síntomas de
aumento de la presión intracraneal durante la terapia de inducción,
aliviar con drenaje del LCR (mediante punción lumbar, reducir la
presión de apertura en un 50 % si es extremadamente alta o a una
presión normal de -20 cm de LCR) (B-II).
40. Si hay elevación persistente de la presión -25 cm del LCR y
síntomas, repita la punción lumbar diariamente hasta que la
presión del LCR y los síntomas se hayan estabilizado durante12 días
y considerar drenajes lumbares percutáneos temporales o
ventriculostomía para personas que requieren punciones lumbares
diarias repetidas (B-III).
41. Las derivaciones ventriculoperitoneales (VP) permanentes deben
colocarse solo si el paciente está recibiendo o ha recibido una terapia
antimicótica adecuada y si han fallado las medidas más conservadoras
para controlar el aumento de la presión intracraneal. Si el paciente está
recibiendo un régimen antimicótico adecuado, se pueden colocar
derivaciones VP durante la infección activa y sin esterilización completa
del SNC, si es clínicamente necesario (B-III).
Otros medicamentos para la presión intracraneal
42. El manitol no tiene ningún beneficio comprobado y no se recomienda de
forma rutinaria (A-III).
43. Deben evitarse la acetazolamida y los corticosteroides (a menos que
formen parte del tratamiento con IRIS) para controlar el aumento de la
presión intracraneal (A-II).
Recurrencia de signos y síntomas.
44. Para recurrencia de signos y síntomas, reinstituir
procedimientos de drenaje (B-II).
45. Para pacientes con recurrencia, la medición de la presión de
apertura con punción lumbar después de un curso de tratamiento de 2
semanas puede ser útil en la evaluación de síntomas persistentes o
nuevos del SNC (B-III).
Presión intracraneal elevada a largo plazo
46. Si la presión del LCR permanece elevada y si los síntomas
persisten durante un período prolongado a pesar del drenaje
lumbar frecuente, considere la inserción de una derivación VP (A-II).
IRIS
47. No es necesario alterar la terapia antifúngica directa (B-III).
48. No es necesario recomendar un tratamiento específico definitivo
para las manifestaciones menores de SIRI, porque se resolverán
espontáneamente en días o semanas (B-III).
49. Para complicaciones mayores, como inflamación del SNC con
aumento de la presión intracraneal, considere los corticosteroides
(0.5-1.0 mg/kg por día del equivalente de prednisona) y posiblemente
Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•295
dexametasona en dosis más altas para los signos y síntomas graves del SNC.
La duración y la dosis de la reducción gradual de corticosteroides se eligen
empíricamente y requieren un seguimiento cuidadoso del paciente, pero un
curso de 2 a 6 semanas es un punto de partida razonable. El curso debe
administrarse con un régimen antimicótico concomitante (B-III).
50. Se han utilizado fármacos antiinflamatorios no esteroideos
y talidomida pero con muy poca experiencia para hacer una
recomendación (C-III).
Ciptococomas cerebrales
51. Terapia de inducción con AmBd (0,7–1 mg/kg por día IV), AmB
liposomal (3–4 mg/kg por día IV) o ABLC (5 mg/kg por día IV) más
flucitosina (100 mg/kg por día por vía oral en 4 tomas divididas)
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/50/3/291/392360 por invitado el 6 de julio de 2022
durante al menos 6 semanas (B-III).
52. Tratamiento de consolidación y mantenimiento con fluconazol
(400-800 mg al día por vía oral) durante 6-18 meses (B-III).
53. Las terapias adyuvantes incluyen lo siguiente:
A. Corticoides para efecto de masa y edema circundante
(B-III).
B. Cirugía: para lesiones grandes (lesión de -3 cm), accesibles con efecto de
masa, considere la citorreducción y/o extracción abierta o guiada por
estereotáctica; además, las lesiones que aumentan de tamaño no explicadas
por IRIS deben enviarse para un diagnóstico posterior del tejido (B-II).
Estrategias de tratamiento para pacientes con criptococosis
no meníngea
Pulmonar (inmunosuprimidos)
54. En pacientes inmunodeprimidos con criptococosis pulmonar se
debe descartar meningitis mediante punción lumbar; la presencia
de enfermedad del SNC altera la dosis y la duración de la terapia de
inducción y la necesidad de monitorización de la presión
intracraneal (B-II).
55. La neumonía asociada con el SNC o diseminación documentada y/o
neumonía grave (síndrome de dificultad respiratoria aguda [SDRA]) se
trata como enfermedad del SNC (B-III).
56. Se puede considerar el tratamiento con corticosteroides si ARDS
está presente en el contexto de IRIS (B-III).
57. Para síntomas leves a moderados, ausencia de infiltrados
pulmonares difusos, ausencia de inmunosupresión grave y
resultados negativos de una evaluación diagnóstica de
diseminación, use fluconazol (400 mg [6 mg/kg] por día por vía oral)
durante 6 a 12 meses (B-III).
58. En pacientes infectados por el VIH que están recibiendo TARGA con un
recuento de células CD41100 celdas/metroL y un título de antígeno
criptocócico que es -1:512 y/o no aumenta, considere suspender el fluconazol
de mantenimiento después de 1 año de tratamiento (B-II).
59. Se debe considerar la cirugía para el diagnóstico o
anomalías radiográficas persistentes y síntomas que no
responden a la terapia antimicótica (B-III).
Pulmonar (no inmunodeprimido)
60. Para síntomas leves a moderados, administre fluconazol (400 mg
por día por vía oral) durante 6 a 12 meses; los títulos persistentemente
positivos de antígeno criptocócico sérico no son criterios para la
continuación de la terapia (B-II).
61. Para enfermedad grave, tratar de manera similar a la enfermedad del SNC (B-III).
62. El itraconazol (200 mg dos veces al día por vía oral), el voriconazol
(200 mg dos veces al día por vía oral) y el posaconazol (400 mg dos veces
al día por vía oral) son alternativas aceptables si el fluconazol no está
disponible o está contraindicado (B-II).
63. Se debe considerar la cirugía para el diagnóstico o
anomalías radiográficas persistentes y síntomas que no
responden a la terapia antimicótica (B-III).
64. En pacientes no inmunocomprometidos con criptococosis
pulmonar, considere una punción lumbar para descartar
compromiso asintomático del SNC. Sin embargo, para huéspedes
normales con nódulo o infiltrado pulmonar asintomático, sin
síntomas del SNC y antígeno criptocócico sérico negativo o muy
bajo, se puede evitar una punción lumbar (B-II).
65. El SDRA en el contexto de una respuesta de síndrome inflamatorio
puede requerir tratamiento con corticosteroides (B-III).
Criptococosis no meníngea, no pulmonar
66. Para criptococcemia o diseminación (afectación de al menos 2
sitios no contiguos o evidencia de alta carga fúngica según el título
de antígeno criptocócico -1:512), tratar como enfermedad del SNC
(B-III).
67. Si se descarta enfermedad del SNC, no hay fungemia, la
infección ocurre en un solo sitio y no hay factores de riesgo
inmunosupresores, considere fluconazol (400 mg [6 mg/kg] por día
por vía oral) durante 6 a 12 meses (B -III).
Tratamiento en situaciones clínicas especiales (mujeres embarazadas,
niños, personas en un entorno de recursos limitados yC. gattii–
Personas Contagiadas)
Mujeres embarazadas con criptococosis
68. Para enfermedad diseminada y del SNC, use AmBd o LFAmB,
con o sin flucitosina (B-II). La flucitosina es un fármaco de categoría
C para el embarazo y, por lo tanto, su uso debe considerarse en
relación con el beneficio frente al riesgo.
69. Iniciar fluconazol (categoría de embarazo C) después del parto;
evite la exposición al fluconazol durante el primer trimestre; y
durante los últimos 2 trimestres, juzgar el uso de fluconazol con la
necesidad de exposición continua a antifúngicos durante el
embarazo (B-III).
70. Para criptococosis pulmonar limitada y estable, realizar un
seguimiento estrecho y administrar fluconazol después del parto (B-
III).
71. Vigilar IRIS en el puerperio (B-III).
296•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
Niños con criptococosis
72. La terapia de inducción y consolidación para la enfermedad del SNC y
diseminada es AmBd (1 mg/kg por día IV) más flucitosina (100 mg/kg por día
por vía oral en 4 dosis divididas) durante 2 semanas (para los pacientes no
infectados por el VIH, no infectados por el VIH). -población trasplantada,
seguir el programa de duración del tratamiento para adultos), seguido de
fluconazol (10-12 mg/kg por día por vía oral) durante 8 semanas; para
pacientes intolerantes a AmB, ya sea AmB liposomal (5 mg/kg por día) o ABLC
(5 mg/kg por día) (A-II).
73. La terapia de mantenimiento es fluconazol (6 mg/kg por día por vía
oral) (A-II).
74. La interrupción de la terapia de mantenimiento en niños
que reciben TARGA está poco estudiada y debe individualizarse
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/50/3/291/392360 por invitado el 6 de julio de 2022
(C-III).
75. Para la neumonía criptocócica, use fluconazol (6 a 12 mg/kg
por día por vía oral) durante 6 a 12 meses (B-II).
Criptococosis en un entorno de atención médica con recursos limitados
76. Para enfermedad del SNC y/o diseminada donde no se dispone de
flucitosina, la terapia de inducción es AmBd (1 mg/kg por día IV) durante
2 semanas o AmBd (0,7 mg/kg por día IV) más fluconazol (800 mg por día
por vía oral). ) durante 2 semanas, seguido de terapia de consolidación
con fluconazol (800 mg al día por vía oral) durante 8 semanas (AI).
77. La terapia de mantenimiento es fluconazol (200-400 mg al día por
vía oral) hasta la reconstitución inmunitaria (IA).
78. Con enfermedad del SNC y/o diseminada donde no se dispone de
polieno, la terapia de inducción es fluconazol (-800 mg por día por vía
oral; se prefiere 1200 mg por día) durante al menos 10 semanas o hasta
que los resultados del cultivo del LCR sean negativos, seguido de
mantenimiento terapia con fluconazol (200-400 mg por día por vía oral)
(B-II).
79. Con enfermedad del SNC y/o diseminada cuando no se dispone
de polieno pero sí de flucitosina, la terapia de inducción es
fluconazol (-800 mg por día por vía oral; se prefiere 1200 mg por
día) más flucitosina (100 mg/kg por día por vía oral) para 2 a 10
semanas, seguido de terapia de mantenimiento con fluconazol (200
a 400 mg por día por vía oral) (B-II).
80. Con el uso de la terapia primaria con fluconazol para la inducción, la
farmacorresistencia primaria o secundaria del aislado puede ser un
problema, y se recomienda la prueba de CIM (B-III).
81. Para cepas resistentes a azoles, administrar AmBd (1 mg/kg por día
IV) hasta que el LCR, la sangre y/u otros sitios estén estériles (B-III).
C. gattiiinfección
82. Para enfermedad del SNC y diseminada debida aC. gattii,Los
tratamientos de inducción, consolidación y supresión son los mismos
que paraC. neoformans(A-II).
83. Se necesita más enfoque diagnóstico por radiología y
exámenes de seguimiento para criptococomas/hidrocefalia debido
aC. gattiique eso debido aC. neoformans,pero los principios de
gestión son los mismos (B-II).
84. Criptococosis pulmonar (igual queC. neoformans):
criptococoma único y pequeño sugiere fluconazol (400 mg por día
por vía oral); para criptococomas muy grandes y múltiples,
considere una combinación de terapia con AmBd y flucitosina
durante 4 a 6 semanas, seguida de fluconazol durante 6 a 18 meses,
dependiendo de si se realizó cirugía (B-III).
85. Considere la cirugía si hay compresión de estructuras vitales, falla
en la reducción del tamaño del criptococoma después de 4 semanas de
terapia o retraso en el crecimiento (B-III).
86. IFN- recombinantegramoel uso sigue siendo incierto (C-III).
INTRODUCCIÓN
Estas recomendaciones representan un excelente punto de partida para
el desarrollo de una estrategia de manejo de la enfermedad criptocócica
y están organizadas en 4 encabezados principales: "Tratamiento de la
meningoencefalitis", "Complicaciones durante el tratamiento",
"Tratamiento de la criptococosis no meníngea" y "Criptococosis en casos
clínicos especiales". Situaciones. En “Tratamiento de la
meningoencefalitis criptocócica”, las recomendaciones se dividen en 3
grupos de riesgo específicos: (1) personas infectadas por el VIH, (2)
receptores de trasplantes y (3) huéspedes no infectados por el VIH y no
trasplantados. Para el apartado de complicaciones y su manejo en la
criptococosis se examinaron 4 áreas: (1) persistencia y recaída, (2)
presión intracraneal elevada, (3) IRIS y (4) lesiones en masa
(criptococomas). Para obtener más recomendaciones sobre infecciones
no relacionadas con el SNC, los sitios se separaron en sitios pulmonares
(huésped inmunosuprimido frente a no inmunosuprimido) y sitios
extrapulmonares. Finalmente, para el manejo de la criptococosis en 4
situaciones clínicas especiales, se hicieron recomendaciones para (1)
mujeres embarazadas, (2) niños, (3) entornos con recursos limitados y (4)
C. gattiiinfecciones
PAUTAS DE PRÁCTICA
“Las guías de práctica son declaraciones desarrolladas sistemáticamente
para ayudar a los médicos y pacientes a tomar decisiones sobre la
atención médica adecuada para circunstancias clínicas específicas” [24].
Los atributos de las buenas guías incluyen validez, confiabilidad,
reproducibilidad, aplicabilidad clínica, flexibilidad clínica, claridad,
proceso multidisciplinario, revisión de evidencia y documentación [24].
METODOLOGÍA DE ACTUALIZACIÓN
Composición del panel.El Comité de Pautas de Práctica y
Estándares de IDSA (SPGC) convocó a expertos en el manejo de
pacientes con enfermedad criptocócica.
Revisión y análisis de la literatura.Para la actualización de 2010, el
panel de expertos completó la revisión y el análisis de los datos
publicados desde 1999. Búsquedas bibliográficas computarizadas del
Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•297
Se realizaron bases de datos PubMed. Las búsquedas en la literatura en
inglés desde 1999 hasta 2009 utilizaron los términos "criptococo",
"criptococosis",“criptococo,”“meníngea”, “pulmonar”, “embarazo”,
“niños”, “líquido cefalorraquídeo”, “intracraneal”, “cerebral”,
“inmunosuprimidos”, “VIH”, “trasplante” y “Síndrome inflamatorio de
reconstitución inmunitaria” y se centró en estudios humanos. Los datos
publicados hasta diciembre de 2009 fueron considerados durante la
preparación final del manuscrito. Los estudios relevantes incluyeron
ensayos clínicos aleatorizados, ensayos clínicos abiertos, series de casos
retrospectivos, estudios de cohortes, informes de casos, informes de
estudios in vitro y experimentos con modelos animales. También se
incluyeron resúmenes de reuniones internacionales. Debido a la
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naturaleza limitada de los datos en muchas áreas, el panel de expertos
tomó la decisión de retener también revisiones de alta calidad o
documentos de antecedentes. A los miembros del panel de expertos se
les asignaron secciones de la guía y revisaron la literatura relevante.
Limitaciones en la literatura.La revisión de la literatura reveló una escasez de
ensayos clínicos que evaluaran los agentes más nuevos para el tratamiento de la
enfermedad criptocócica. La mayoría de los datos provinieron de estudios de
cohortes; series de casos; pequeños ensayos clínicos no aleatorios; o Informes de
casos.
Vista general del proceso.Al evaluar la evidencia con respecto al
manejo de la enfermedad criptocócica, el panel de expertos siguió
un proceso utilizado en el desarrollo de otras pautas de IDSA. Esto
incluyó una ponderación sistemática de la calidad de la evidencia y
el grado de recomendación (Tabla 1) [23].
Desarrollo de consenso basado en evidencia.El panel de
expertos se reunió en 3 ocasiones por teleconferencia y una vez
en persona para completar el trabajo de la guía. El propósito de
las teleconferencias era discutir las preguntas a abordar, hacer
tareas de escritura y discutir recomendaciones. Todos los
miembros del Panel de Expertos participaron en la preparación
y revisión del borrador de la directriz. Se obtuvieron
comentarios de revisiones por pares externos. Las pautas
fueron revisadas y aprobadas por el SPGC y la Junta Directiva
antes de su difusión.
Directrices y conflictos de intereses.Todos los miembros del panel
de expertos cumplieron con la política de IDSA sobre conflictos de
intereses, que requiere la divulgación de cualquier interés financiero o
de otro tipo que pueda interpretarse como un conflicto real, potencial o
aparente. A los miembros del panel de expertos se les proporcionó la
declaración de divulgación de conflictos de intereses de IDSA y se les
pidió que identificaran los vínculos con las empresas que desarrollan
productos que podrían verse afectados por la promulgación de la guía.
Se solicitó información sobre empleo, consultorías, propiedad de
acciones, honorarios, financiamiento de investigaciones, testimonio de
expertos y membresía en comités asesores de la empresa. El Panel de
Expertos tomó decisiones caso por caso en cuanto a si el rol de un
individuo debe ser limitado como resultado de un
conflicto. Los posibles conflictos se enumeran en la sección
Agradecimientos.
Fechas de revisión.En intervalos anuales, el presidente del panel
de expertos, el asesor de enlace del SPGC y el presidente del SPGC
determinarán la necesidad de revisar la guía sobre la base de un
examen de la literatura actual. Si es necesario, se volverá a convocar
a todo el Panel de expertos para analizar los posibles cambios y,
cuando corresponda, el Panel de expertos recomendará la revisión
de la guía al SPGC y al Consejo de IDSA para su revisión y
aprobación.
RECOMENDACIONES DE LA GUÍA PARA EL MANEJO
DE LA ENFERMEDAD CRIPTOCÓCICA
de levaduras en el sitio de la infección y un sistema inmunitario
gravemente deprimido (es decir, linfocitopenia profunda de CD4).
Con los avances recientes de HAART, puede ocurrir una mejora
inmunológica durante el tratamiento de la criptococosis. Estos
avances terapéuticos pueden ir seguidos de consecuencias positivas
(objetivo de eliminación completa de la levadura del huésped y
terapia limitada) y consecuencias negativas (IRIS). Además, el
tratamiento de la meningoencefalitis en individuos infectados por el
VIH formalizó el concepto de fases de inducción, consolidación
(eliminación) y mantenimiento (supresión) en el manejo de micosis
invasivas en un huésped gravemente inmunosuprimido.

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Las recomendaciones de las guías para el tratamiento de la
meningoencefalitis criptocócica se resumen en los cuadros 2 a 5.
Terapia primaria: inducción y consolidación
1. AmBd (0.7–1.0 mg/kg por día IV) más flucitosina (100 mg/kg por
I. ¿CUÁLES SON LAS ESTRATEGIAS DE
día por vía oral en 4 dosis divididas; las formulaciones IV pueden
TRATAMIENTO MÁS APROPIADAS EN EL
usarse en casos severos y en aquellos sin ingesta oral donde la
PACIENTE CON CRIPTOCOCO?
preparación esté disponible) para al menos 2 semanas, seguido de
¿MENINGOENCEFALITIS?
fluconazol (400 mg [6 mg/kg] por día por vía oral) durante un
Individuos infectados por el VIH mínimo de 8 semanas (AI). LFAmB, incluida la AmB liposomal (3–4
El tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica en pacientes mg/kg por día IV) y ABLC (5 mg/kg por día IV) durante al menos 2
con coinfección por VIH ha recibido una atención considerable en semanas, podría sustituirse por AmBd en pacientes con disfunción
las últimas 2 décadas. Sus principios se basan en una alta carga renal o predispuestos a ella (B-II ).

Tabla 2. Recomendaciones de tratamiento antimicótico para la meningoencefalitis criptocócica en individuos infectados

con el virus de la inmunodeficiencia humana

Régimen Duración Evidencia

Terapia de inducción
AmBd (0,7–1,0 mg/kg por día) más flucitosina (100 mg/kg por día)a 2 semanas AI
AmB liposomal (3–4 mg/kg por día) o ABLC (5 mg/kg por día, con insuficiencia renal)
preocupaciones sobre la función) más flucitosina (100 mg/kg por día)a 2 semanas B-II
AmBd (0,7–1,0 mg/kg por día) o AmB liposomal (3–4 mg/kg por día) o
ABLC (5 mg/kg por día, para pacientes intolerantes a la flucitosina) 4–6 semanas B-II
Alternativas a la terapia de inducciónb
AmBd más fluconazol … BI
Fluconazol más flucitosina … B-II
fluconazol … B-II
itraconazol … C-II
Terapia de consolidación: fluconazol (400 mg por día) 8 semanas AI
Terapia de mantenimiento: fluconazol (200 mg por día)a - 1 añoC AI
Alternativas para la terapia de mantenimientob
Itraconazol (400 mg por día)d - 1 añoC CI
AmBd (1 mg/kg por semana)d - 1 añoC CI

NOTA.ABLC, complejo lipídico de anfotericina B; AmB, anfotericina B; AmBd, desoxicolato de anfotericina B; TARGA, terapia
antirretroviral de gran actividad.
aComience HAART de 2 a 10 semanas después del inicio del tratamiento antimicótico inicial.
bEn situaciones clínicas únicas en las que las recomendaciones primarias no están disponibles, se pueden considerar regímenes
alternativos, pero no se recomiendan, como sustitutos. Ver texto para dosis.
CCon la introducción exitosa de HAART, un conteo de células CD4 -100 células/metroL, y carga viral baja o no detectable durante

-3 meses con un mínimo de 1 año de terapia antifúngica.

dInferior a la recomendación principal.

298•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros

 Tabla 3. Recomendaciones de tratamiento antimicótico para la meningoencefalitis criptocócica en receptores
de trasplantes

Régimen Duración Evidencia

Terapia de inducción:aAmB liposomal (3-4 mg/kg por día) o

ABLC (5 mg/kg por día) más flucitosina (100 mg/kg por día) 2 semanas B-III
Alternativas a la terapia de inducción
AmB liposomal (6 mg/kg por día) o ABLC (5 mg/kg por día) 4–6 semanas B-III
AmBd (0,7 mg/kg por día)b 4–6 semanas B-III
Terapia de consolidación: fluconazol (400-800 mg por día) 8 semanas B-III
Terapia de mantenimiento: fluconazol (200-400 mg por día) 6 meses a 1 año B-III

NOTA.ABLC, complejo lipídico de anfotericina B; AmB, anfotericina B; AmBd, desoxicolato de anfotericina B.

aEl
tratamiento inmunosupresor puede requerir reducciones secuenciales o escalonadas.
bMuchos receptores de trasplantes han sido tratados con éxito con AmBd; sin embargo, los problemas de disfunción renal

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con inhibidores de la calcineurina son importantes y la dosis efectiva es imprecisa.

Terapia primaria: regímenes alternativos para inducción y enfatizó la necesidad de una terapia primaria más efectiva para la

consolidación (enumerados en orden de recomendación más alta de
arriba a abajo)
2. AmBd (0,7–1,0 mg/kg por día IV), AmB liposomal (3–4 mg/kg por
día IV) o ABLC (5 mg/kg por día IV) durante 4–6 semanas (A-II) . La
AmB liposomal se ha administrado de forma segura a 6 mg/kg por
día IV en la meningoencefalitis criptocócica y podría considerarse en
caso de fracaso del tratamiento o enfermedad con alta carga
fúngica.
3. AmBd (0,7 mg/kg por día IV) más fluconazol (800 mg por día por vía
oral) durante 2 semanas, seguido de fluconazol (800 mg por día por vía
oral) durante un mínimo de 8 semanas (BI).
4. Fluconazol (-800 mg por día por vía oral; se prefiere 1200 mg por
día) más flucitosina (100 mg/kg por día por vía oral) durante 6
semanas (B-II).
5. Fluconazol (800 a 2000 mg por día por vía oral) durante 10 a 12
semanas; se recomienda una dosis de -1200 mg por día si se usa
fluconazol solo (B-II).
6. Itraconazol (200 mg dos veces al día por vía oral) durante 10 a 12
semanas (C-II), aunque se desaconseja el uso de este agente.
Resumen de pruebas.La enfermedad criptocócica en pacientes
infectados por VIH siempre justifica el tratamiento. Las
recomendaciones actuales para los medicamentos de elección
meningoencefalitis criptocócica asociada al SIDA. Este estudio también
demostró una mayor mortalidad temprana y una capacidad reducida para
convertir rápidamente los resultados del cultivo del LCR en negativos con
fluconazol solo.
En un ensayo posterior para el tratamiento de la meningoencefalitis
criptocócica asociada al SIDA, se utilizó una dosis más alta de AmBd (0,7
mg/kg por día), junto con una dosis más baja de flucitosina (100 mg/kg
por día) [27] que antes. estudios de combinación de antimicóticos en
pacientes no infectados por el VIH [28, 29]. Después de 2 semanas de
tratamiento, los resultados del cultivo del LCR fueron negativos con un 9
% más de frecuencia en los pacientes que recibieron AmBd más
flucitosina que en los pacientes tratados con AmBd sola.PAGSpags .06).
El impacto de la combinación en el resultado micológico se demostró
aún más en el análisis multivariado. Trescientos seis pacientes fueron
entonces elegibles para la fase de consolidación de este estudio: 151
pacientes recibieron fluconazol y 155 recibieron itraconazol. Después de
8 semanas de terapia de consolidación, los resultados del cultivo del LCR
fueron negativos en el 72 % de los pacientes que recibieron fluconazol y
en el 60 % de los pacientes que recibieron itraconazol. Este ensayo de
tratamiento definió nuestro régimen preferido de AmBd y flucitosina
seguido de fluconazol, como se señaló en las pautas anteriores de IDSA,
y probablemente refleje las diferencias en la farmacocinética, la

son esencialmente las mismas que en las Directrices IDSA biodisponibilidad y las interacciones farmacológicas entre los 2 azoles.

anteriores. Idealmente, la terapia antifúngica debería esterilizar

rápida y consistentemente el SNC y otros sitios infectados, y el Un ensayo aleatorizado de diseño único que evaluó 4

principio de actividad fungicida rápida debería ser el foco tratamientos antimicóticos diferentes proporciona evidencia de

principal de cualquier estrategia de inducción [25]. Un cultivo de
LCR a las 2 semanas que sea estéril después del inicio de la
terapia debería proporcionar una apreciación de un régimen de
inducción fungicida exitoso y se ha relacionado con un
resultado favorable [27]. Por ejemplo, un gran ensayo clínico
comparó AmBd (0,4–0,5 mg/kg por día) con fluconazol (200 mg
por día) para el tratamiento de la meningoencefalitis
criptocócica asociada al SIDA [26],
apoyo adicional para la eficacia de AmBd más flucitosina para la
terapia de inducción. Sesenta y cuatro pacientes con SIDA en
Tailandia con un primer episodio de meningoencefalitis criptocócica
fueron aleatorizados para recibir terapia primaria con AmBd (0,7
mg/kg por día), AmBd (0,7 mg/kg por día) más flucitosina (100 mg/
kg por día). ), AmBd (0,7 mg/kg por día) más fluconazol (400 mg por
día) o un régimen de tres fármacos que consta de AmBd, flucitosina
y fluconazol en las dosis anteriores [21]. El fin primario

Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•299

 Tabla 4. Recomendaciones de tratamiento antimicótico para la meningoencefalitis criptocócica en pacientes no infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana y no trasplantados

Régimen Duración Evidencia

Terapia de inducción
AmBd (0,7–1,0 mg/kg por día) más flucitosina (100 mg/kg por día) - 4 semanasa, b B-II
AmBd (0,7–1,0 mg/kg por día)C - 6 semanasa, b B-II
AmB liposomal (3-4 mg/kg por día) o ABLC (5 mg/kg por día) combinado con flucitosina, si es posibled - 4 semanasa, b B-III
AmBd (0,7 mg/kg por día) más flucitosina (100 mg/kg por día)mi 2 semanas B-II
Terapia de consolidación: fluconazol (400-800 mg por día)F 8 semanas B-III
Terapia de mantenimiento: fluconazol (200 mg por día)b 6–12 meses B-III

NOTA.ABLC, complejo lipídico de anfotericina B; AmB, anfotericina B; AmBd, desoxicolato de anfotericina B.

aSe reservan 4 semanas para pacientes con meningitis que no tengan complicaciones neurológicas, que no tengan enfermedades de base significativas o

inmunosupresión, y para quienes el cultivo de líquido cefalorraquídeo realizado al final de 2 semanas de tratamiento no arroje levaduras viables; durante las segundas 2

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semanas, las formulaciones lipídicas de AmB pueden sustituirse por AmBd.
bEl fluconazol se administra a 200 mg por día para prevenir la recaída después de la terapia de inducción y se recomienda la terapia de consolidación.
CPara pacientes intolerantes a la flucitosina.
dPara pacientes intolerantes a AmBd.
miPara pacientes que tienen bajo riesgo de fracaso terapéutico. El riesgo bajo se define como un diagnóstico temprano por antecedentes, sin una afección subyacente no controlada o
un estado inmunocomprometido grave, y una excelente respuesta clínica al curso inicial de combinación antimicótica de 2 semanas.
FSe recomienda una dosis mayor de fluconazol (800 mg por día) si se utilizó el régimen de inducción de 2 semanas y si la función renal es normal.

El punto de este estudio fue la tasa de reducción de las unidades se prevé que siga siendo positivo. Estos pacientes pueden requerir semanas adicionales (p. ej., 1 a 6 semanas) de

formadoras de colonias (UFC) de criptococos en el LCR a partir de la fase de inducción del tratamiento. Si se informa que el cultivo de LCR después de 2 semanas de tratamiento es

cultivos de LCR cuantitativos en serie obtenidos en los días 3, 7 y 14 de positivo después de la interrupción del régimen de inducción, se puede considerar la reinstauración de al menos

tratamiento. AmBd más flucitosina fue el régimen fungicida más rápido. otro ciclo de inducción combinado de 2 semanas, dependiendo de la evaluación clínica del paciente. En los casos

La eliminación de criptococos del LCR fue exponencial y en los que no se puede administrar fluconazol como terapia de consolidación debido a la intolerancia del

significativamente más rápida con AmBd y flucitosina que con AmBd paciente o la toxicidad del fármaco, el itraconazol es una alternativa aceptable al azol, aunque menos eficaz, y

sola, AmBd más fluconazol y terapia triple. El modelo de regresión requiere un control cuidadoso de los niveles séricos del fármaco. LFAmB puede sustituirse por AmBd,

logística en este estudio mostró que tanto la disfunción cerebral como especialmente si existe preocupación con respecto a la nefrotoxicidad [31–34]. Todavía hay escasos informes de

los recuentos elevados deC. neoformanspor mililitro de LCR al inicio del LFAmB en combinación con flucitosina para el tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica. pero la

estudio se asociaron de forma independiente con una muerte experiencia clínica sugiere fuertemente que la terapia combinada con LFAmB es efectiva. La dosis óptima de

prematura. Finalmente, los resultados de un estudio de cohorte reciente LFAmB sigue siendo incierta. En un estudio comparativo de 100 pacientes tratados con AmB liposomal versus

con 208 pacientes VIH positivos y VIH negativos con meningoencefalitis AmBd, el éxito micológico de 2 semanas de dosis de AmB liposomal entre 3 mg/kg por día (64 %) y 6 mg/kg por

enfatizaron claramente el éxito de la terapia con AmBd más flucitosina día (54 %) fue similar. La respuesta clínica fue del 75 % (3 mg/kg por día) y del 66 % (6 mg/kg por día) y no mostró

durante 14 días sobre cualquier otro régimen de inducción en personas diferencias; a las 10 semanas, no hubo diferencias significativas en el resultado con las 2 dosis [34]. En estudios

con enfermedad de alta carga fúngica y características neurológicas más pequeños, la AmB liposomal en dosis de 4 mg/kg al día fue más fungicida que la AmBd en dosis de 0,7 mg/

anormales, mostrando una tasa de fracaso del 26 % en el grupo de kg al día [7, 20]. el éxito micológico de 2 semanas de dosis de AmB liposomal entre 3 mg/kg por día (64%) y 6 mg/

combinación versus una tasa de fracaso del 56 % para otros tratamientos kg por día (54%) fue similar. La respuesta clínica fue del 75 % (3 mg/kg por día) y del 66 % (6 mg/kg por día) y no

(PAGS! .001). Menos de 14 días de tratamiento con flucitosina también se mostró diferencias; a las 10 semanas, no hubo diferencias significativas en el resultado con las 2 dosis [34]. En

asoció de forma independiente con el fracaso del tratamiento a los 3 estudios más pequeños, la AmB liposomal en dosis de 4 mg/kg al día fue más fungicida que la AmBd en dosis de

meses en 168 casos de criptococosis [3]. Recientemente se comparó el 0,7 mg/kg al día [7, 20]. el éxito micológico de 2 semanas de dosis de AmB liposomal entre 3 mg/kg por día (64%)

uso de diferentes dosis de AmBd (0,7 frente a 1,0 mg/kg por día) más y 6 mg/kg por día (54%) fue similar. La respuesta clínica fue del 75 % (3 mg/kg por día) y del 66 % (6 mg/kg por

flucitosina, y la dosis más alta fue más fungicida y tuvo una toxicidad día) y no mostró diferencias; a las 10 semanas, no hubo diferencias significativas en el resultado con las 2 dosis

manejable, aunque no se observaron diferencias en la mortalidad a las 2 [34]. En estudios más pequeños, la AmB liposomal en dosis de 4 mg/kg al día fue más fungicida que la AmBd en

y 10 semanas [ 30]. dosis de 0,7 mg/kg al día [7, 20].

Este régimen terapéutico primario de inducción/consolidación para la

meningoencefalitis criptocócica puede necesitar ser ajustado para
pacientes individuales. Por ejemplo, se puede considerar la continuación
de la terapia de inducción combinada más allá de las 2 semanas si (1) el
paciente permanece comatoso; (2) el paciente se está deteriorando
clínicamente; (3) el paciente no ha mejorado, con presión intracraneal
sintomática elevada persistente; y/o (4) los resultados del cultivo de LCR
obtenidos después de 2 semanas de terapia de inducción
Se han utilizado otros regímenes de tratamiento primario para la
meningoencefalitis criptocócica asociada con el SIDA, pero se
consideran alternativas subóptimas al régimen de inducción/
consolidación descrito anteriormente. Se ha demostrado que la
terapia combinada con fluconazol y flucitosina es moderadamente
eficaz como terapia primaria [35, 36], y el uso de flucitosina mejora
la terapia de inducción con fluconazol en dosis de 800–

300•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros

 Tabla 5. Recomendaciones de tratamiento antimicótico para la criptococosis no meníngea
Grupo de pacientes
Pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes
pacientes con criptococosis pulmonar de leve
a moderada
Pacientes inmunodeprimidosae inmunocompetentes
pacientes con criptococosis pulmonar grave
Pacientes con criptococosis no meníngea, no pulmonar
Pacientes con criptococemia
Pacientes en los que se ha descartado enfermedad del SNC
sin fungemia, con un solo sitio de infección y sin
factores de riesgo inmunosupresores
NOTA.SNC, sistema nervioso central.
aDebe descartarse directamente enfermedad del SNC con punción lumbar.
2000 mg por día [37]. En un estudio muy reciente de 143 pacientes
aleatorizados, el uso combinado de AmBd (0,7 mg/kg por día) más
fluconazol (800 mg por día) demostró resultados satisfactorios, en
comparación con AmBd solo, y puede ser un enfoque terapéutico
razonable en entornos donde la flucitosina no está disponible o está
contraindicada [38]. En este estudio de fase II, el punto final de 14
días de éxito en AmBd solo, AmBd más fluconazol (400 mg [6 mg/
kg] por día) y AmBd más fluconazol (800 mg [12 mg/kg] por día ) los
brazos de tratamiento fue del 41 %, 27 % y 54 %, respectivamente. Si
se usa esta combinación, se recomienda la dosis más alta de
fluconazol. La terapia primaria con fluconazol o itraconazol solo
administrado durante 10 a 12 semanas también se evaluó en varios
ensayos, con respuestas variables [26, 39-43]. Los resultados de las
experiencias a gran escala con fluconazol en África han sido muy
desalentadores, y la monoterapia con fluconazol no se recomienda
como terapia primaria si la terapia con polieno está disponible, no
está contraindicada y puede monitorearse. Si se usa fluconazol solo,
se deben administrar dosis diarias más altas. En particular, las bajas
tasas de éxito con 800 mg por día han mejorado sustancialmente
con dosis de 1200 a 2000 mg por día [37]. Cuando se usan dosis
diarias más altas de fluconazol, se recomiendan dosis divididas para
minimizar la toxicidad gastrointestinal, y se debe enfatizar que la
posible toxicidad de fluconazol con estas dosis muy altas deberá
controlarse cuidadosamente. Experiencias con itraconazol, un
triazol, que produce concentraciones mínimas de fármaco activo en
el LCR, como tratamiento primario para la meningoencefalitis
criptocócica asociada al sida han sido muy limitados y han
demostrado un éxito moderado [42, 43]. En general, el panel
recomienda itraconazol solo si otros regímenes han fallado o no
están disponibles. Si se usa, se debe preferir la preparación en
suspensión a la formulación en cápsula debido a problemas de
absorción, y se deben controlar los niveles del fármaco para
garantizar la biodisponibilidad.
Pruebas de susceptibilidad in vitro de rutina deC. neoformansaislados
durante el inicio de la terapia no se recomienda por 2 razones
principales: (1) resistencia primaria a los antifúngicos de primera línea
Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•301
Régimen antimicótico inicial Duración Evidencia
Fluconazol (400 mg por día) 6–12 meses B-III
Igual que la enfermedad del SNC 12 meses B-III
Igual que la enfermedad del SNC 12 meses B-III
Fluconazol 400 mg por día 6–12 meses B-III
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/50/3/291/392360 por invitado el 6 de julio de 2022
drogas no es actualmente un problema clínico significativo, y (2) las
pruebas de susceptibilidad in vitro (incluidos los métodos y puntos de
corte) paracriptococoespecies contra azoles y AmB no está bien validada.
Por ejemplo, la resistencia primaria in vitro a la flucitosina es baja paraC.
neoformans[44], y la resistencia a la flucitosina no anula la sinergia ni
produce antagonismo de la combinación con métodos específicos in vivo
[45, 46]. Además, aún no se ha demostrado que las pruebas de
susceptibilidad in vitro predigan el resultado temprano del tratamiento
[47]. Sin embargo, hay informes de eficacia reducida cuando las MIC de
fluconazol son -16metrog/mL [48, 49]. La resistencia secundaria al
fluconazol es un problema emergente en algunas áreas del mundo,
especialmente en África, donde el fluconazol profiláctico se prescribe
ampliamente y donde el fármaco a menudo se usa solo como terapia
primaria para la criptococosis. En un pequeño análisis retrospectivo no
validado de 27 pacientes con meningoencefalitis criptocócica asociada al
VIH que recibieron fluconazol como tratamiento inicial, se documentaron
32 episodios de recaída [50]. El setenta y seis por ciento de los episodios
de recaída con cultivo positivo se asociaron con aislamientos que tenían
una susceptibilidad reducida al fluconazol (MIC, -64metrog/mL), lo que
plantea inquietudes sobre la eficacia del fluconazol solo como terapia
inicial para esta enfermedad, particularmente en aquellos con exposición
previa a azoles. En general, las pruebas de susceptibilidad in vitro deben
reservarse para los pacientes en los que fracasó la terapia primaria, para
los que experimentan una recaída después de una terapia primaria
aparentemente satisfactoria y para los que desarrollan criptococosis y
tuvieron una exposición reciente a un fármaco antimicótico (p. ej., un
paciente que recibe tratamiento profiláctico con fluconazol a largo plazo
para la candidiasis oral/esofágica). Idealmente originalesC. neoformansy
C. gattiilos aislamientos deben almacenarse de modo que los
aislamientos de recaída puedan compararse con aislamientos anteriores
para determinar la susceptibilidad in vitro al fármaco. Cuando sea
posible, los aislados en recaída de un área donde se haya documentado
resistencia deben someterse a pruebas de susceptibilidad in vitro.
Los receptores del tratamiento con flucitosina deben ser monitoreados
cuidadosamente para detectar toxicidades graves, como citopenia, con hemogramas
completos frecuentes. Los niveles séricos de flucitosina deben medirse después de 3
a 5 días de tratamiento, con un objetivo de 2 h después de la dosis
nivel de 30–80metrog/ml; niveles de flucitosina1100metroDeben evitarse g/
mL. En áreas donde las mediciones del nivel sérico de flucitosina no están
disponibles o son inoportunas, la atención cuidadosa a los parámetros
hematológicos (recuento de glóbulos blancos y plaquetas) y los ajustes de
dosis de flucitosina de acuerdo con la depuración de creatinina son
fundamentales (p. ej., 50% de la dosis estándar para una depuración de
creatinina de 20– 40 ml/min, 25 % de la dosis estándar para un aclaramiento
de creatinina de 10 a 20 ml/min); consulte los calendarios de ajuste específicos
para la disfunción renal grave y la diálisis [51].
Terapia de mantenimiento (supresión) y profiláctica. La terapia de
mantenimiento debe iniciarse después de completar la terapia primaria
con un régimen de inducción y consolidación. Idealmente, esto se inicia
cuando los resultados del cultivo de levadura del LCR son negativos y
continúa hasta que haya evidencia de reconstitución inmune persistente
con HAART exitoso.
Tratamiento de mantenimiento (supresor) y profiláctico
7. Fluconazol (200 mg al día por vía oral) (AI).
8. Itraconazol (200 mg dos veces al día por vía oral; se recomienda
enfáticamente monitorear el nivel del fármaco) (CI).
9. AmBd (1 mg/kg por semana IV); éste es menos efectivo que los azoles y se
relaciona con infecciones relacionadas con el catéter intravenoso; Uso para
personas intolerantes a los azoles (CI).
10. Iniciar HAART de 2 a 10 semanas después del comienzo del
tratamiento antimicótico inicial (B-III).
11. Considere suspender la terapia de supresión durante TARGA en
pacientes con un recuento de células CD41100 celdas/metroL y un nivel
de ARN del VIH indetectable o muy bajo sostenido durante -3 meses
(mínimo de 12 meses de terapia antifúngica) (B-II); considerar la
restitución de la terapia de mantenimiento si el recuento de células CD4
disminuye a !100 células/metroL (B-III).
12. Para antigenemia asintomática, realizar punción lumbar y
hemocultivo; si los resultados son positivos, tratar como
meningoencefalitis sintomática y/o enfermedad diseminada. Sin
evidencia de meningoencefalitis, tratar con fluconazol (400 mg por
día por vía oral) hasta la reconstitución inmunitaria (ver arriba para
la terapia de mantenimiento) (B-III).
13. La profilaxis antimicótica primaria para la criptococosis no se recomienda
de forma rutinaria en pacientes infectados por el VIH en los Estados Unidos y
Europa, pero las áreas con disponibilidad limitada de HAART, altos niveles de
resistencia a los medicamentos antirretrovirales y una alta carga de
enfermedad podrían considerarla o una estrategia preventiva. con prueba de
antígeno criptocócico sérico para antigenemia asintomática (ver arriba) (BI).
Resumen de pruebas.Al principio de la historia de la pandemia del
SIDA, la terapia primaria para la meningoencefalitis criptocócica se
asoció con altas tasas de recaída en pacientes que no recibieron terapia
de mantenimiento a largo plazo. En 1991, en un ensayo doble ciego
controlado con placebo, Bozzette et al [52] demostraron la eficacia de
fluconazol (sin recaídas) en comparación con el placebo (15% de
recaídas) como terapia de mantenimiento para pacientes
302•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
con meningoencefalitis criptocócica que habían recibido
una terapia primaria exitosa con AmBd, con o sin
flucitosina.
Las recomendaciones para la terapia de mantenimiento inicial no han cambiado desde que se publicaron inicialmente.
Existen tres opciones para la terapia antimicótica de mantenimiento de la meningoencefalitis criptocócica asociada con el SIDA:
(1) fluconazol oral (200 mg por día), (2) itraconazol oral (200 mg dos veces al día por vía oral), o (3) AmBd (1 mg/kg). por semana
IV). Dos grandes ensayos prospectivos, aleatorizados y comparativos demostraron que el fluconazol es el tratamiento de
mantenimiento más eficaz [53]. El primer ensayo demostró la superioridad de fluconazol (200 mg por día) sobre AmBd (1,0 mg/
kg por semana) [53]. Se observaron recaídas de la enfermedad criptocócica sintomática en el 18 % y el 2 % de los receptores de
AmBd y fluconazol, respectivamente.PAGS! .001). Además, los pacientes que recibieron AmBd tuvieron eventos adversos más
frecuentes e infecciones bacterianas asociadas, incluida la bacteriemia. Un segundo ensayo comparó fluconazol (200 mg por
día) con itraconazol (200 mg por día) durante 12 meses como terapia de mantenimiento para la enfermedad criptocócica. Este
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/50/3/291/392360 por invitado el 6 de julio de 2022
ensayo, que demostró que fluconazol era superior, se terminó prematuramente después de que un análisis intermedio reveló
que el 23 % de los pacientes tratados con itraconazol tuvieron una recaída, en comparación con solo el 4 % de los pacientes
tratados con fluconazol. Además, este ensayo demostró que el riesgo de recaída aumentaba si el paciente no había recibido
flucitosina durante las 2 semanas iniciales de tratamiento primario para la meningoencefalitis criptocócica [54]. Los resultados
de estos 2 ensayos establecieron al fluconazol como el fármaco de elección para el tratamiento de mantenimiento de la
enfermedad criptocócica asociada al SIDA. Estos estudios brindan experiencia clínica con AmBd e itraconazol como opciones
alternativas, aunque menos efectivas, para la terapia de mantenimiento. Sus toxicidades y eficacia deben sopesarse frente al
posible impacto de la rápida reconstitución inmunitaria del TARGA en las tasas de recaída sin terapias de mantenimiento y una
estrecha vigilancia. La AmBd intermitente debe reservarse para pacientes que han tenido múltiples recaídas después de la
terapia con azoles o que son intolerantes a los azoles. Se puede usar itraconazol oral si el paciente no tolera el fluconazol [42].
La experiencia limitada sugiere que una dosis más alta de itraconazol (p. ej., 200 mg dos veces al día por vía oral) puede ser más
eficaz que 200 mg al día como terapia de mantenimiento, y se deben considerar las interacciones farmacológicas. opciones
para la terapia de mantenimiento. Sus toxicidades y eficacia deben sopesarse frente al posible impacto de la rápida
reconstitución inmunitaria del TARGA en las tasas de recaída sin terapias de mantenimiento y una estrecha vigilancia. La AmBd
intermitente debe reservarse para pacientes que han tenido múltiples recaídas después de la terapia con azoles o que son
intolerantes a los azoles. Se puede usar itraconazol oral si el paciente no tolera el fluconazol [42]. La experiencia limitada
sugiere que una dosis más alta de itraconazol (p. ej., 200 mg dos veces al día por vía oral) puede ser más eficaz que 200 mg al
día como terapia de mantenimiento, y se deben considerar las interacciones farmacológicas. opciones para la terapia de
mantenimiento. Sus toxicidades y eficacia deben sopesarse frente al posible impacto de la rápida reconstitución inmunitaria del
TARGA en las tasas de recaída sin terapias de mantenimiento y una estrecha vigilancia. La AmBd intermitente debe reservarse
para pacientes que han tenido múltiples recaídas después de la terapia con azoles o que son intolerantes a los azoles. Se puede
usar itraconazol oral si el paciente no tolera el fluconazol [42]. La experiencia limitada sugiere que una dosis más alta de
itraconazol (p. ej., 200 mg dos veces al día por vía oral) puede ser más eficaz que 200 mg al día como terapia de mantenimiento,
y se deben considerar las interacciones farmacológicas. Sus toxicidades y eficacia deben sopesarse frente al posible impacto de
la rápida reconstitución inmunitaria del TARGA en las tasas de recaída sin terapias de mantenimiento y una estrecha vigilancia.
La AmBd intermitente debe reservarse para pacientes que han tenido múltiples recaídas después de la terapia con azoles o que
son intolerantes a los azoles. Se puede usar itraconazol oral si el paciente no tolera el fluconazol [42]. La experiencia limitada
sugiere que una dosis más alta de itraconazol (p. ej., 200 mg dos veces al día por vía oral) puede ser más eficaz que 200 mg al
día como terapia de mantenimiento, y se deben considerar las interacciones farmacológicas. Sus toxicidades y eficacia deben sopesarse frente al posible impac
La precisión de cuándo iniciar TARGA en el tratamiento de la
coinfección por criptococos y VIH para evitar el SRI sigue siendo incierta.
En nuestras recomendaciones, hay un amplio rango de 2 a 10 semanas
para adaptarse a esta incertidumbre. Estudios recientes sugieren que el
inicio más temprano de HAART dentro de las 2 semanas puede ser
posible sin desencadenar un aumento inaceptable en la frecuencia o
gravedad de IRIS, pero aún hubo un número limitado de casos de
criptococosis, lo que dificulta evaluar el impacto del tiempo en el
resultado de criptococosis. infección [55, 56]. Sin embargo, en algunos
entornos clínicos, los retrasos prolongados en HAART pueden
pacientes en riesgo de morir por otras complicaciones de la infección por el
VIH. También es importante anticipar las complicaciones de las interacciones
farmacológicas con HAART y fármacos antimicóticos.
Hasta hace poco, se recomendaba la terapia de mantenimiento de por vida
para prevenir la recaída de la enfermedad para todos los pacientes con SIDA
después de completar con éxito la terapia de inducción primaria para la
meningoencefalitis criptocócica. Específicamente, se encontró que los factores
de riesgo para la recaída criptocócica en pacientes infectados por el VIH
durante la era HAART eran un recuento de células CD4 !100 células/metroL,
recepción de terapia antifúngica durante !3 meses durante los 6 meses
anteriores, y título de antígeno criptocócico sérico -1:512 [15]. Sin embargo,
varios estudios recientes indican que el riesgo de recaída es bajo siempre que
los pacientes hayan completado con éxito la terapia primaria, estén libres de
síntomas y signos de criptococosis activa y hayan estado recibiendo HAART
con un recuento sostenido de células CD4.1100 celdas/metroL y una carga
viral indetectable. Varios estudios recientes han examinado la suspensión del
tratamiento de mantenimiento y respaldan nuestras recomendaciones [57–
61]. Se resumen los resultados de los 2 estudios más grandes. Un ensayo
multicéntrico prospectivo realizado entre 42 pacientes con SIDA en Tailandia
asignó al azar a los sujetos para que continuaran o suspendieran la terapia de
mantenimiento con fluconazol cuando el recuento de células CD4 había
aumentado a
1100 celdas/metroL y un nivel indetectable de ARN del VIH se mantuvieron
durante 3 meses [58]. No hubo episodios de recaída de meningitis criptocócica
en ninguno de los grupos en una mediana de 48 semanas de observación
después de la aleatorización. Se realizó un segundo estudio multicéntrico
retrospectivo entre 100 pacientes con SIDA que vivían en 6 países diferentes
[57]. Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico comprobado de
meningoencefalitis criptocócica, un recuento de células CD4 de1100 celdas/
metroL mientras recibía TARGA y la subsiguiente interrupción de la terapia
antimicótica de mantenimiento. Los puntos finales o eventos primarios fueron
un diagnóstico confirmado de recaída (meningoencefalitis criptocócica
recurrente), cualquier otra evidencia de enfermedad criptocócica activa o
muerte. No ocurrieron eventos durante un período medio de 26,1 meses
cuando los pacientes recibían TARGA y terapia de mantenimiento para la
meningitis criptocócica (0 % de incidencia por 100 años-persona). Después de
la interrupción de la terapia de mantenimiento, ocurrieron 4 recaídas
(incidencia, 1,53 casos por 100 años-persona) durante un período medio de
observación de 28,4 meses. Todas las recaídas se produjeron en pacientes
cuya terapia antimicótica de mantenimiento se interrumpió después de que
tuvieran un recuento de células CD4 de1100 celdas/metroL para
- 6 meses, y 1 paciente tuvo una recaída con un resultado de cultivo positivo, lo
cual es consistente con nuestra definición de recaída. Ilustra que es necesario
un seguimiento cuidadoso de estos pacientes después de la terminación de la
terapia de mantenimiento. En conjunto, los resultados de estos y otros
estudios indican que la terapia de mantenimiento para la meningitis
criptocócica se puede suspender de manera segura en la mayoría de los
pacientes que responden a la TARGA con un recuento de células CD4
1100 celdas/metroL, un nivel de ARN del VIH indetectable o bajo sostenido durante -3
meses y al menos 1 año de exposición a medicamentos antimicóticos,
Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•303
con un seguimiento estrecho del paciente y pruebas seriadas de antígenos
séricos criptocócicos. Se debe considerar la restitución de la terapia de
mantenimiento con fluconazol si el recuento de células CD4 disminuye a !100
células/metroL y/o el título del antígeno criptocócico sérico aumenta [55].
La antigenemia asintomática es una condición clínica bien
documentada en la enfermedad avanzada por VIH; se ha
observado que aparece en el 4%-12% de los pacientes
infectados por el VIH por año en ciertas poblaciones [62-66].
La antigenemia precedió a los síntomas de la meningitis por
una mediana de 22 días en 1 estudio en Uganda [16] y, si no
se detecta, hace que la aparición de la enfermedad sea poco
probable durante el próximo año. Se ha demostrado que la
Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/50/3/291/392360 por invitado el 6 de julio de 2022
antigenemia criptocócica está asociada con un aumento de
la mortalidad entre quienes inician TARGA, y las personas
con antigenemia asintomática corren un riesgo teórico de
sufrir la forma de IRIS criptocócico que
"desenmascara" [67]. La precisión del manejo de la
antigenemia asintomática sigue siendo incierta, pero se
justifica un diagnóstico agresivo y una postura terapéutica
preventiva en lugares de alta incidencia.
Aunque se ha demostrado que el fluconazol y el itraconazol reducen la
frecuencia de la enfermedad criptocócica primaria entre aquellos que tienen
recuentos de células CD4 >50 células/metroL [68, 69], la profilaxis primaria
para la criptococosis no se recomienda de forma rutinaria en este grupo con
atención médica avanzada. Esta recomendación se basa en la relativa poca
frecuencia de la enfermedad criptocócica, la falta de beneficios de
supervivencia, la posibilidad de interacciones farmacológicas, la creación de
resistencia directa a los fármacos antimicóticos, el cumplimiento de la
medicación y los costos. Sin embargo, en áreas en las que la disponibilidad de
HAART es limitada, la resistencia a los medicamentos contra el VIH es alta y la
incidencia de enfermedad criptocócica es muy alta, se podría considerar la
profilaxis o estrategias preventivas con el uso de antígeno criptocócico sérico
[70].
Receptores de trasplantes de órganos
La criptococosis se ha documentado en un promedio del 2,8 % de los
receptores de trasplantes de órganos sólidos [71, 72]. La mediana de tiempo
hasta la aparición de la enfermedad es de 21 meses después del trasplante;
68.5% de los casos ocurren11 año después del trasplante. Aproximadamente
entre el 25 % y el 54 % de los receptores de trasplantes de órganos con
criptococosis tienen infección pulmonar, y entre el 6 % y el 33 %, la
enfermedad se limita solo a los pulmones [73, 74]. La afectación del SNC y las
infecciones diseminadas (afectación de -2 sitios) se han documentado en el
52-61% de los pacientes [71, 74]. Aproximadamente el 25% de los receptores
de trasplantes conC. neoformansenfermedad tienen fungemia [71, 73].
Recomendaciones
14. Para enfermedad del SNC, AmB liposomal (3–4 mg/kg por día
IV) o ABLC (5 mg/kg por día IV) más flucitosina (100 mg/ kg por
día en 4 dosis divididas) durante al menos 2 semanas para el
régimen de inducción, seguido de fluconazol (400-800 mg [6-12 mg/
kg] por día por vía oral) durante 8 semanas y de fluconazol (200-400
mg por día por vía oral) durante 6-12 meses (B-II). Si la terapia de
inducción no incluye flucitosina, considere LFAmB durante al menos
4 a 6 semanas de terapia de inducción, y puede considerarse AmB
liposomal (6 mg/kg por día) en la enfermedad con alta carga fúngica
o recaída (B-III).
15. Para enfermedad no relacionada con el SNC de leve a moderada,
fluconazol (400 mg [6 mg/kg] por día) durante 6 a 12 meses (B-III).
16. Para enfermedad diseminada o no del SNC de moderadamente
grave a grave (es decir,11 sitio no contiguo) sin afectación del SNC, tratar
igual que la enfermedad del SNC (B-III).
17. En ausencia de evidencia clínica de criptococosis
extrapulmonar o diseminada, la enfermedad pulmonar grave se
trata igual que la enfermedad del SNC (B-III). Para síntomas leves a
moderados sin infiltrados pulmonares difusos, use fluconazol (400
mg [6 mg/kg] por día) durante 6 a 12 meses (B-III).
18. La terapia de mantenimiento con fluconazol debe continuarse
durante al menos 6 a 12 meses (B-III).
19. El tratamiento inmunosupresor debe incluir la reducción
secuencial o escalonada de los inmunosupresores, considerando la
posibilidad de reducir primero la dosis de corticosteroides (B-III).
20. Debido al riesgo de nefrotoxicidad, AmBd debe usarse con
precaución en receptores de trasplantes y no se recomienda como
terapia de primera línea en esta población de pacientes (C-III). Si se
usa, la dosis tolerada es incierta, pero se sugiere 0.7 mg/kg por día
con monitoreo frecuente de la función renal. De hecho, esta
población con frecuencia tendrá una función renal reducida, y todas
las dosis de antimicóticos deberán controlarse cuidadosamente.
Resumen de pruebas.Dado el riesgo de nefrotoxicidad asociado con
el uso concomitante de AmBd e inhibidores de la calcineurina y el hecho
de que∼El 25% de los trasplantados con criptococosis tienen disfunción
renal (nivel de creatinina,12,0 mg/dL) en el momento del diagnóstico, se
prefiere LFAmB como terapia de inducción para la enfermedad del SNC y
no grave del SNC. La terapia de inducción debe incluir flucitosina (100
mg/kg por día en 4 dosis divididas, ajustadas a la función renal). En
pacientes con un cultivo de LCR positivo al inicio del estudio, se
recomienda una punción lumbar adicional a las 2 semanas, pero la
punción lumbar puede repetirse antes por un mayor control de la
presión intracraneal o por la posibilidad de una posible falla
microbiológica. En un pequeño estudio prospectivo de criptococosis del
SNC en receptores de trasplantes, la mediana de tiempo hasta la
esterilización del LCR fue de 10 días (media, 16 días) [75]. Un cultivo de
LCR positivo después de 2 semanas de tratamiento de inducción
identificó un mal resultado en los receptores de trasplantes y respalda
un período de inducción prolongado con LFAmB en estos pacientes [76].
El título del antígeno criptocócico del LCR en los receptores de trasplante
no se correlacionó con la esterilización del LCR a las 2 semanas ni con el
resultado a los 180 días [75]. Aunque los títulos iniciales de antígenos del
LCR se correlacionaron con la esterilización del LCR en
304•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
Individuos infectados por el VIH [27], las evaluaciones en serie de los títulos de
antígeno criptocócico en LCR o suero no fueron precisamente útiles en el
tratamiento agudo de los receptores de trasplantes o de los pacientes
infectados por el VIH [77].
La terapia sugerida para la fase de consolidación del tratamiento
es fluconazol (400–800 mg [6–12 mg/kg] por día) durante 8
semanas, ajustado según la función renal, seguido de fluconazol
(200–400 mg [3–6 mg/kg] ] por día) durante 6 a 12 meses como
terapia de mantenimiento. Se ha documentado una tasa de recaída
muy baja con este enfoque. Un estudio prospectivo de 79
receptores de trasplantes de órganos sólidos que sobrevivieron al
menos 3 semanas y en quienes se empleó una terapia de
mantenimiento durante una mediana de 183 días tuvo un riesgo de
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recaída del 1,3 % [75]. Por el contrario, el mismo grupo informó
altas tasas de recaída en receptores de trasplantes que no
recibieron terapia de mantenimiento. La recaída se documentó una
mediana de 3,5 meses después del diagnóstico inicial y en todos los
casos dentro de 1 año después de la interrupción de la terapia
antimicótica [75].nortepags59) en quienes se observó terapia de
mantenimiento y que habían sido observados durante una mediana
de 12 meses [75]. El agente antifúngico utilizado como terapia
primaria en 11 pacientes que experimentaron una recaída incluyó
preparaciones de AmB en 7 pacientes, fluconazol en 3 pacientes
(con flucitosina en 1) y flucitosina sola en 1 paciente [75]. La
mediana de duración de la terapia primaria fue de 8 semanas
(rango, 3-10 semanas). Sobre la base de estos datos, se puede
concluir que la mayoría de las recaídas ocurren dentro de los 6
meses en pacientes que no reciben terapia de mantenimiento, y la
continuación de la terapia antimicótica de mantenimiento en
receptores de trasplantes de órganos sólidos durante al menos 6 y
hasta 12 meses es racional. .
A pesar de queC. neoformanspuede aislarse de
muestras de esputo de individuos asintomáticos [78], su
identificación en muestras del tracto respiratorio en un
receptor de trasplante debe considerarse como
representante de un patógeno y justifica una
investigación de enfermedad pulmonar invasiva. Se ha
documentado un título de antígeno criptocócico en
suero positivo en el 33% al 90% de los receptores de
trasplante con criptococosis pulmonar [78]. En un
estudio prospectivo que incluyó a 60 receptores de
trasplantes de órganos sólidos con criptococosis
pulmonar, el 84 % de los que tenían alguna afectación
pulmonar y el 73 % de los que la enfermedad se limitaba
solo a los pulmones tuvieron un resultado de antígeno
criptocócico sérico positivo [79]. Sin embargo, un
resultado de antígeno criptocócico negativo no excluye
el diagnóstico de criptococosis diseminada. En
comparación,
Pacientes estables, que presentan lesión pulmonar cavitaria o nodular.
siones y en quienes la infección se limita a los pulmones pueden ser tratados con fluconazol a una dosis de 400 mg por vía oral Por lo tanto, el ajuste cuidadoso de la reducción de la
por día durante la duración de las fases de inducción y consolidación. Por ejemplo, en un pequeño estudio observacional inmunosupresión posterior al trasplante espaciando la reducción de
prospectivo, la mortalidad en receptores de trasplantes de órganos sólidos con criptococosis extraneural que recibieron un los inmunosupresores a lo largo del tiempo y/o proporcionando una
régimen que contenía AmB (2 [11 %] de 18) no difirió de aquellos que recibieron fluconazol (2 [10 %] de 21). En una revisión eliminación gradual de los inmunosupresores luego del inicio de la
retrospectiva de 19 receptores de trasplantes de órganos sólidos con criptococosis, 14 recibieron fluconazol como tratamiento terapia antimicótica es un enfoque prudente para el manejo de los
principal durante una mediana de 60 días y no se documentaron fracasos terapéuticos en aquellos con enfermedad extraneural receptores de trasplante con criptococosis [83]. En la reducción
[9]. También se documentó un resultado exitoso en 4 de 4 receptores de trasplante de órganos sólidos que recibieron cuidadosa de los inmunosupresores durante el tratamiento de la
fluconazol para el tratamiento de la criptococosis pulmonar y no tenían evidencia de enfermedad extrapulmonar. Los pacientes criptococosis grave, puede ser útil reducir los corticosteroides antes
con infección de piel, tejidos blandos y osteoarticular sin evidencia de diseminación también han sido tratados con éxito con que los inhibidores de la calcineurina, porque estos inhibidores
fluconazol [75, 80]. La criptococosis pulmonar en receptores de trasplantes se presenta ocasionalmente con insuficiencia tienen actividad anticriptocócica directa [70, 81].
respiratoria aguda [81]. Los pacientes que tienen una amplia afectación en los estudios de imagen y requieren ventilación A pesar de la evidencia existente que sugiere que la mayoría de las

mecánica tienen tasas de mortalidad superiores al 50% [81]. Estos pacientes y aquellos con infección pulmonar grave o enfermedades criptocócicas en los receptores de trasplantes probablemente
se deban a la reactivación de una infección subclínica [84], debido a la falta de

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progresiva deben ser tratados de la misma manera que aquellos con criptococosis del SNC. y la infección osteoarticular sin

evidencia de diseminación también se han tratado con éxito con fluconazol [75, 80]. La criptococosis pulmonar en receptores de
precisión en la definición de la infección subclínica y en la predicción de la

trasplantes se presenta ocasionalmente con insuficiencia respiratoria aguda [81]. Los pacientes que tienen una amplia
enfermedad subsiguiente, no se recomienda la profilaxis primaria de rutina

afectación en los estudios de imagen y requieren ventilación mecánica tienen tasas de mortalidad superiores al 50% [81]. Estos
para la criptococosis en los receptores de trasplantes. Actualmente.

pacientes y aquellos con infección pulmonar grave o progresiva deben ser tratados de la misma manera que aquellos con

criptococosis del SNC. y la infección osteoarticular sin evidencia de diseminación también se han tratado con éxito con
Huéspedes no infectados por el VIH y no trasplantados

fluconazol [75, 80]. La criptococosis pulmonar en receptores de trasplantes se presenta ocasionalmente con insuficiencia En general, los pacientes no trasplantados con criptococosis diseminada

respiratoria aguda [81]. Los pacientes que tienen una amplia afectación en los estudios de imagen y requieren ventilación han sido evaluados con una prueba de VIH y determinación de recuento

mecánica tienen tasas de mortalidad superiores al 50% [81]. Estos pacientes y aquellos con infección pulmonar grave o de células CD4. Las recomendaciones para "huéspedes presumiblemente

progresiva deben ser tratados de la misma manera que aquellos con criptococosis del SNC.
inmunocompetentes" son limitadas, porque la mayoría de los pacientes
en los 2 estudios históricos de meningoencefalitis criptocócica antes de
la epidemia de VIH estaban significativamente inmunodeprimidos (p. ej.,

En la era actual del trasplante de órganos, los regímenes habían recibido esteroides o tenían enfermedades del tejido conectivo o

inmunosupresores en la gran mayoría de los receptores de trasplante cáncer) [28, 29 ]. Sin embargo, está claro que aquellos con defectos

con criptococosis incluyen un inhibidor de la calcineurina (p. ej., inmunitarios del huésped aparentemente mucho menos graves o

tacrolimus, ciclosporina o sirolimus), y se deben considerar las variables, en comparación con la infección por VIH o el trasplante, aún

interacciones farmacológicas. Además, entre el 80 % y el 90 % de estos pueden presentar serios desafíos terapéuticos [85] y, sin embargo, los
pacientes con linfocitopenia CD4 idiopática con frecuencia pueden
pacientes están recibiendo corticosteroides en el momento del inicio de
tratarse con éxito [86] .
la enfermedad criptocócica [71]. Aunque se debe considerar una
reducción de la terapia inmunosupresora en los receptores de
Recomendaciones
trasplantes con criptococosis, se ha propuesto que la suspensión o
21. AmBd (0.7–1.0 mg/kg por día IV) más flucitosina (100 mg/kg por día
reversión abrupta de la inmunosupresión podría conducir por vía oral en 4 dosis divididas) durante al menos 4 semanas para la
potencialmente a un cambio hacia un estado proinflamatorio Th1. terapia de inducción. La terapia de inducción de 4 semanas está
Aunque es útil para matar la levadura en el tejido, puede presentar un reservada para personas con meningoencefalitis sin complicaciones
riesgo de IRIS [82] o rechazo de órganos. neurológicas y resultados negativos del cultivo de levadura del LCR
Los receptores de trasplantes que desarrollan IRIS tienen más después de 2 semanas de tratamiento. Para problemas de toxicidad de
probabilidades de haber recibido un régimen inmunosupresor potente que AmBd, LFAmB puede sustituirse en las segundas 2 semanas. En
aquellos que no desarrollan IRIS. Los receptores de trasplante renal con pacientes con complicaciones neurológicas, considere extender la
criptococosis pueden experimentar una pérdida del aloinjerto relacionada terapia de inducción por un total de 6 semanas y se puede administrar
temporalmente con la aparición de IRIS a través de la regulación al alza de LFAmB durante las últimas 4 semanas del período de inducción
TH1 [82]. La probabilidad general de supervivencia del aloinjerto despuésC. prolongada. Luego, iniciar la consolidación con fluconazol (400 mg por
neoformansla infección es significativamente menor en los pacientes que día) durante 8 semanas (B-II).
desarrollan IRIS que en los que no. En pacientes infectados por el VIH sin 22. Si el paciente es intolerante a AmBd, sustituya AmB
tratamiento previo con infección oportunista, se ha propuesto diferir el inicio liposomal (3–4 mg/kg por día IV) o ABLC (5 mg/kg por día IV) (B-
de la terapia antirretroviral de 2 a 10 semanas hasta que la infección parezca III).
estar microbiológicamente controlada para varios oportunistas, incluido el 23. Si no se administra flucitosina o se interrumpe el tratamiento,
criptococo (ver recomendación 10). También se puede aplicar una lógica considerar prolongar la terapia de inducción con AmBd o LFAmB durante
similar al manejo de la inmunosupresión en receptores de trasplantes con al menos 2 semanas (B-III).
estas infecciones. 24. En pacientes con bajo riesgo de fracaso terapéutico (es decir, que

Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•305

tienen un diagnóstico temprano por antecedentes, sin enfermedad
subyacente no controlada o estado inmunocomprometido, y excelente
respuesta clínica al curso inicial de combinación antifúngica de 2 semanas),
considerar la terapia de inducción con combinación de AmBd más flucitosina
durante solo 2 semanas, seguida de consolidación con fluconazol (800 mg [12
mg/kg] por día por vía oral) durante 8 semanas (B-III).
25. Después de la terapia de inducción y consolidación, use terapia de
mantenimiento con fluconazol (200 mg [3 mg/kg] por día por vía oral)
durante 6 a 12 meses (B-III).
Resumen de pruebas.Un estudio comparativo demostró de
manera convincente que una combinación de AmBd y
flucitosina con dosis bajas del polieno y dosis altas de
flucitosina es mejor que dosis bajas de AmBd sola para
pacientes no infectados por el VIH con meningoencefalitis
criptocócica [28], y que 6 semanas de dosis bajas de polieno y
flucitosina son mejores que 4 semanas de terapia [29], pero
incluso en estos estudios combinados, la tasa de mortalidad fue
∼24%. Estos estudios se realizaron en la era anterior a la
disponibilidad de agentes azoles y LFAmB y son anteriores al
uso de dosis más altas de AmBd con el concepto de terapia de
inducción, consolidación y mantenimiento. Hasta la fecha, la
información sobre estas nuevas estrategias para la
meningoencefalitis criptocócica en pacientes no infectados por
el VIH y no trasplantados sigue siendo limitada, retrospectiva y
extrapolable. Es importante señalar que se trata de una
población muy heterogénea que va desde huéspedes
aparentemente normales hasta aquellos con neoplasias
hematológicas malignas y enfermedad hepática grave. Por lo
tanto, es imposible adaptar un régimen que se ajuste a todos
los pacientes. De hecho, entre los líderes de opinión que
escriben este documento no existe consenso sobre la duración
de la terapia de inducción en este grupo, y algunos favorecen el
régimen de inducción de 2 semanas,
La experiencia clínica con la terapia AmBd es mucho más amplia que
en el momento de los ensayos de Bennett y Dismukes [28, 29]. Las dosis
de AmBd de 0,7 mg/kg por día con infusiones complementarias de
solución salina generalmente se toleran bien durante 2 semanas [21, 27,
87], y los problemas de toxicidad con el uso prolongado se pueden evitar
en algunos casos sustituyendo LFAmB por AmBd en el segundo 2– 4
semanas de terapia de inducción. Además, las dosis de flucitosina de 100
mg/kg por día se toleran mejor que las dosis de 150 mg/kg por día, lo
que lleva a estas recomendaciones modificadas [27, 35].
La terapia alternativa a AmBd es AmB liposomal (3 a 4 mg/kg por día)
en pacientes con disfunción renal inicial o en desarrollo o que reciben
otros agentes nefrotóxicos. Hay pocos informes de tratamiento con
LFAmB en pacientes no infectados por el VIH y no trasplantados, pero en
pacientes infectados por el VIH con meningoencefalitis criptocócica
primaria, la AmB liposomal (4 mg/kg por día) resultó en una
esterilización del LCR significativamente más temprana que la AmBd a
0,7 mg/kg por día. Era menos tóxico y tenía
306•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
eficacia clínica equivalente [7, 20]. ABLC a 5 mg/kg por día se ha
utilizado con éxito para la meningoencefalitis criptocócica en
regímenes de rescate y también se puede considerar en pacientes
con nefrotoxicidad por AmBd [32]. Esta experiencia en pacientes
severamente inmunosuprimidos da confianza para su éxito en esta
población de pacientes.
Aunque ha habido informes anecdóticos o series de casos de
fluconazol como tratamiento primario para la meningoencefalitis
criptocócica en pacientes no infectados por el VIH, estos estudios no son
aleatorizados ni controlados [88, 89]. Dada la continua morbilidad y
mortalidad altas de la meningoencefalitis criptocócica en pacientes no
infectados por el VIH asociada con regímenes de tratamiento
subóptimos y los malos resultados del fluconazol solo para la
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meningoencefalitis criptocócica en pacientes infectados por el VIH, no
hay pruebas suficientes para recomendar fluconazol solo o combinado
con flucitosina. como terapia de inducción primaria para pacientes no
infectados por el VIH y no trasplantados. Un polieno debe ser parte de
un régimen de inducción para la meningoencefalitis criptocócica en esta
población de pacientes.
La tasa de recidiva de la meningoencefalitis criptocócica en pacientes
no infectados por el VIH osciló entre el 15 % y el 25 % [29] antes de la
epidemia de sida y el uso de fluconazol. Las recaídas ocurrieron
principalmente en el primer año después del tratamiento inicial. Por lo
tanto, la mayoría de los expertos recomienda ahora el fluconazol como
terapia de mantenimiento en pacientes no infectados por el VIH con
meningoencefalitis criptocócica durante los primeros 6 meses a 1 año
después del diagnóstico inicial y la administración de la terapia de
inducción primaria.
II. ¿CÓMO SE MANEJAN LAS COMPLICACIONES
EN PACIENTES CON CRIPTOCOCOSIS?
Definición de infección persistente o recidivante
La definición de infección persistente es algo arbitraria, pero en la práctica, los
resultados persistentemente positivos de cultivos de LCR después de 4
semanas de terapia antimicótica comprobada a una dosis efectiva establecida
es un punto de partida razonable. La recaída de la infección tiene 2
características importantes. En primer lugar, es esencial la recuperación de
criptococos viables de un sitio del cuerpo estéril previamente verificado; y
segundo, el recrudecimiento de los signos y síntomas en el sitio anterior de la
enfermedad respalda la presencia de la enfermedad. En una infección
recidivante, estas dos características se normalizaron y luego recurrieron.
Es importante definir la persistencia y la recaída, porque los títulos de
antígeno cambiantes, la presencia de resultados positivos en el examen
con tinta china y las reacciones celulares o químicas anormales son
insuficientes para diagnosticar una recaída microbiológica con la
necesidad implícita de alterar las estrategias de tratamiento antimicótico
directo. La mayoría de los casos de recaída son atribuibles a una terapia
primaria inadecuada (dosis y/o duración) o al incumplimiento de la
consolidación o el mantenimiento de la dosis de fluconazol.
Persistencia Resumen de pruebas.Debido a que no se han realizado ensayos/
estudios comparativos significativos para evaluar la “terapia de rescate”
Recomendaciones
para pacientes en los que falla la terapia primaria o que experimentan
26. Comprobar que se han tomado las medidas adecuadas para
una recaída después de una terapia primaria exitosa, nuestras
mejorar el estado inmunitario (p. ej., disminuir los
recomendaciones se basan únicamente en la experiencia clínica/
inmunosupresores e introducir TARGA) y optimizar el manejo del
preferencia personal y en varios estudios de prueba pequeños y
aumento de la presión intracraneal (B-III).
abiertos. con enfermedad refractaria. Por ejemplo, el uso de IFN-gramo
27. Reinstituir la fase de inducción de la terapia primaria por un curso
el tratamiento se probó durante la terapia primaria y no como terapia de
más largo (4 a 10 semanas) (B-III).
rescate, e incluso en este entorno clínico, su impacto positivo en el
28. Considere aumentar la dosis si la dosis inicial de la
resultado no fue definitivo [42, 90]. No hay datos sobre los azoles más
terapia de inducción fue -0,7 mg/kg IV de AmBd por día o -3
nuevos (voriconazol y posaconazol) como tratamiento primario de la
mg/kg de LFAmB por día (B-III), hasta 1 mg/kg IV de AmBd
meningoencefalitis criptocócica en personas con o sin VIH. Sin embargo,
por día. día o 6 mg/kg de AmB liposomal por día (B-III); en
estos azoles se han utilizado como terapia de rescate para personas

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general, se recomienda la terapia combinada (B-III).
infectadas por el VIH en ensayos abiertos. Por ejemplo, pequeños
29. Si el paciente es intolerante a los polienos, considerar fluconazol (-
ensayos abiertos de rescate sugieren que el voriconazol (200 mg dos
800 mg por día por vía oral) más flucitosina (100 mg/kg por día por vía
veces al día por vía oral) y el posaconazol (400 mg dos veces al día por vía
oral en 4 dosis divididas) (B-III).
oral) tienen eficacia terapéutica. Entre los pacientes con criptococosis
30. Si el paciente es intolerante a la flucitosina, considerar AmBd
refractaria, el voriconazol demostró éxito en 7 (39 %) de 18 pacientes en
(0,7 mg/kg por día IV) más fluconazol (800 mg [12 mg/kg] por día
general y condujo a una enfermedad estable en 10 (89 %) de 11
por vía oral) (B-III).
pacientes. Entre los pacientes tratados con posaconazol, 14 (48 %) de 29
31. El uso de AmBd intratecal o intraventricular generalmente se
tuvieron éxito y 6 (40 %) de 15 tenían enfermedad estable [18, 19]. En
desaconseja y rara vez es necesario (C-III).
cualquier caso de recaída, es esencial determinar si el cumplimiento o las
32. Idealmente, los aislamientos persistentes y recidivantes deben ser
interacciones medicamentosas son un problema. Si es así, será necesario
revisados para detectar cambios en la MIC del aislamiento original; una
abordarlos en la estrategia terapéutica después de la terapia de
diferencia de -3 diluciones sugiere el desarrollo de resistencia directa a los
reinducción.
medicamentos. De lo contrario, una CIM del aislado persistente o recidivante
Es importante enfatizar que el cultivo del LCR debe representar al menos 3
-16metrog/mL para fluconazol o -32metrog/ml de flucitosina pueden
a 5 ml de líquido, y que la tinta china o la tinción de Gram del LCR positivas por
considerarse resistentes y se deben considerar agentes alternativos (B-III).
sí solas no son suficientes para determinar la recaída. Los títulos de antígenos

criptocócicos tratados con pronasa en suero y LCR no son indicadores precisos

33. En pacientes expuestos a azoles, es poco probable que el
para la recaída o para tomar decisiones terapéuticas, excepto posiblemente
aumento de la dosis del azol solo tenga éxito y no se recomienda (C-
para recaídas tardías en pacientes infectados por el VIH a los que se les quitó
III).
la terapia de supresión. Finalmente, el resultado del cultivo de la punción
34. Terapia inmunológica adyuvante con IFN- recombinantegramoa
lumbar a las 2 semanas es una prueba para determinar el éxito fungicida de la
una dosis de 100metrog/m2para adultos que pesan -50 kg (para los que
terapia de inducción. En general, los laboratorios mantendrán cultivos
pesan !50 kg, considere 50metrog/m2) 3 veces por semana durante 10
fúngicos durante 3 a 4 semanas para detectar el crecimiento de levaduras, y la
semanas se puede considerar para la infección refractaria, con el uso
mayoría de los cultivos criptocócicos persistentemente positivos en terapia
concomitante de un fármaco antifúngico específico (B-III).
crecerán en 2 semanas. En todos los pacientes no infectados por el VIH y en la
Recaída mayoría de los pacientes infectados por el VIH que reciben tratamiento

antimicótico combinado con AmBd más flucitosina, los cultivos negativos a las
Recomendaciones
2 semanas de tratamiento deben ser un objetivo. Los pacientes que no
35. Reiniciar la terapia de fase de inducción (ver “Persistencia”,
alcancen este objetivo necesitarán punciones lumbares de seguimiento hasta
arriba) (B-III).
que el LCR esté estéril y necesitarán más atención para prolongar su terapia
36. Determinar la susceptibilidad del aislado de recaída (ver
de inducción.
“Persistencia”, arriba) (B-III).
37. Después de la terapia de inducción y las pruebas de susceptibilidad
in vitro, considere la terapia de consolidación de rescate con fluconazol Presión elevada de LCR

(800–1200 mg por día por vía oral), voriconazol (200–400 mg dos veces Uno de los determinantes más críticos del resultado de la meningoencefalitis

por día por vía oral) o posaconazol (200 mg por vía oral 4 veces por día). criptocócica es el control de la presión del LCR. Aproximadamente la mitad de

o 400 mg dos veces al día por vía oral) durante 10 a 12 semanas (B-III); si los pacientes infectados por el VIH con meningoencefalitis criptocócica tienen

hay problemas de cumplimiento y un aislado susceptible, se pueden presiones intracraneales basales elevadas (es decir,125 cm de LCR). Este nivel

restablecer las dosis supresoras previas de fluconazol (B-III). elevado de presión del LCR generalmente está relacionado con una alta carga

de levadura en el LCR [91].

Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•307

Este aumento de la presión del LCR puede estar asociado con una mayor
morbilidad y mortalidad, especialmente al principio del curso del tratamiento,
pero su nivel en un paciente individual es menos preciso. Además, puede
ocurrir el desarrollo de hidrocefalia clásica más adelante durante el
tratamiento y el seguimiento.
Si se sospecha meningoencefalitis criptocócica, debe medirse la
presión de apertura durante la punción lumbar inicial. La presencia de
alteración de la actividad mental o signos neurológicos focales puede
provocar imágenes radiográficas antes de la punción lumbar, pero la
mayoría de los hallazgos de estos estudios son normales o no muestran
lesiones focales en la enfermedad criptocócica, y la punción lumbar se
puede realizar de manera segura. La presión del LCR sintomática elevada
aguda con la terapia antimicótica inicial debe manejarse agresivamente
mediante descompresión, ya sea a través de punciones lumbares
repetidas, catéter de drenaje lumbar temporal o ventriculostomía en
pacientes seleccionados. Hay muchos menos datos sobre el tratamiento
de pacientes VIH negativos con presión intracraneal elevada aguda con
respecto a las recomendaciones de control de la presión, en
comparación con los pacientes VIH positivos.
Recomendaciones
38. Identifique la presión del LCR al inicio. Se recomienda enfáticamente realizar
una punción lumbar inicial inmediata, pero en presencia de signos neurológicos
focales o deterioro mental, debe posponerse en espera de los resultados de una
tomografía computarizada o una resonancia magnética (B-II).
39. Si la presión del LCR es de -25 cm de LCR y hay síntomas de
aumento de la presión intracraneal durante la terapia de inducción,
aliviar con drenaje del LCR (mediante punción lumbar, reducir la
presión de apertura en un 50 % si es extremadamente alta o a una
presión normal de -20 cm de LCR) (B-II).
40. Si hay elevación persistente de la presión -25 cm del LCR y
síntomas, repita la punción lumbar diariamente hasta que la
presión del LCR y los síntomas se hayan estabilizado durante12 días
y considerar drenajes lumbares percutáneos temporales o
ventriculostomía para personas que requieren punciones lumbares
diarias repetidas (B-III).
41. Las derivaciones VP permanentes deben colocarse solo si el
paciente está recibiendo o ha recibido una terapia antimicótica adecuada
y si han fallado las medidas más conservadoras para controlar el
aumento de la presión intracraneal. Si el paciente está recibiendo un
régimen antimicótico adecuado, se pueden colocar derivaciones VP
durante la infección activa y sin esterilización completa del SNC, si es
clínicamente necesario (B-III).
Resumen de pruebas.Las recomendaciones anteriores son
similares a las realizadas en las directrices IDSA de 2000 [1]. Desde
entonces, la fuerza de estas pautas ha sido respaldada por informes
de consecuencias adversas cuando no se siguen [2, 92].
Papel de la imagen.El determinante más inmediato del resultado
de la meningoencefalitis criptocócica es el control del aumento de la
presión intracraneal sintomática. Esta complicación de aumento de
la presión intracraneal debe reducirse sin causa.
308•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
hernia cerebral. Los pacientes sin enfermedad por VIH pueden
tener un mayor riesgo de lesiones de masa cerebral criptocócica y
respuestas inflamatorias más intensas en las meninges, con las
consecuencias de vasculitis cerebral y posible hernia cerebral. La
neuropatía craneal, otros signos neurológicos focales, el
papiledema y la alteración de la actividad mental reflejan este riesgo
y deben incitar a la TC o la RM para determinar el riesgo de
complicaciones relacionadas con la punción lumbar. La RM es más
eficaz que la TC para identificar lesiones criptocócicas del SNC en
pacientes infectados por el VIH y puede reflejar la carga de
levaduras al comienzo del tratamiento [93]. Si hay evidencia de
obstrucción que requiere descompresión, el drenaje puede
realizarse de manera segura mediante ventriculostomía o
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derivación VP [94]. Los pacientes con enfermedad por VIH
generalmente no tienen hidrocefalia clásica o lesiones masivas
criptocócicas en la presentación,
Reducción de la presión del LCR.El Grupo de Estudio de Micosis del
Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas publicó una
gran serie de pacientes infectados por el VIH tratados con protocolos de
tratamiento específicos para la meningoencefalitis criptocócica [95]. De
221 pacientes que recibieron registros de la presión del LCR inicial, la
mitad tenía registros125 cm de LCR y un cuarto tenía registros135 cm de
LCR. Este cuartil superior tenía mayor evidencia de papiledema (29%) y
alteración de la actividad mental (18%). Además, los pacientes que
fallecieron (11 de 12) en las primeras 2 semanas de tratamiento tenían
presiones intracraneales basales medidas a -25 cm de LCR. De 161
pacientes tratados con drenaje lumbar de LCR para reducir la presión,
hubo menos casos de fracaso clínico en aquellos con presión de LCR
controlada, en comparación con aquellos que tenían una presión
persistentemente elevada. El drenaje de LCR a menudo fue seguido
inmediatamente por el alivio de los dolores de cabeza severos y una
mejor sensación de bienestar. La recurrencia de la presión intracraneal
elevada a menudo se asoció con el empeoramiento de los síntomas. En
casos de muy alta presión (135 cm de LCR), algunos han sugerido
drenaje de presión de LCR a 35 cm de agua inicialmente con punción
lumbar, seguido de niveles más bajos más tarde, pero esto no se acepta
uniformemente [96].
Consecuencia del fracaso para reducir la presión elevada del LCR.En
una serie retrospectiva de 26 pacientes (19 de los cuales tenían SIDA), 14
tuvieron desviaciones importantes de las pautas IDSA 2000, de los cuales
13 no pudieron medir la presión basal del LCR y 9 no se sometieron a
drenaje por presión elevada del LCR [2]. De estos 14 pacientes, 7
desarrollaron nuevas anomalías neurológicas durante el tratamiento, en
comparación con 1 de 12 que fueron manejados con no más que
desviaciones menores de las Pautas IDSA de 2000 y desarrollaron nuevos
signos o síntomas.
Otros medicamentos para la presión intracraneal.Los
medicamentos distintos de los antimicóticos no son útiles en el
tratamiento del aumento de la presión intracraneal en la
meningoencefalitis criptocócica.
Un ensayo aleatorizado en Tailandia encontró una alteración metabólica grave
idosis y otras complicaciones asociadas con el tratamiento con
acetazolamida y se interrumpió prematuramente [97]. A pesar de no
estar incluidos en el protocolo, se usaron corticosteroides en dosis altas
en 41 de 110 pacientes infectados por el VIH durante la terapia inicial
[95]. Diez de 13 pacientes con presiones1Se trataron 35 cm de LCR con
corticoides específicos para la elevación de la presión intracraneal. De
todos los pacientes que recibieron corticosteroides en dosis altas, no se
observó ningún beneficio y, de hecho, la mortalidad y el deterioro clínico
se observaron con mayor frecuencia en los receptores de
corticosteroides.
Recurrencia de signos y síntomas.En el caso de la recurrencia de
los síntomas y signos de aumento de la presión intracraneal
después de la mejoría inicial o la eliminación de los signos y
síntomas durante el tratamiento inicial de la meningoencefalitis
criptocócica, las pautas son menos seguras.
No hay un acuerdo general sobre el momento de lo anterior, y no hay
datos recopilados sistemáticamente que evalúen el efecto del retraso en
el reinicio de punciones lumbares repetidas y otros procedimientos de
drenaje. Con la recurrencia de los síntomas, será necesario volver a
clasificar al paciente con imágenes cerebrales y punción lumbar para
medir la presión del LCR, cultivo y otros parámetros generales del LCR y
volver a evaluar otros sitios potencialmente infectados fuera del LCR
para descartar también una recaída y/o IRIS.
Presión intracraneal elevada a largo plazo.Cuando la presión
intracraneal permanece elevada durante un período prolongado de
tiempo, ¿cuál es la estrategia terapéutica más eficaz?
De manera similar a las derivaciones VP, los datos sobre el uso de drenajes
lumbares se limitan a colecciones de series de casos. Estos varían en
recomendaciones específicas para el tipo de drenaje y la duración que pueden
dejarse colocados de manera segura [98]. En un informe, se utilizó con éxito
un drenaje lumbar durante 13 días [99]. Sin embargo, con estos drenajes
lumbares externos, las infecciones exógenas son posibles, pero la
superinfección bacteriana ocurrió en el 5% de los casos en una serie de casos
[100]. Además, algunos han recomendado colocar monitores de presión
intracraneal en pacientes con meningitis bacteriana severa y usar la presión (1
15 cm de LCR se considera elevado para presiones ventriculares) para
monitorear la necesidad de intervenciones [101]. Esto también podría
aplicarse a pacientes con problemas graves de presión intracraneal con
meningoencefalitis criptocócica, pero no se ha evaluado de forma exhaustiva.
También se pueden usar derivaciones ventriculares si la presión no se controla
con medidas menores [92, 94, 98]. En una serie de 27 pacientes con
hidrocefalia obstructiva y meningoencefalitis criptocócica, el 63 % tuvo buenos
resultados después de la colocación de una derivación permanente. El
resultado fue peor en aquellos que habían desarrollado una puntuación de
coma de Glasgow !9; por lo tanto, la colocación temprana en casos difíciles
puede ser beneficiosa [94].
Cabe señalar que después del tratamiento de la meningoencefalitis
criptocócica, pueden desarrollarse signos y síntomas de hidrocefalia
clásica y será necesaria la colocación de una derivación VP. Las
derivaciones VP se pueden colocar durante una infección activa como
Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•309
siempre que se haya introducido un tratamiento antimicótico eficaz antes de la
colocación de la derivación [98].
IRIS
El SRI causado por varios microorganismos se ha convertido en
una complicación importante en pacientes con SIDA desde la
introducción de HAART, y en personas con meningoencefalitis
criptocócica, tiene el potencial de producir fallas en el
tratamiento [67, 102-105]. En la criptococosis, IRIS puede
ocurrir de 2 formas: (1) IRIS “desenmascarador”, en el que los
síntomas criptocócicos aparecen por primera vez después del
inicio de HAART; o (2) IRIS “paradójico” durante el tratamiento
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de la criptococosis y la administración de HAART. También se
han notificado casos de SRI asociado a criptococosis como
complicación en receptores de trasplantes de órganos sólidos
[82] y en huéspedes aparentemente sanos [85]. Durante el
trasplante de órganos, ha ocurrido con más frecuencia en
pacientes que reciben tacrolimus, micofenolato mofetilo y
prednisona que en pacientes que reciben regímenes menos
inmunosupresores.
IRIS puede presentarse en sitios del cuerpo que inicialmente no se identificaron como infectados. Consiste en
manifestaciones clínicas compatibles con una inflamación tisular exuberante en pacientes que experimentan una rápida
mejoría de la inmunidad celular y, en general, los resultados de los cultivos para el sitio de la infección son negativos. Por
ejemplo, esto puede ocurrir después de la introducción de HAART en el entorno del SIDA con la restauración de células CD4
específicas de patógenos o la disminución de la terapia inmunosupresora en receptores de trasplantes con la reversión de una
respuesta proinflamatoria predominantemente Th2 a Th1 o en aquellos que interrumpen la terapia con anticuerpos
monoclonales. con agentes antifactor de necrosis tumoral. Hay que diferenciar el SIRI de la progresión microbiológica de la
enfermedad (aunque ambos fenómenos pueden aparecer simultáneamente) o de otras infecciones oportunistas, tumores,
complicaciones relacionadas con los medicamentos que pueden ocurrir en estos pacientes muy inmunocomprometidos [67,
83]. Enfermedad criptocócica más grave, que incluye fungemia, recuento extremadamente bajo de células CD4, criptococosis
que revela infección inicial por VIH, falta de tratamiento antirretroviral previo, falta de esterilización del LCR en la semana 2,
introducción de TARGA durante la primera parte de la terapia de inducción y disminución inicial rápida en la carga de VIH en
respuesta a HAART han sido reconocidos como factores de riesgo para IRIS [104]. La presencia de lesiones cerebrales durante
la fase inicial de tratamiento de la enfermedad no es predictiva de la posterior aparición de SIRI cerebral sintomático [93]. La
criptococosis que revela una infección inicial por VIH, la falta de terapia antirretroviral previa, la falta de esterilización del LCR
en la semana 2, la introducción de HAART durante la primera parte de la terapia de inducción y la rápida disminución inicial de
la carga de VIH en respuesta a HAART han sido reconocidos como factores de riesgo para IRIS. [104]. La presencia de lesiones
cerebrales durante la fase inicial de tratamiento de la enfermedad no es predictiva de la posterior aparición de SIRI cerebral
sintomático [93]. La criptococosis que revela una infección inicial por VIH, la falta de terapia antirretroviral previa, la falta de
esterilización del LCR en la semana 2, la introducción de HAART durante la primera parte de la terapia de inducción y la rápida
disminución inicial de la carga de VIH en respuesta a HAART han sido reconocidos como factores de riesgo para IRIS. [104]. La
presencia de lesiones cerebrales durante la fase inicial de tratamiento de la enfermedad no es predictiva de la posterior
aparición de SIRI cerebral sintomático [93].
IRIS puede ocurrir temprano (es decir, dentro de unos pocos días) o
tarde después de la introducción de HAART, a veces hasta varios meses
después. El tiempo de aparición parece más corto en los casos de SIRI
cerebral. En receptores de trasplantes de órganos sólidos, se ha descrito
IRIS una media de 6 semanas después del inicio de la terapia antifúngica.
Las manifestaciones de IRIS consisten frecuentemente en
fiebre con linfadenitis periférica o mediastínica/abdominal o signos
y/o síntomas de enfermedad en el SNC (meningitis o abscesos
cerebrales y sus consecuencias clínicas con o sin aumento de la
presión de apertura del LCR), y estos nuevos síntomas pueden
interpretarse como signos de fracaso del tratamiento. Además, en
los receptores de trasplante renal ha aparecido la pérdida del
injerto como consecuencia del IRIS. Las manifestaciones graves de
IRIS pueden ser letales si no se tienen en cuenta [102].
Recomendaciones
47. No es necesario alterar la terapia antifúngica directa (B-III).
48. No es necesario recomendar un tratamiento específico definitivo
para las manifestaciones menores de SIRI, porque se resolverán
espontáneamente en días o semanas (B-III).
49. Para complicaciones mayores, como inflamación del SNC con aumento de
la presión intracraneal, considere corticosteroides (0.5–1.0 mg/kg por día de
equivalente de prednisona) y posiblemente dexametasona en dosis más altas
para signos y síntomas graves del SNC. La duración y la dosis de la reducción
gradual de corticosteroides se eligen empíricamente y requieren un
seguimiento cuidadoso del paciente, pero un curso de 2 a 6 semanas es un
punto de partida razonable. El curso debe administrarse con un régimen
antimicótico concomitante (B-III).
50. Se han utilizado fármacos antiinflamatorios no esteroideos
y talidomida pero con muy poca experiencia para hacer una
recomendación (C-III).
Resumen de pruebas.En el entorno clínico asociado con el manejo de
la criptococosis, la aparición de IRIS es probablemente más común de lo
que los médicos creen. Muchas veces, se considera que IRIS es un
fracaso del tratamiento y se consideran nuevos regímenes antimicóticos
cuando, de hecho, la reconstitución inmune esencial simplemente se ha
excedido en su recuperación; por lo tanto, IRIS causa enfermedad
persistente o síntomas recurrentes, particularmente en el SNC. Debido a
que no existe una prueba de laboratorio específica para la detección,
IRIS se convierte en un diagnóstico clínico. Las recomendaciones
específicas para el manejo de IRIS no son sólidas y no han enfrentado el
escrutinio de los ensayos clínicos. Los temas más importantes son la
identificación clínica y la prevención y, finalmente, cuando está causando
una enfermedad grave, El manejo de IRIS requiere el uso de una
estrategia antiinflamatoria para prevenir más daño al huésped y no un
cambio en los medicamentos antimicóticos directos. Se ha demostrado,
incluso en personas infectadas por el VIH, que los corticosteroides se
pueden administrar de forma segura durante períodos limitados
siempre que se controle la carga viral [106, 107].
Criptococomas cerebrales
Los criptococomas cerebrales pueden causar una morbilidad neurológica
significativa a corto y largo plazo, son difíciles de tratar y requieren una terapia
antimicótica prolongada [108, 109]. Los fármacos antimicóticos y el alivio del
aumento de la presión intracraneal son los pilares del tratamiento. En
pacientes severamente inmunosuprimidos con masa cerebral parenquimatosa
que no responde, es esencial controlar
310•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
Considere que la masa puede representar un segundo patógeno o
tumor, y será necesaria una biopsia o aspiración cerebral para su
identificación.
Recomendaciones
51. Terapia de inducción con AmBd (0,7–1 mg/kg por día IV), AmB
liposomal (3–4 mg/kg por día IV) o ABLC (5 mg/kg por día IV) más
flucitosina (100 mg/kg por día por vía oral en 4 tomas divididas)
durante al menos 6 semanas (B-III).
52. Tratamiento de consolidación y mantenimiento con fluconazol
(400-800 mg al día por vía oral) durante 6-18 meses (B-III).
53. Las terapias adyuvantes incluyen lo siguiente:
A. Corticoides para efecto de masa y edema circundante
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(B-III).
B. Cirugía: para lesiones grandes (lesión de -3 cm), accesibles con efecto de
masa, considere la citorreducción y/o extracción abierta o guiada por
estereotáctica; además, las lesiones que aumentan de tamaño no explicadas
por IRIS deben enviarse para un diagnóstico posterior del tejido (B-II).
Resumen de pruebas.Las lesiones detectadas por TC son más
frecuentes en huéspedes aparentemente sanos (114%) que los
comprometidos por el SIDA (4%-5%) o por otras razones (10%) [110] y
generalmente se asocian con meningitis. Aunque probablemente sea
más común enC. gattiiinfección [93, 107, 108], también son causadas por
C. neoformans[85, 110]. Por ejemplo, en un estudio reciente que
involucró a 62 pacientes coinfectados con VIH yC. neoformans,La
resonancia magnética identificó masas en el 21% y espacios
perivasculares dilatados en el 46% [88]. En huéspedes aparentemente
sanos, la TC revela con mayor frecuencia pequeñas lesiones con realce
anular. Los “pseudoquistes” sin realce son más comunes en huéspedes
inmunosuprimidos [109, 111]. Las presentaciones con lesiones grandes
únicas (-3 cm) indistinguibles de los abscesos piógenos agudos o con
hidrocefalia sintomática son menos comunes, pero requieren una
consideración temprana de cirugía para extirpación parcial,
histopatología y cultivo para confirmar el diagnóstico y/o inserción de
una derivación VP del LCR [108, 112].
No hay estudios prospectivos de terapia para
criptococomas cerebrales. Las recomendaciones se
derivan de informes de casos [113, 114], análisis
retrospectivos de pacientes VIH negativos con
neurocriptococosis [14, 108, 109, 115, 116], estudios
observacionales prospectivos de criptococosis [14, 89],
ensayos clínicos aleatorizados en no- Meningoencefalitis
asociada al VIH y asociada al VIH [20, 27–29, 117], y
opinión de expertos [1]. Algunos de estos estudios son
anteriores a la introducción de azoles y HAART. El
tratamiento de elección sugerido es la terapia de
inducción con AmBd combinada con flucitosina seguida
de terapia de consolidación con fluconazol. La fase de
inducción puede ser más prolongada para los
criptococomas que para la meningitis sola. La duración
de la terapia de inducción y consolidación depende de
las respuestas clínicas, de imagen y micológicas.
respuesta inmunológica asociada al control de la meningoencefalitis
criptocócica [118]. En algunos pacientes se requiere una terapia
prolongada y ciclos de inducción repetidos, incluso cuando se usa
fluconazol para la terapia de consolidación [89, 108, 115]. Por lo
tanto, a diferencia de la meningitis, para la cual se pueden tomar
muestras del sitio de manera rutinaria, se recomienda la terapia de
mantenimiento con fluconazol durante al menos 6 meses y
preferiblemente de 12 a 18 meses con criptococomas. Pueden ser
necesarias terapias complementarias. Por ejemplo, se considera
una prueba de corticosteroides en pacientes con criptococomas con
edema circundante significativo, especialmente si hay déficits
neurológicos. Cryptococcus también puede causar vasculitis
cerebral, y no hay datos específicos para abordar el manejo de esta
afección y si los agentes antiinflamatorios mejorarían el resultado.
Si se usan corticosteroides, especialmente en pacientes con
criptococomas que responden mal a la terapia antimicótica, las
dosis de corticosteroides deben reducirse gradualmente para
prevenir un fenómeno IRIS de "rebote" con una reducción gradual
de esteroides demasiado rápida. Puede ser necesaria la extirpación
abierta o guiada por estereotáctica de un criptococoma accesible
quirúrgicamente para reducir los efectos de masa cerebral
potencialmente mortales si hay un edema circundante considerable
(estos casos se asemejan a un absceso piógeno). La cirugía también
puede ser necesaria para lograr la curación en casos que no
responden a la terapia antimicótica de inducción prolongada o
repetida [109, 111]. La derivación está indicada para la hidrocefalia
sintomática con ventrículos cerebrales dilatados [98, 108]. La cirugía
no se ha complicado por criptococosis contigua o diseminada en
pacientes con infección activa que ya reciben fármacos
antimicóticos [98].
IFN- recombinante adyuvantegramotiene un beneficio no comprobado en
el tratamiento de los criptococomas. Se ha probado como una de las múltiples
modalidades en la terapia de rescate para casos deC. gattii infección que no
responde a múltiples fármacos antimicóticos. Aunque su contribución
específica al resultado es incierta, la terapia de reemplazo de citocinas deberá
considerarse cuidadosamente en casos refractarios individuales, incluidos los
criptococomas.
tercero ¿CUÁLES SON LAS ESTRATEGIAS DE
TRATAMIENTO APROPIADAS PARA LOS PACIENTES
CON CRIPTOCOCOSIS NO MENÍNGEA?
Pulmonar (Inmunosuprimido)
La criptococosis pulmonar incluye entidades clínicas que van desde
neumonía asintomática hasta SDRA grave [81, 89, 120]. En la mayoría de
los casos, se cree que la enfermedad pulmonar criptocócica es el
resultado de la reactivación de una infección latente y los propágulos
infectantes se adquieren mucho antes del diagnóstico de criptococosis.
Sin embargo, la enfermedad pulmonar también puede seguir a la
inhalación reciente de propágulos infecciosos y producir síntomas
agudos. SDRA en el contexto de criptococosis y SIDA o grave
Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•311
la inmunosupresión a menudo se asocia con diseminación y
alta mortalidad y requiere tratamiento urgente [81, 120]. El
SDRA también puede ser un síntoma de SIRI en receptores
de trasplantes o personas infectadas por el VIH [82, 104]. No
existen rasgos clínicos o radiográficos característicos de la
neumonía criptocócica. Sin embargo, la presencia de
neumonía intersticial difusa en las radiografías y la TC de
tórax probablemente deba considerarse un signo de peor
pronóstico. En pacientes infectados por VIH u otros
pacientes gravemente inmunodeprimidos, la criptococosis
pulmonar se asocia con criptococosis diseminada que
requiere un tratamiento específico. Por lo tanto, una
evaluación sistemática, incluidos los cultivos de sangre y
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LCR y la medición del antígeno polisacárido criptocócico en
suero y LCR,C. neoformans[14]. Esta recomendación es
especialmente importante en personas infectadas por el
VIH con CD4+Recuento de linfocitos T !200 células/metroL.
La neumonía criptocócica aislada solo puede determinarse
después de esta evaluación.
El objetivo del tratamiento es obtener el control de los signos y
síntomas de la neumonía criptocócica y evitar la diseminación al SNC. El
resultado esperado es, por lo tanto, la resolución de los síntomas
clínicos, la normalización de los hallazgos de la radiografía o la TC de
tórax y resultados negativos de los cultivos fúngicos de muestras de
esputo y de todos los sitios del cuerpo infectados.
Recomendaciones
54. En pacientes inmunodeprimidos con criptococosis pulmonar se
debe descartar meningitis mediante punción lumbar; la presencia
de enfermedad del SNC altera la dosis y la duración de la terapia de
inducción y la necesidad de monitorización de la presión
intracraneal (B-II).
55. La neumonía asociada al SNC o diseminación
documentada y/o neumonía grave (SDRA) se trata como
enfermedad del SNC (B-III).
56. Se puede considerar el tratamiento con corticosteroides si ARDS
está presente en el contexto de IRIS (B-III).
57. Para síntomas leves a moderados, ausencia de infiltrados
pulmonares difusos, ausencia de inmunosupresión grave y
resultados negativos de una evaluación diagnóstica de
diseminación, use fluconazol (400 mg [6 mg/kg] por día por vía oral)
durante 6 a 12 meses (B-III).
58. En pacientes infectados por el VIH que están recibiendo TARGA con un
recuento de células CD41100 celdas/metroL y un título de antígeno
criptocócico que es -1:512 y/o no aumenta, considere suspender el fluconazol
de mantenimiento después de 1 año de tratamiento (B-II).
59. Se debe considerar la cirugía para el diagnóstico o
anomalías radiográficas persistentes y síntomas que no
responden a la terapia antimicótica (B-III).
Resumen de pruebas.No ha habido ensayos aleatorios
prospectivos del resultado específico de la neumonía criptocócica.
monia en pacientes infectados por VIH u otros pacientes
inmunodeprimidos, porque todos los ensayos controlados recientes
incluyen solo pacientes infectados por VIH con infección del SNC y no se
ocupan específicamente de la neumonía. Por lo tanto, el tratamiento
óptimo para la neumonía criptocócica no se ha dilucidado por completo.
Las recomendaciones se basan en el conocimiento actual de la patogenia
criptocócica y en datos previos del tratamiento de infecciones
criptocócicas pulmonares y del SNC en pacientes infectados por el VIH y
otros pacientes inmunodeprimidos [75, 78, 88, 89, 121].
Pulmonar (no inmunodeprimido)
Aunque la diseminación a partir de una infección pulmonar activa puede
ocurrir en un paciente no inmunodeprimido, es mucho menos probable
que ocurra que en pacientes inmunocomprometidos. En general, los
síntomas son menos graves, pero existe una superposición sustancial
entre las presentaciones en huéspedes inmunodeprimidos y no
inmunodeprimidos.
Recomendaciones
60. Para síntomas leves a moderados, administre fluconazol (400 mg
por día por vía oral) durante 6 a 12 meses; los títulos persistentemente
positivos de antígeno criptocócico sérico no son criterios para la
continuación de la terapia (B-II).
61. Para enfermedad grave, tratar de manera similar a la enfermedad del SNC (B-III).
62. El itraconazol (200 mg dos veces al día por vía oral), el voriconazol
(200 mg dos veces al día por vía oral) y el posaconazol (400 mg dos veces
al día por vía oral) son alternativas aceptables si el fluconazol no está
disponible o está contraindicado (B-II).
63. Se debe considerar la cirugía para el diagnóstico o
anomalías radiográficas persistentes y síntomas que no
responden a la terapia antimicótica (B-III).
64. En pacientes no inmunocomprometidos con criptococosis
pulmonar, considere una punción lumbar para descartar
compromiso asintomático del SNC. Sin embargo, para huéspedes
normales con nódulo o infiltrado pulmonar asintomático, sin
síntomas del SNC y antígeno criptocócico sérico negativo o muy
bajo, se puede evitar una punción lumbar (B-II).
65. El SDRA en el contexto de una respuesta de síndrome inflamatorio
puede requerir tratamiento con corticosteroides (B-III).
Resumen de pruebas.No existen estudios prospectivos que aborden
específicamente el tratamiento de la criptococosis pulmonar en ninguna
población de pacientes, sino solo encuestas retrospectivas e informes
anecdóticos [78, 81, 88, 89, 122]. Los datos prospectivos sobre el
tratamiento de la criptococosis pulmonar se limitan a los pacientes
incluidos en grandes ensayos comparativos de tratamiento de la
criptococosis del SNC en pacientes no infectados por el VIH [28, 29] en
los que se observó enfermedad pulmonar concomitante pero no fue un
punto final de la terapia . Por lo tanto, el tratamiento específico y la
duración óptima de la terapia no se han dilucidado con precisión para los
pacientes con esta enfermedad.
312•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
Está claro a partir de revisiones retrospectivas recientes de
pacientes con criptococosis pulmonar aislada que la mayoría recibe
algún tipo de tratamiento antimicótico, normalmente fluconazol
oral (200-400 mg por día) o un ciclo de inducción de AmB (o LFAmB)
seguido de fluconazol oral [81]. , 89, 123–127]. Estos informes
proporcionan una amplia gama (6 semanas a11 año) para la
duración de la terapia. La mayoría de los investigadores han
abogado por el uso intensivo de AmBd (o una LFAmB), con o sin
flucitosina, como terapia inicial para pacientes con criptococosis
pulmonar grave (incluidos aquellos con SDRA, con o sin afectación
extrapulmonar), y al igual que con pacientes inmunodeprimidos, los
corticosteroides pueden ser útil en casos severos, aunque esto no
es seguro.
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Hay pocos datos que examinen el uso de itraconazol y los
triazoles de espectro extendido, voriconazol y posaconazol, para el
tratamiento de pacientes con criptococosis pulmonar [19, 128]. La
mayor parte de la experiencia con estos agentes más nuevos ha
sido entre pacientes que desarrollaron intolerancia o fracaso con
otro agente antimicótico y estaban siendo tratados con terapia de
rescate con voriconazol o posaconazol [19, 128]. No obstante, son
alternativas aceptables a la terapia estándar con polienos o
fluconazol en estas circunstancias especiales (p. ej., enfermedad
persistente o progresiva con la terapia convencional, toxicidad
farmacológica inaceptable o interacciones farmacológicas
significativas).
Aunque todos los pacientes con criptococosis pulmonar comprobada
o sospechada deben ser considerados para terapia antifúngica, está bien
documentado que muchos pacientes inmunocompetentes y
asintomáticos con resultados positivos de cultivos, serología y/o
histopatología han evolucionado clínicamente bien con la observación
sola y sin ningún antifúngico específico. terapia [78, 89, 122–124]. La
pregunta sigue siendo: "¿Debería ofrecerse terapia antimicótica a todos
los pacientes con criptococosis pulmonar aislada?" Algunos expertos
sugieren tratar a todos los pacientes que tengan criptococos viables
aislados del pulmón o de las vías respiratorias, mientras que otros
recomiendan que muchos de estos pacientes aparentemente
inmunocompetentes puedan ser observados sin terapia específica,
siempre que estén asintomáticos, que la lesión haya sido resecada y que
no hay datos clínicos, serológicos, o evidencia radiográfica de
enfermedad extrapulmonar [78]. El examen de la diseminación con una
punción lumbar en el huésped inmunocompetente con criptococo
aislado de los pulmones antes del tratamiento es una decisión clínica. Sin
embargo, existe apoyo para no realizar una punción lumbar en pacientes
con resultados de prueba de antígeno criptocócico sérico negativos o
bajos, sin síntomas del SNC y sin factores de riesgo de diseminación
[129].
El papel de la cirugía en pacientes con criptococosis pulmonar
aislada es limitado [78, 89, 124, 130]. El papel más común de la
cirugía es "accidental" y ocurre entre los pacientes que se someten
a una escisión quirúrgica del nódulo pulmonar para descartar
pero se determina que tienen criptococosis pulmonar aislada.
Muchos de los pacientes en los que se ha extirpado
quirúrgicamente toda la enfermedad parenquimatosa, que están
asintomáticos y que no tienen títulos de antígeno criptocócico
sérico pueden o no necesitar terapia antimicótica (ver párrafo
anterior). El otro papel de la cirugía en la población de pacientes
inmunocompetentes se refiere a aquellos pacientes que tienen
anomalías radiográficas focales persistentes a pesar de la terapia
antimicótica convencional. En esta población con síntomas o signos
persistentes, algunas autoridades han ofrecido la resección
quirúrgica a los pacientes con enfermedad pulmonar focal, en lugar
de continuar la terapia antimicótica a largo plazo o la observación
sin terapia. Este enfoque ha sido curativo en pacientes
seleccionados e incluso puede identificar otro patógeno.
Criptococosis no meníngea, no pulmonar
Con raras excepciones, como la infección primaria de la piel, la criptococosis
no meníngea y no pulmonar representa la consecuencia de la diseminación,
incluso si el síndrome clínico se limita a un solo sitio anatómico. Los regímenes
de tratamiento son similares a los de la enfermedad diseminada o del SNC, y la
selección de fármacos y la duración de la terapia dependen de la gravedad de
la enfermedad, la respuesta a la terapia y el estado inmunitario del huésped,
porque no hay estudios específicos sustanciales para sitios individuales del
cuerpo, excepto el pulmón y SNC. Esto es particularmente relevante para la
duración de la terapia. Al igual que con otras formas de enfermedad
diseminada, es importante descartar específicamente la enfermedad del SNC.
La criptococemia es frecuente en pacientes infectados por el VIH con infección
diseminada.
Recomendaciones
66. Para criptococcemia o diseminación (afectación de al menos 2
sitios no contiguos o evidencia de alta carga fúngica según el título
de antígeno criptocócico -1:512), tratar como enfermedad del SNC
(B-III).
67. Si se descarta enfermedad del SNC, no hay fungemia, la
infección ocurre en un solo sitio y no hay factores de riesgo
inmunosupresores, considere fluconazol (400 mg [6 mg/kg] por día
por vía oral) durante 6 a 12 meses (B -III).
Resumen de pruebas.Los pacientes rara vez se presentan con
enfermedad criptocócica en otros sitios del cuerpo en ausencia de
infección pulmonar o del SNC. Las lesiones cutáneas criptocócicas se
observan hasta en el 15 % de los pacientes con criptococosis diseminada
y son más comunes en pacientes con VIH y se manifiestan como pápulas,
pústulas, púrpura, úlcera, celulitis, granulomas o placas superficiales,
abscesos y trayectos sinusales [131]. En pacientes con SIDA, se describen
pápulas umbilicadas que se asemejan al molusco contagioso, y en
receptores de trasplantes, puede ocurrir celulitis sin evidencia de
diseminación. Aunque la mayoría de las lesiones cutáneas criptocócicas
resultan de una infección diseminada,
Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•313
pueden producirse infecciones cutáneas criptocócicas primarias por inoculación
directa [132].
Las lesiones criptocócicas del sistema esquelético son raras y ocurren
en !10% de los pacientes con enfermedad diseminada [133]. Las
vértebras son el sitio óseo más común para la enfermedad. La
radiografía revela una lesión osteolítica bien delimitada que se asemeja a
una malignidad. La artritis séptica criptocócica es rara y, por lo general,
no es necesario el drenaje de la articulación, excepto para el diagnóstico.
La infección criptocócica puede afectar cualquier sitio o estructura del
cuerpo después de la diseminación, incluidos el hígado, los ganglios
linfáticos, el peritoneo, las glándulas suprarrenales y los ojos. El tracto
urogenital es un objetivo ocasional que involucra el riñón y/o la próstata.
En particular, la próstata puede servir como un santuario y reservorio
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importante, y la criptocococuria que la acompaña persiste después de la
terapia convencional [134]. El manejo de las infecciones oculares
requiere una estrategia terapéutica individualizada según el grado de
compromiso de la estructura ocular. Las terapias para las infecciones
oculares varían desde combinaciones sistémicas de polieno con
fármacos de alta penetración ocular, como flucitosina y/o fluconazol,
hasta AmBd intravítrea adyuvante en consulta con un oftalmólogo.
IV. CUÁL ES EL TRATAMIENTO APROPIADO PARA LA
CRIPTOCOCOSIS EN SITUACIONES CLÍNICAS
ESPECIALES (EMBARAZADAS, NIÑOS, ENTORNO DE
RECURSOS LIMITADOS YC. GATTIIINFECCIÓN)?
Mujeres embarazadas con criptococosis
Las alteraciones inmunológicas asociadas con el embarazo pueden
aumentar la gravedad de la criptococosis en mujeres embarazadas. La
enfermedad criptocócica durante el embarazo se manifiesta con mayor
frecuencia como meningoencefalitis o neumonía [135]. La tasa de
mortalidad en mujeres embarazadas con meningitis criptocócica se
acerca al 25%. Se ha observado que las mujeres aborígenes australianas
con criptococosis durante el embarazo tienen resultados
particularmente peores [135, 136]; sin embargo, no se comprende la
base precisa de este mal pronóstico.
Recomendaciones
68. Para enfermedad diseminada y del SNC, use AmBd o LFAmB,
con o sin flucitosina (B-II). La flucitosina es un fármaco de categoría
C para el embarazo y, por lo tanto, su uso debe considerarse en
relación con el beneficio frente al riesgo.
69. Iniciar fluconazol (categoría de embarazo C) después del parto;
evite la exposición al fluconazol durante el primer trimestre; y
durante los últimos 2 trimestres, juzgar el uso de fluconazol con la
necesidad de exposición continua a antifúngicos durante el
embarazo (B-III).
70. Para criptococosis pulmonar limitada y estable, realizar un
seguimiento estrecho y administrar fluconazol después del parto (B-
III).
71. Vigilar IRIS en el puerperio (B-III).
 Resumen de pruebas.AmBd es el régimen inicial preferido para el
tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica, la enfermedad
diseminada o la criptococosis pulmonar grave en pacientes
embarazadas. AmBd tiene una calificación de categoría B de la
Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para su uso en el
embarazo (es decir, no hay evidencia de riesgo en humanos). AmBd se
distribuye bien en el suero del cordón umbilical, el líquido amniótico y la
placenta [135, 137-139]. Las concentraciones en la sangre del cordón
umbilical oscilan entre un tercio y ∼100% de los encontrados en el suero
materno [135, 139]. Los datos del uso clínico extenso de AmBd para la
coccidioidomicosis no han documentado teratogenicidad ni toxicidad
indebida relacionada con el desequilibrio electrolítico o la disfunción
renal en la madre o el feto [137–139]. Aunque no se ha determinado la
duración óptima de la terapia con AmBd durante el embarazo, es
razonable un régimen de tratamiento de inducción similar al de la
enfermedad del SNC en pacientes sin VIH, y la duración debe adaptarse
al trimestre de inicio del tratamiento para garantizar el tratamiento con
medicamentos antimicóticos durante todo el embarazo. Un cambio a
fluconazol es apropiado después del parto. Aunque el fluconazol debe
evitarse en el primer trimestre, podría ser necesario administrarlo
durante los últimos 2 trimestres para asegurar esta exposición
antifúngica continua. LFAmB es una alternativa adecuada en pacientes
intolerantes a AmBd. Estos agentes tienen clasificaciones de categoría B
para el embarazo, y su uso como reemplazo de AmBd para el
tratamiento de la coccidioidomicosis se ha considerado aceptable [140].
La flucitosina en combinación con polieno se ha utilizado para
tratar la criptococosis principalmente en el segundo y tercer
trimestre y no se ha asociado con resultados neonatales adversos
[141]. Sin embargo, la literatura que describe el uso de flucitosina
en el embarazo se limita a informes de casos y series pequeñas.
Debido a su mecanismo de acción y estudios en modelos animales
que muestran potencial teratógeno, la flucitosina se clasifica como
un fármaco de clase C para el embarazo y debe usarse con
precaución en el embarazo según cada caso.
No se recomienda el uso de fluconazol durante el embarazo,
especialmente en el primer trimestre. El fluconazol se ha asociado con
defectos de osificación craneofacial, costillas delgadas y onduladas y
defectos de la pelvis renal [142]. Se han informado malformaciones
congénitas similares a las observadas en animales en bebés nacidos de
madres que recibieron fluconazol durante o después del primer
trimestre del embarazo [143]. En pacientes con criptococosis pulmonar
en quienes la enfermedad se limita a los pulmones y que no tienen
evidencia de infección del SNC o diseminada o síntomas significativos, se
puede considerar diferir la terapia antimicótica hasta después del parto
(con observación cuidadosa durante el embarazo). El fluconazol se
excreta en la leche materna en concentraciones similares a las del
plasma.
Un estado de inmunosupresión relativa caracterizado por la supresión
fisiológica de las respuestas proinflamatorias es fundamental para el
mantenimiento del embarazo [144]. Esto se establece por la expresión de
las respuestas Th2 y Th3, como la transformación
314•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
factor de crecimiento-bpor el tejido materno y la inhibición simultánea
de Th1 o citocinas proinflamatorias [144]. La reversión rápida de este
entorno inmunológico en el período posparto puede provocar síntomas
clínicos evidentes de infecciones previamente estables [123, 145, 146].
De hecho, casi el 45% de los casos de criptococosis en el embarazo
informados en la literatura se presentaron con enfermedad sintomática
en el tercer trimestre o período posparto [135]. El reconocimiento de que
las pacientes pueden desarrollar una enfermedad de nueva aparición o
progresiva en el período posparto es fundamental, y comprender que
esto puede deberse a IRIS es importante para el tratamiento [146].
Niños con Criptococosis
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La enfermedad criptocócica ocurre con menos frecuencia en niños
que en adultos. Por ejemplo, entre los niños estadounidenses con
SIDA, la incidencia parece ser del orden del 0,5% al 1% [147, 148].
Se ha informado una mayor incidencia entre los niños con sida de
Tailandia y Sudáfrica [149, 150]. Además del SIDA, se ha informado
criptococosis en niños con una variedad de condiciones
subyacentes. Aunque algunas de estas condiciones (es decir, recibir
un trasplante de órgano sólido y enfermedad del tejido conjuntivo)
son factores de riesgo tanto para adultos como para niños, otras
condiciones son más características de la infancia, incluidas las
inmunodeficiencias primarias (p. ej., síndrome de
hiperinmunoglobulina M y síndrome de inmunodeficiencia
combinada) y ciertas neoplasias malignas (p. ej., leucemia
linfoblástica aguda y sarcomas). Tanto la criptococosis pulmonar
aislada como la del SNC se han descrito en niños sin una
inmunodeficiencia reconocida. Se ha informado criptococosis
neonatal y se ha propuesto la transmisión vertical [151, 152].
Recomendaciones
72. La terapia de inducción y consolidación para la enfermedad del SNC y
diseminada es AmBd (1 mg/kg por día IV) más flucitosina (100 mg/kg por día
por vía oral en 4 dosis divididas) durante 2 semanas (para los pacientes no
infectados por el VIH, no infectados por el VIH). -población trasplantada,
seguir el programa de duración del tratamiento para adultos), seguido de
fluconazol (10-12 mg/kg por día por vía oral) durante 8 semanas; para
pacientes intolerantes a AmB, ya sea AmB liposomal (5 mg/kg por día) o ABLC
(5 mg/kg por día) (A-II).
73. La terapia de mantenimiento es fluconazol (6 mg/kg por día por vía
oral) (A-II).
74. La interrupción de la terapia de mantenimiento en niños
que reciben TARGA está poco estudiada y debe individualizarse
(C-III).
75. Para la neumonía criptocócica, use fluconazol (6 a 12 mg/kg
por día por vía oral) durante 6 a 12 meses (B-II).
Resumen de pruebas.La literatura sobre criptococosis pediátrica
se limita a informes de casos y series pequeñas. No se han realizado
ensayos clínicos dedicados a niños. Por lo tanto, la dosificación
óptima y la duración de la terapia para niños con crip-
la tococosis no se han determinado con precisión. La terapia algunos estudios y experiencias en estos entornos de atención médica con

recomendada se basa en la extrapolación de los hallazgos de recursos limitados, y se pueden hacer recomendaciones para ayudar a los

estudios realizados en adultos. médicos.

Las consideraciones específicas en el tratamiento de la

criptococosis pediátrica incluyen la necesidad de dosificación Recomendaciones

pediátrica de agentes antimicóticos. La dosis de AmBd informada en 76. Para enfermedad del SNC y/o diseminada donde no se dispone de

el tratamiento de la criptococosis pediátrica oscila entre 0,5 y 1 mg/ flucitosina, la terapia de inducción es AmBd (1 mg/kg por día IV) durante

kg por día [148]. Por lo general, los niños toleran la AmBd mejor que 2 semanas o AmBd (0,7 mg/kg por día IV) más fluconazol (800 mg por día

los adultos, y comúnmente se usa una dosis de 1 mg/kg por día por vía oral). ) durante 2 semanas, seguido de terapia de consolidación

para el tratamiento de la criptococosis [153–155]. Se informó el con fluconazol (800 mg al día por vía oral) durante 8 semanas (AI).

éxito del tratamiento con AmB liposomal en niños con criptococosis

en dosis diarias de 5 a 7,5 mg/kg por día [156, 157]. Solo hay unos 77. La terapia de mantenimiento es fluconazol (200-400 mg al día por

pocos casos de terapia primaria con ABLC para la criptococosis vía oral) hasta la reconstitución inmunitaria (IA).

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pediátrica a 5 mg/kg por día [158]. Se ha informado sobre el 78. Con enfermedad del SNC y/o diseminada donde no se dispone de

tratamiento exitoso de la criptococosis pediátrica con AmBd, con o polieno, la terapia de inducción es fluconazol (-800 mg por día por vía
oral; se prefiere 1200 mg por día) durante al menos 10 semanas o hasta
sin flucitosina [148]. La combinación de AmBd y flucitosina también
que los resultados del cultivo del LCR sean negativos, seguido de
se ha utilizado para el tratamiento de la candidiasis del SNC en el
mantenimiento terapia con fluconazol (200-400 mg por día por vía oral)
recién nacido [159]. No obstante, no se han realizado estudios
(B-II).
extensos de tratamiento con flucitosina en niños, y se ha informado
79. Con enfermedad del SNC y/o diseminada cuando no se dispone
mielosupresión relacionada con flucitosina en pacientes adultos
de polieno pero sí de flucitosina, la terapia de inducción es
durante la fase de inducción de 2 semanas de la terapia [160]. Por lo
fluconazol (-800 mg por día por vía oral; se prefiere 1200 mg por
tanto, se recomienda monitorear los niveles de flucitosina y/o los
día) más flucitosina (100 mg/kg por día por vía oral) para 2 a 10
hemogramas en niños [161].
semanas, seguido de terapia de mantenimiento con fluconazol (200
Existen diferencias importantes en la farmacocinética
a 400 mg por día por vía oral) (B-II).
de fluconazol en niños frente a la de adultos. El volumen
80. Con el uso de la terapia primaria con fluconazol para la inducción, la
de distribución de fluconazol es mayor y el aclaramiento
farmacorresistencia primaria o secundaria del aislado puede ser un
es más rápido en niños que en adultos [162, 163]. Esto
problema, y se recomienda la prueba de CIM (B-III).
requiere dosis más altas en niños. Durante el
81. Para cepas resistentes a azoles, administrar AmBd (1 mg/kg por día
tratamiento de consolidación con fluconazol se
IV) hasta que el LCR, la sangre y/u otros sitios estén estériles (B-III).
recomienda una dosis de 10-12 mg/kg al día dividida en
2 tomas. Se recomienda una dosis de 6 mg/kg por día
para la terapia de mantenimiento en niños infectados
Resumen de pruebas.La evidencia sugiere que AmB tiene una
por el VIH con criptococosis. La seguridad de suspender
actividad dependiente de la concentración [168], y los resultados de los
el fluconazol en el contexto de la reconstitución
ensayos más recientes que usan AmBd (0,7 mg/kg por día IV) son
inmunitaria después de HAART se ha documentado en
mejores que en estudios anteriores de dosis más bajas [26, 27]. Se ha
varios estudios de pacientes adultos [57, 59, 164–166], y
utilizado una dosis aún mayor de 1,0 mg/kg por día IV de AmBd durante
estos estudios incluyeron pacientes adolescentes [57]. Si
las 2 semanas iniciales en la meningitis criptocócica con buenos
se interrumpe la terapia de mantenimiento con
resultados pero sin datos comparativos [169]. Un estudio reciente de 64
fluconazol después de una respuesta exitosa a HAART
pacientes aleatorizados infectados por el VIH con meningoencefalitis
(es decir,
criptocócica mostró que AmBd a 1,0 mg/kg por día era más fungicida
El SRI asociado con criptococosis se ha descrito recientemente en
que a 0,7 mg/kg por día con el uso de flucitosina [30]. Cabe señalar que,
niños [167], aunque no existen datos de tratamiento. Las
en el contexto de la meningitis criptocócica asociada con el VIH, las dosis
recomendaciones actuales para el tratamiento de IRIS en adultos se
de AmBd de 0,7 mg/kg por día y 1,0 mg/kg por día IV de AmBd durante 2
describen anteriormente y deben considerarse en niños.
semanas han sido bien toleradas, lo que sugiere que, al menos en esta
población de pacientes , existe la posibilidad de aumentar la dosis de
Criptococosis en un entorno de atención médica con recursos limitados AmBd sin nefrotoxicidad intolerable o anemia [21, 27]. En la práctica, en
En muchas áreas del mundo donde la criptococosis es común, los muchos entornos con recursos limitados, actualmente se usa 1 mg/kg
recursos para administrar medicamentos intravenosos de larga por día IV de AmBd, dado el peso promedio de los pacientes infectados
duración, como AmBd o LFAmB, o flucitosina, no están disponibles. En la por el VIH y el tamaño del vial de 50 mg [25, 170] y la falta de
práctica, debe haber ajustes en la gestión que optimicen la atención de disponibilidad de flucitosina para impulsar la actividad fungicida [21]. En
los pacientes en estos entornos clínicos. Ha habido Tailandia, la combinación

Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•315

el uso de AmBd más 800 mg por día de fluconazol fue un régimen
fungicida aceptable, en comparación con el polieno solo [38].
Si los recursos impiden una inducción de 2 semanas con AmBd, ciclos más
cortos, antes de cambiar a fluconazol, aún pueden ser beneficiosos. En una
serie prospectiva no seleccionada con un seguimiento casi completo en
Sudáfrica, la tasa de mortalidad a las 10 semanas fue del 33 % con una terapia
de inducción de 1 semana con AmBd sola a 1 mg/kg por día IV [25], menos de
lo informado para la terapia con fluconazol solo en África. En un pequeño
estudio aleatorizado en Tailandia que comparó la terapia de inducción de 1
semana y 2 semanas con AmBd sola, la proporción de pacientes que lograron
resultados negativos en el cultivo del LCR a las 6 semanas pareció ser similar,
aunque más pacientes en el grupo de 1 semana fueron perdidos durante el
seguimiento [171]. Cuando AmBd se administra en áreas de recursos
limitados, el monitoreo frecuente de laboratorio y la suplementación de
líquidos siguen siendo esenciales.
Donde AmBd no está disponible o no es asequible, donde no existen instalaciones para la admisión y la terapia IV, o donde
el monitoreo renal y de potasio no es lo suficientemente rápido o confiable para permitir el uso seguro de AmBd, el fluconazol
es a menudo la única opción de tratamiento. En dosis de hasta 400 mg por día, es esencialmente un fármaco fungistático y los
resultados son malos, con una mortalidad a las 10 semanas de∼50% [25, 26, 39, 172, 173]. El período prolongado con una alta
carga de levaduras viables resultante de las lentas tasas de eliminación de la infección con fluconazol a 400 mg por día también
puede predisponer al desarrollo de resistencia a fluconazol y posiblemente a un mayor riesgo de SIRI cuando se inicia la terapia
antirretroviral [50]. Los datos de estudios en animales sugieren una mayor respuesta fungicida al aumentar la dosis de
fluconazol [174]. Existe una relación dosis-concentración plasmática lineal con dosis de fluconazol de hasta 2 g al día [175]. Si
bien se reconoce que tales comparaciones son muy poco confiables, los resultados de varios estudios pequeños sugieren una
respuesta a la dosis en pacientes con meningitis criptocócica, con una mediana de tiempo hasta la esterilización del LCR de 64
días con dosis de 200 a 400 mg por día [6], una media de de 41 días con una dosis de 400 mg por día [39], y una media de 21 a
33 días con una dosis de 800 mg por día [40, 176]. En un estudio de los Estados Unidos, pareció haber un efecto dosis-respuesta
con fluconazol al menos hasta 1600 mg por día [37]. Sobre esta base y dados los resultados insatisfactorios del tratamiento a
dosis más bajas, la seguridad de fluconazol y un estudio que muestra que una dosis de 1200 mg por día es más rápidamente
fungicida que una dosis de 800 mg por día [177], pendiente de más estudios , se prefiere una dosis inicial de 1200 mg por día.
Esta recomendación deberá revisarse más a fondo a la luz de los estudios de aumento de dosis de la terapia con fluconazol
actualmente en curso en África, en los que incluso dosis más altas (es decir, parecía haber un efecto dosis-respuesta con
fluconazol al menos hasta 1600 mg por día [37]. Sobre esta base y dados los resultados insatisfactorios del tratamiento a dosis
más bajas, la seguridad de fluconazol y un estudio que muestra que una dosis de 1200 mg por día es más rápidamente
fungicida que una dosis de 800 mg por día [177], pendiente de más estudios , se prefiere una dosis inicial de 1200 mg por día.
Esta recomendación deberá revisarse más a fondo a la luz de los estudios de aumento de dosis de la terapia con fluconazol
actualmente en curso en África, en los que incluso dosis más altas (es decir, parecía haber un efecto dosis-respuesta con
fluconazol al menos hasta 1600 mg por día [37]. Sobre esta base y dados los resultados insatisfactorios del tratamiento a dosis
más bajas, la seguridad de fluconazol y un estudio que muestra que una dosis de 1200 mg por día es más rápidamente
fungicida que una dosis de 800 mg por día [177], pendiente de más estudios , se prefiere una dosis inicial de 1200 mg por día.
Esta recomendación deberá revisarse más a fondo a la luz de los estudios de aumento de dosis de la terapia con fluconazol
actualmente en curso en África, en los que incluso dosis más altas (es decir, se prefiere una dosis inicial de 1200 mg por día.
Esta recomendación deberá revisarse más a fondo a la luz de los estudios de aumento de dosis de la terapia con fluconazol
actualmente en curso en África, en los que incluso dosis más altas (es decir, se prefiere una dosis inicial de 1200 mg por día.
Esta recomendación deberá revisarse más a fondo a la luz de los estudios de aumento de dosis de la terapia con fluconazol
actualmente en curso en África, en los que incluso dosis más altas (es decir,11200 mg por día) puede resultar óptimo, como se
ha observado en los Estados Unidos.
Los datos sobre la interacción de fluconazol y nevirapina o
efavirenz son incompletos y no concluyentes. Pequeños estudios
farmacocinéticos de Sudáfrica y Tailandia sugieren un 75%–
316•CID 2010:50 (1 de febrero)•perfecto y otros
Aumento del 100 % en la exposición a nevirapina con el uso de fluconazol a
400 mg por día. Este hallazgo parecía estar asociado con una mayor tasa de
hepatotoxicidad en Sudáfrica, pero esta asociación no se encontró en una
investigación separada realizada en Tailandia [178], y la mayoría de los
estudios aún no han encontrado una relación estrecha entre los niveles de
nevirapina y la hepatotoxicidad [179]. ]. Los niveles de efavirenz también
pueden aumentar (aumento del 16 % en el área bajo la curva) con la
administración concomitante de fluconazol en dosis de 200 a 400 mg por día
[180], pero a dosis más altas de fluconazol, el impacto sobre el efavirenz no es
seguro. Sin embargo, si se usan dosis altas de fluconazol, se preferiría
efavirenz a nevirapina sobre la base de una interacción menos significativa.
Finalmente, con infecciones concomitantes como la tuberculosis, la
rifampicina acelera la depuración de fluconazol, lo que puede conducir a una
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dosificación subóptima; por lo tanto, es posible que sea necesario aumentar
las dosis de fluconazol.
La combinación de fluconazol más flucitosina mejora los resultados
en modelos murinos [181, 182] aunque no en un estudio con conejos
[174]. Un estudio clínico de Uganda sugirió un beneficio con la adición de
flucitosina al fluconazol, aunque la dosis de fluconazol fue baja (200 mg
por día) [36]; y en una pequeña serie de los Estados Unidos, la
combinación de flucitosina (a 150 mg/kg por día) y fluconazol (a 400 mg
por día) resultó en una mediana de tiempo relativamente corto para la
esterilización del LCR de 23 días, aunque los efectos adversos con la
combinación, que se administró durante 10 semanas, pareció ser
frecuente [35]. Por ejemplo, el 28 % de los participantes en el estudio
tuvo que suspender el tratamiento con flucitosina, principalmente
debido a efectos adversos gastrointestinales o citopenias, pero1El 95%
de los participantes toleraron la terapia con flucitosina durante -2
semanas [35]. Un trabajo publicado más recientemente sugirió usar
fluconazol a -800 mg por día con flucitosina a 100 mg/kg por día [37].
La hidrocefalia obstructiva es rara en la meningoencefalitis criptocócica
relacionada con el VIH en entornos con recursos limitados, y las exploraciones
clínicas de la cabeza rara vez muestran contraindicaciones para la punción
lumbar [95]. Aunque faltan ensayos controlados, existe una amplia experiencia
clínica que sugiere el beneficio del drenaje mecánico de LCR en pacientes con
presión de apertura de LCR sintomáticamente elevada por punciones
lumbares repetidas.
La resistencia secundaria a fluconazol es un problema emergente cuando
se usa fluconazol como terapia inicial [50]. Los pacientes que vuelven a
presentar signos de meningitis después de comenzar la terapia antirretroviral
pueden tener resistencia al IRIS o al fluconazol, o a ambos. Además, cuando se
usa fluconazol como terapia inicial, el largo tiempo que lleva esterilizar el LCR
significa que los resultados del cultivo del LCR aún pueden ser positivos
cuando la enfermedad es causada principalmente por IRIS. Por lo tanto, en
este entorno, las pruebas de susceptibilidad de los aislamientos de recaída e,
idealmente, la comparación con los aislamientos iniciales, son importantes
para descartar la resistencia directa al fluconazol. Además, los cultivos
cuantitativos de LCR pueden ser útiles para diferenciar la carga baja de
organismos esperada en IRIS de la carga de organismos en aumento
observada con el desarrollo de resistencia a fluconazol.
C. gattiiInfección
Infecciones causadas porC. gattiiocurren predominantemente en
hospedadores aparentemente sanos [108, 110, 183, 184]. Se han
informado raramente en pacientes con SIDA, aunque∼El 2% de los casos
asociados con el VIH en la provincia de Gauteng en Sudáfrica son
causados porC. gattii.Clínicamente, estos casos se parecíanC.
neoformansinfección [185]. En huéspedes VIH negativos, la infección
intracraneal conC. gattiise asocia con más complicaciones neurológicas,
una respuesta tardía a la terapia y una mayor incidencia de intervención
neuroquirúrgica [108] que la enfermedad debida aC. neoformans[108,
109, 186], a pesar de la susceptibilidad similar de las 2 especies a los
fármacos antimicóticos cuando se probaron in vitro en algunos informes
[110, 186, 187]. Mortalidad de la meningoencefalitis con
C. gattiiosciló entre el 0 % y el 20 % en 3 series australianas hasta el 41 % en
Papua Nueva Guinea, y el estado mental anormal en el momento de la
presentación es un indicador de mal pronóstico [108, 109, 116, 188].
Recomendaciones
82. Para enfermedad del SNC y diseminada debida aC. gattii,Los
tratamientos de inducción, consolidación y supresión son los mismos
que paraC. neoformans(A-II).
83. Se necesita más enfoque diagnóstico por radiología y
exámenes de seguimiento para criptococomas/hidrocefalia debido
aC. gattiique eso debido aC. neoformans,pero los principios de
gestión son los mismos (B-II).
84. Criptococosis pulmonar (igual queC. neoformans):
criptococoma único y pequeño sugiere fluconazol (400 mg por día
por vía oral); para criptococomas muy grandes y múltiples,
considere una combinación de terapia con AmBd y flucitosina
durante 4 a 6 semanas, seguida de fluconazol durante 6 a 18 meses,
dependiendo de si se realizó cirugía (B-III).
85. Considere la cirugía si hay compresión de estructuras vitales, falla
en la reducción del tamaño del criptococoma después de 4 semanas de
terapia o retraso en el crecimiento (B-III).
86. IFN- recombinantegramoel uso sigue siendo incierto (C-III).
Resumen de pruebas.La respuesta lenta a la terapia se debe en gran
parte a queC. gattiiLa infección causa un número desproporcionado de
criptococomas en el cerebro (hasta el 30% de los casos) y/o pulmón, en
comparación conC. neoformans[110]. Los criptococomas cerebrales
responden lentamente y relativamente mal a la terapia antimicótica [108,
109]. La mayor parte de esta diferencia, pero no toda, se explica por la
propensión deC. gattiipara infectar huéspedes aparentemente sanos,
con contención de focos de infección por la respuesta inmune. Sin
embargo, algunos aislados deC. gattiide Vancouver, Columbia Británica,
España y América Latina tienen CIM altas de azoles y, por lo tanto, es
necesario investigar el papel de la resistencia directa a los medicamentos
en las dificultades de manejo de algunos casos [189, 190].
Manejo de la criptococosis del SNC causada porC. gattiise
guía mejor por la aparición de lo siguiente en la TC cerebral:
ausencia de anomalías (meningitis sola; sigue siendo la pre-
Pautas para el manejo de la criptococosis•CID 2010:50 (1 de febrero)•317
sensación), múltiples lesiones con realce en anillo con meningitis,
una lesión de masa única que se asemeja a un absceso piógeno
agudo (el LCR puede ser normal) o hidrocefalia con ventrículos
dilatados y meningitis [109]. La meningitis sola responde a la misma
terapia queC. neoformansmeningitis. Las lesiones grandes y de
masa única generalmente se diagnostican después de la extirpación
quirúrgica por un presunto absceso piógeno, en cuyo caso
responden mejor a ciclos más cortos de terapia antimicótica que si
no se extirpan. Los criptococomas múltiples requieren terapia
prolongada, con o sin corticosteroides. Una recaída aparente
durante la terapia antifúngica debe distinguirse del desarrollo de
IRIS [118]. La hidrocefalia requiere la colocación de una derivación
VP combinada con tratamiento antimicótico [112].
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En Papúa Nueva Guinea, la meningitis criptocócica debida aC. gattiise
presenta con una prevalencia relativamente alta de papilitis o
papiledema, lo que lleva a la pérdida visual, con o sin atrofia óptica [188,
191]. Esta complicación se ha atribuido a la disfunción del nervio óptico
mediada por el sistema inmunitario más que a la presentación tardía de
la enfermedad [191]. Los corticosteroides se han utilizado en algunos
casos, pero no existe un beneficio comprobado [191].
IFN- recombinantegramose ha probado como una de las
múltiples modalidades en la terapia de rescate para pacientes con
criptococomas cerebrales que no responden a múltiples fármacos
antimicóticos, aunque su contribución específica al resultado es
incierta. También hay informes de casos de niveles muy bajos de
citocinas proinflamatorias (IFN-gramo,factor de necrosis tumoral-a,
e interleucina-6) y altos niveles de la citocina antiinflamatoria
interleucina-10 enC. gattiimeningitis en huéspedes no
inmunocomprometidos que se asociaron con una eliminación más
lenta de criptococos del LCR [117, 118].
MEDIDAS DE DESEMPEÑO
1. Cuando esté disponible, todos los pacientes deben recibir un polieno
en el régimen de tratamiento de inducción para la meningoencefalitis
criptocócica.
2. Los pacientes con aumento de la presión intracraneal sintomática
deben identificarse, tratarse y controlarse enérgicamente.
3. La recaída de los síntomas y signos durante o después del tratamiento
debe estudiarse cuidadosamente para determinar si esto representa una falla
en el control del crecimiento de hongos (resistencia a los medicamentos o
problemas de cumplimiento) o representa IRIS.
4. Los pacientes con criptococosis diseminada o meningoencefalitis
deben someterse a pruebas de infección por VIH.
Expresiones de gratitud
El panel de expertos desea expresar su gratitud a David W. Denning y Stuart
M. Levitz por sus minuciosas revisiones de borradores anteriores del
manuscrito.
Soporte financiero.La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (Subvención
del Servicio de Salud Pública AI73896 a JRP).
Posibles conflictos de intereses.JRG se ha desempeñado como consultor de investigación
para Schering-Plough. PGP ha recibido subvenciones de Schering-Plough,
Pfizer, Merck y Astellas; se ha desempeñado como consultor ad hoc de Pfizer;
y se ha desempeñado como orador para Pfizer y Astellas. JRP ha recibido
subvenciones de Merck, Astellas, Pfizer, Schering-Plough y Enzon; ha recibido
honorarios de Merck, Astellas, Pfizer, Schering-Plough y Enzon; y se ha
desempeñado como consultor de Merck, Astellas, Pfizer, Schering-Plough y
Enzon. TCS ha recibido subvenciones de Pfizer, Merck y Gilead y ha formado
parte de juntas asesoras de Pfizer, Merck, Gilead y Schering-Plough. OL es
miembro de las oficinas de oradores de Merck, Schering-Plough, Pfizer y
Gilead Sciences. Todos los demás autores: sin conflictos.
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