Lipoproteínas

➔ Sirven para distribución de triglicéridos y suministros de colesterol

➔ Son partículas del plasma
➔ Compuestas por proteínas y lípidos
➔ Permite transporte de lípidos por el medio acuoso del plasma
◆ Distribuyen colesterol y triglicéridos entre el intestinal, hígado y tejidos
periféricos
◆ Transporte de colesterol- reserva extracelular
➔ Ácidos grasos de cadena larga pueden esterificarse y almacenarse en forma de
triglicéridos en el tejido adiposo
◆ Triglicéridos son transportados en el plasmo en el interior de partículas
lipoproteicas
➔ Ácidos grasos de cadena corta e intermedia son transportados por la albúmina
➔ Lipoproteínas también transportan vitaminas A y E
➔ Lipoproteínas difieren en el tamaño y densidad
Estructura
➔ Agrupaciones de moléculas hidrófilas, hidrofóbicas y anfipáticas
➔ Contienen:
◆ Triacilgliceroles
◆ Colesterol
◆ Fosfolípidos
◆ Proteínas (apolipoproteínas)
➔ Ésteres de colesterol hidrófobos y triacilgliceroles residen en el centro de estas
partículas
➔ Fosfolípidos anfipáticos, el colesterol libre y apolipoproteínas forman la capa
externa
Tamaño y densidad: se clasifican según densidad o contenido en apolipoproteínas.
Densidad de las partículas aumenta y el tamaño y contenido de TG disminuye
(A mayor densidad, menor tamaño y contenido de tg)
➔ Quilomicrones: compuestos en su mayor parte por triglicéridos
➔ VLDL: triglicéridos
➔ IDL: Triglicéridos y colesterol
➔ LDL: colesterol
➔ HDL: proteínas
◆ VLDL e IDL ricas en triglicéridos
◆ LDL pobres en triglicéridos y ricas en colesterol
Apolipoproteínas:
➔ Proteínas presentes en las partículas de lipoproteínas (incrustadas en la superficie)
➔ Algunas existen incrustadas en la superficie (Ej: APO B)
➔ Otras están unidas de forma laxa (ej: APO C)
 ➔ Funciones estructurales y metabólicas
➔ Determina sus interacciones con receptores celulares
➔ Otras regulan la activa iPad de las enzimas y de otras proteínas que participan en el
transporte y distribución de lípidos
Apolipoproteína A: presentes en HDL
➔ Apo AI
◆ Proteína de 243 aminoácidos
◆ Se sintetiza en hígado e intestino
◆ Activa la enzima que esterifica el colesterol
● Legítima colesterol aciltransferasa (LCAT)
◆ Se une al receptor B1 (scavenger)
◆ Marcador de niveles HDL en el plasma
➔ Apo AII
◆ Presente en HDL
◆ 77 aminoácidos
◆ Se sintetiza en el hígado
◆ Inhibe lipoproteína lipasa (LPL)
◆ Sirve como cofactor para LCAT y para CETP
Apolipoproteínas B:
➔ Apo B100
◆ Proteína grande
◆ Se sintetiza en el hígado
◆ VLDL, IDL, LDL: controla el metabolismo de la LDL
● Se une al receptor LDL
➔ Apo B48
◆ Se sintetiza en eritrocitos
◆ Se une a los Quilomicrones
◆ No se une al receptor LDL
◆ Concentración en plasma refleja la suma de los Quilomicrones
Apolipoproteínas E:
➔ Presentes en todas las lipoproteínas
➔ 299 aminoácidos
➔ Se une al receptor LDL con mayor afinidad que la Apo B100
➔ Estimula LPL, triacilgliceroles lipasa hepática (HTGL) y LCAT
➔ Se sintetiza en el cerebro por los astrocitos y las células de la microglia
➔ Tiene funciones antioxidantes y antiinflamatorias
Apolipoproteínas C: activadores e inhibidores enzimáticos
➔ CI
➔ CII
➔ CIII
Apolipoproteínas (a): apo(a)
➔ Dominio proteasa
➔ 80-90 aminoácidos
➔ Estructura triple lazo
➔ Se sintetizan en hígado
➔ Se une a receptor LDL

Receptores de lipoproteínas:
➔ Receptor LDL regulado por la concentración intracelular de colesterol
➔ Captación celular de lipoproteínas mediada por receptores de la membrana
➔ Receptor clave de las lipoproteínas es el LDL
◆ Conocido como apo B/E: puede unirse a apo b100 y apo e
Receptores depuradores (scavenger):
➔ Presentes en células fagociticas como los macrofagods
◆ Clase A
◆ Clase B
◆ Clase CD36
➔ No se unen a las LDL intactas
➔ Se unen con facilidad a las IDL que han sido oxidadas o acetiladas
➔ Receptor de la clase b se une a partículas de HDL en el hígado

Enzimas y proteínas de transferencia lipídica:

Son dos hidrolasas
➔ Lipoproteína lipasa (LPL)
➔ Triglicéridos lipasa hepática (HTGL)
◆ ELIMINAN TRIGLICÉRIDOS DE LAS PARTÍCULAS DE LIPOPROTEÍNAS
Lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT)
● Se asocia con HDL
● Esterifica el colesterol adquirido por las HDL a partir de las células

Acil-coa: colesterol aciltransferasa (ACAT)

● ACAT 1: presente en macrofagos
● ACAT 2: presente en el intestino y en el hígado

Proteínas de transferencia del éster de colesterol (CETP)

Facilita el intercambio de ésteres de colesterol por triacilgliceroles entre las HDL y otras
lipoproteínas

Metabolismo de lipoproteínas:
 ➔ En estado alimentado, los triglicéridos son distribuidos desde el intestino a a
periferia por los Quilomicrones
➔ Después de una comida con grasas, los tg presentes en la dieta se ven sometidos a
la acción de lipasas pancreáticas y se absorben en el intestino como
◆ monoacilgliceroles
◆ ácidos grasos libres
◆ glicerol libre
➔ Triacilgliceroles sintetizados en el enterocito junto con fosfolípidos y colesterol, se
ensamblan en la plantilla de la apob48 para formar Quilomicrones
◆ Se agregan a la linfa y llegan al plasma
◆ Le dan al plasma aspecto lechoso
◆ Se mi vida de 1 hora
➔ Triacilgliceroles son hidrolizados por la LPL en los tejidos periféricos y los ácidos
grasos entran en las células
➔ Tg son transportados a la periferia por las VLDL
◆ En estado alimentado y en ayuno
➔ Vldl se ensamblan en el hígado sobre moléculas apo b100
➔ En el plasma las vldl adquieren ésteres de colesterol y apoproteínas (apo C y E) a
partir de HDL

Transporte inverso de colesterol:

➔ Partículas de HDL elimina colesterol de la células
◆ Se ensamblan en el hígado e intestino
◆ Principales apolipoproteínas son:
● Apo AI
● Apo AII
➔ Principal ruta de transporte de colesterol
➔ Colesterol libre adquirido por las HDL nacientes es esterificado por la LCAT

Síntesis del colesterol

Colesterol:
➔ Esencial para la estructura y función celular
➔ Componente esencial de la membrana celular en los mamíferos
➔ Precursor de:
◆ Ácidos biliares
◆ Hormonas esteroideas
◆ Vitamina D
➔ Primeras etapas de síntesis de colesterol proporcionan sustratos necesarios para:
◆ Proliferación celular
◆ Transporte de electrones
 ◆ Combatir estrés oxidativo
➔ Exceso de colesterol y deficiencias en el transporte del mismo pueden provocar
aterosclerosis
➔ Trastornos en la síntesis de hormonas esteroideas = problemas endocrinos
➔ Colesterol se excreta por la bilis
➔ Es uno de los principales componentes de los cálculos biliares
➔ Concentración plasmática de colesterol depende de la síntesis endógena y de su
ingesta en la dieta
◆ Aprox se sintetiza 1g de colesterol al día
◆ Dieta occidental aporta aprox 500 mg de colesterol al día
◆ Entre el 30% y 60% del colesterol se absorbe durante su tránsito por el
intestinal
◆ Tras absorción intestinal, es transportado al hígado y a los tejidos periféricos
● Como componente dentro de los Quilomicrones
➔ Se distribuye a los tejidos periféricos en forma de VLDL y LDL
➔ Lipoproteínas HDL sacan el colesterol de las células (colesterol bueno) (transporte
inverso de colesterol)
◆ LDL (low density)
● Aterogenico (forma placa de ateroma)
● Colesterol malo
◆ HDL (high density)
● Colesterol bueno
➔ Seres humanos no pueden metabolizar la estructura del colesterol
➔ Colesterol es excretado por el hígado en la bilis
◆ En forma de colesterol libre o ácidos biliares
● Mayoría de ácidos biliares se reabsorben en el íleon terminal y
regresan al hígado

Estructura del colesterol:

➔ Peso molecular de 386 Da
➔ 27 átomos de carbono
◆ 17 están incorporados en los cuatro anillos fusionados A, B, C y D
(estructura de colestano)
◆ Otros 2 están en los grupos metilo de las intersecciones AB y CD
◆ 8 carbonos en la cadena lateral
➔ Solo existe un grupo hidroxilo unido al carbono 3 del anillo A
➔ Presenta un único doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 del anillo B

COLESTEROL ESTÁ ESTERIFICADO EN EL INTERIOR CELULAR Y PLASMA

➔ Aumenta/ estabiliza fluidez de las membranas
 ◆ Mientras más fluida la membrana, más permeable
➔ Es poco soluble en agua 30% del colesterol circundante se encuentra en forma libre
◆ La otra parte forma ésteres con ácidos grasos
● Estrés de colesterol es menos soluble
➔ Colesterol es esterificado en las células por la acil-coa: colesterol transferasa
(ACAT)
➔ En el plasma es por la colesterol-lecitina aciltransferasa (en el plasma el
colesterol usualmente se encuentra en forma de ésteres dentro de las
lipoproteínas)
◆ Células: ACAT
◆ Plasma: LCAT

Colesterol se absorbe en el intestino mediante transportadores específicos

➔ Colesterol de la dieta absorbido desde el intestino mediante un transportador de
membrana
◆ Proteína similar a la de Nieman-Pick (NPC1L1)
◆ Casete de unión a ATP
● Intervienen en la secreción hacia la bilis de otros estériles

Biosíntesis del colesterol:

➔ Colesterol se sintetiza a partir de acetil-CoA
◆ Proporciona punto de partida de alta energía
◆ Procede de:
● B-oxidación de ácidos grasos de cadena larga
● Deshidrogenación de piruvato
● Oxidación de aminoácidos como leucina e isoleucina
◆ Hígado principal lugar de síntesis
◆ También se sintetiza en intestino, cresta suprarrenal y gónadas pero en
menor cantidad
➔ Requiere:
◆ Fuente de átomos de carbono
◆ Acetil CoA: 18 moles
◆ Fuente de poder reductor
● NADPH: 16 moles
○ Generado en vía de las pentosas fosfato
◆ ATP.: 36 moles
➔ Enzima limitante de la vía es la HMG-CoA reductasa

Pasos:
1. Formación de ácido mevalónico
HMG-CoA reductasa es la enzima limitante
➔ Incrustada en el retículo endoplásmico
➔ Controlada a varios niveles
◆ Inhibición por retroalimentación
◆ Tasa de degradación
◆ Fosforilación
● Es activa en un estado NO fosforilado
● HMGR puede ser fosforilada por la AMPK
◆ Afectada por hormonas
● Insulina y triyodotironina aumentan su actividad
● Glucagón y cortisol la inhiben

2. Síntesis de farnesil pirofosfato

a. De 15 carbonos
3. Síntesis de escaleno
a. Molécula lineal capaz de formar un anillo
b. Condensa dos moléculas de farnesil pirofosfato para formar escualeno
i. Hidrocarburo de 30 C y 6 dobles enlaces
4. Escaleno se cicla formando lanosterol
5. Síntesis de colesterol
a. Conversión de lanosterol de 30c a colesterol de 27 c implica:
i. 3 Descarboxilaciones
ii. Una Isomerización
iii. Una reducción
b. Consumen NADPH
 c. El estadio final para que ocurran en medio acuoso necesitan estar unidos a
una proteína de transporte de escualeno y esterol

Regulación del contenido celular de colesterol:

➔ Células adquieren colesterol a partir de la síntesis de Novo y mediante parte externo
➔ Colesterol exógeno alcanza a la célula principalmente como parte de las
lipoproteínas que se unen a los receptores apo B/E presentes en las membranas
plasmáticas
➔ Síntesis de colesterol Novo y su liberación por lipoproteínas están relacionadas
entre sí
➔ Regulación sincronizada del colesterol intracelular participan:
◆ HMG-COA reductasa
◆ Receptor de las LDL
◆ 7 alfa-hidroxilasa
◆ Entramado de receptores nucleares
➔ La concentración intracelular de colesterol (intramembrana) es un factor clave para
la regulación de la síntesis de colesterol y de los receptores LDL
➔ Aumento en la concentración de colesterol provoca:
◆ Reducción de la actividad y de la expresión de la HMG-CoA reductasa
● Se limita la síntesis de colesterol
◆ Regulación a la baja de los receptores LDL
● Limita la entrada de colesterol a las células
◆ Incremento en el paso de colesterol y fosfolípidos desde las células a las
HDL
● Disminuye colesterol intracelular
◆ Incremento en la tasa de conversión de colesterol a ácidos biliares
● Aumenta eliminación de colesterol
Proteínas de unión a electos reguladores de esteroles (SREBP) son reguladores de la
transcripción en la síntesis de colesterol
➔ SREBP son:
◆ Precursores inactivos
◆ Son parte integral de la membrana del retículo endoplásmico
◆ Se unen a otra proteína del retículo endoplásmico= proteína activadora de la
escisión de las SREBP (SCAP)
◆ SREBP tienen efectos bastante generales sobre la síntesis del colesterol y
los ácidos grasos
◆ SREBP aumentan la expresión del gen del receptor de las LDL
◆ Hay:
● SREBP 2
○ Regula la síntesis de colesterol
 ○ Regula expresión génica del receptor de las LDL
● SREBP 1: induce todos los genes sensibles a las SREBP
○ SREBP 1a
○ SREBP1c
◆ Controlan síntesis de ácidos grasos
◆ Regula el flujo de salida de colesterol desde las
células
○ Producidas por el mismo gen mediante empalmes alternativos
➔ Complejo SCAP/ SREBP
◆ Se transfieren del retículo endoplásmico al aparato de golgi
◆ SREBP son escindidas y liberan factores de transcripción los cuales activan
la vía de síntesis del colesterol
◆ Se une a otra proteína del RE
● Insig-1 (gen inducido por insulina)
➔ Complejo SCAP/ SREBP/ Insig-1
◆ Regulador crucial
◆ Colesterol se agota: el complejo se disocia de Insig y viaja hasta el aparato
de golgi
◆ Concentración de colesterol en la membrana es alta: colesterol unido a
SCAP estabiliza el complejo bloqueando su movimiento hasta el aparato del
golgi
● Se produce una disminución en la SREBP nuclear
● Transcripción de genes importantes se mantiene suprimida
● Síntesis de colesterol está inhibida
➔ Regulación de la HMG-CoA reductasa por el colesterol implica degradación de la
enzima
◆ Unión de HMG-CoA reductasa a Insig aumenta la ubiquitinación de la enzima
y la dirige a su degradación
◆ Inhibición de síntesis de colesterol

Regulación de colesterol intracelular

Factores que incrementan la concentración de colesterol libre:
➔ Hidrolisis de esteres de colesterol intracelulares por la colesterol Ester hidrolasa
➔ Aporte dietético de colesterol
➔ Captación de lipoproteínas de baja densidad mediada por receptores: regulación al
alza de los receptores LDL

Factores que reducen la concentración intracelular de colesterol libre:

➔ Inhibición de la síntesis Novo de colesterol
➔ Regulación a la baja del receptor LDL
 ➔ Esterificación del colesterol por la acil-CoA: colesterol aciltransferasa
➔ Liberación de colesterol desde las células a las HDL
➔ Conversión de colesterol a ácidos biliares o a hormonas esteroideas
➔ Factores que inhiben la HMG-COA reductasa
➔ Reducción de concentración de HMG CoA
➔ Concentración elevada de colesterol en la membrana
Ácidos biliares:
➔ Hígado elimina colesterol en forma de colesterol libre o en forma de ácidos biliares
➔ Hay 4 ácidos biliares principales
◆ Todos tienen 24 átomos de carbono
◆ Tienen un núcleo esteroides saturado
◆ Difieren en número y posición de los grupos hidroxilo
➔ Ácidos biliares primarios son sintetizados en el hígado
◆ Ácidos cólicos y quenodesoxicólico
◆ Antes de su secreción los ácidos biliares primarios se conjugan mediante la
formación de enlaces amida entre su grupo carboxílico y la glicina o taurina
➔ Sales y ácidos biliares se segregan directamente al duodeno o son almacenados en
la vesícula biliar
➔ Junto con el agua, fosfolípidos, colesterol y productos de excreción como bilirrubina
forman la bilis
➔ Ácidos biliares secundarios se forman en el intestino
◆ Ácido desoxicólico y ácido litocólico se forman en el intestino espiante
bacterias anaerobias a partir de ácidos biliares primarios
➔ Ácidos biliares ayudan a la digestión de las grasas
➔ Recirculan de vuelta al hígado
➔ Colesterol se excreta en las heces

Hormonas esteroideas:
➔ Colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas hay tres grupos de
hormonas:
◆ Corticosteroides
● 21 átomos de C
● Se pierden 2 c y forman andrógenos
◆ Andrógenos
● Se pierde grupo metilo y se forman estrógenos
◆ Estrógenos
Síntesis de hormonas esteroideas:
➔ Tiene lugar en
◆ Corteza suprarrenal
● Corticosteroides
 ◆ Testículos
● Andrógenos
◆ Ovarios
● Estrógenos
➔ Controlada por las monooxigenasas del citocromo P-450

Lipogénesis y síntesis de TAG:

Síntesis de ácidos grasos y trigliceridos
➔ Lipogénesis a partir de compuestos de 2 carbonos, esta presente en tejidos como:
◆ Hígado
◆ Cerebro
◆ Riñón
◆ Glándulas mamarias
◆ Tejido adiposo
➔ Lipogénesis muy activa en situaciones de ingesta excesiva de energía (hidratos de
carbono)
➔ Hidratos de carbono y precursores de aminoácidos se convierten en ácidos grasos
◆ Principalmente en el hígado y tejido adiposos
➔ Ácidos grasos se almacenan como triglicéridos en el tejido adiposo
➔ Los tg deben de ser transportados a los adipocitos de manera eficaz
◆ De lo contrario se genera un almacenamiento ectópico de lípidos
➔ Las enzimas de la lipogénesis se encuentra en su mayoría en el citosol
➔ Se utiliza NADPH como poder reductor (proveniente de vía de las pentosas)
◆ En b oxidación se utiliza NAD+

Síntesis de ácidos grasos:

Se da en el citosol
Es un procesos de dos estadios
Se requiere Acetil CoA para iniciar el proceso
➔ Estadio 1
◆ Inicia con la formación del precursor clave Malonil-Coa
● A partir de Acetil CoA
● Por la acetil CoA carboxilasa
➔ Estadio 2
◆ Elongación de la cadena de ácidos grasos
● Incremento de dos carbonos
● Por la ácido graso sintasa

Estadio preparatorio:
➔ Carboxilación del Acetil CoA a malonil CoA es el paso crucial en la síntesis de
ácidos grasos
➔ Acetil CoA se transforma en malonil CoA por acción de la Acetil CoA carboxilasa
➔ Acetil CoA carboxilasa tiene dos formas:
◆ ACC1
● Se localiza en citoplasma
● Se encarga de la síntesis de ácidos grasos
● Dependiente de biotina
◆ ACC2
● Está en la mitocondria
● Regula oxidación de ácidos grasos
● Inhibición de ACC2 reduce la producción de Malonil-Coa
○ Mediante esta inhibición se reduce la oxidación de ácidos
grasos
➔ Acetil CoA carboxilasa
◆ Fosforilación la inhibe
● Fosforilación de la enzima es estimulada por glucagón e insulina
● Fosforilación depende también de la activación de la proteína cinasa
activada por el AMP (AMPK)
◆ Desfosforilación la activa
● Desfosforilación estimulada por insulina (hormona lipogénica)
◆ Ingesta de hidratos de carbono y grasa controlan esta enzima
◆ Carboxilación del Acetil CoA a malonil CoA es el punto crucial en la vía de
síntesis de los ácidos grasos
● Control a corto plazo
○ Regulación alostérica
○ Etapa limitante de la velocidad
● Control a largo plazo
○ Inducción o represión de la síntesis de la enzima influida por la
dieta
○ La síntesis de Acetil CoA carboxilasa está regulada al alza
bajo condiciones de ingestión elevada de hidratos de carbono
y poca grasa
○ Inanición i ingestión de mucha grasa y pocos hidratos de
carbono da lugar a la regulación a la baja de la síntesis de la
enzima
➔ La ingesta controla a la Acetil-CoA Carboxilasa (ACC1)
➔ Ingestión prolongada de excesivas calorías :
◆ Dietas ricas en calorías e Hidratos de Carbono
● estimulan síntesis de ACC1
 ● síntesis de AG
➔ Dieta pobre en calorías y rica en grasas
◆ reduce a la ACC1
➔ Metformina: Reduce los TAG plasmáticos (activa a la AMPK), disminuye glucosa
sanguínea y aumenta captación de la glucosa en músculo

Estadio 2: ácido graso sintasa

➔ Sintasa de ácidos grasos construye una moléculas de ag de una longitud de 16
carbonos

Tasa de síntesis de ácidos grasos son mayores cuando un individuo sigue una dieta
hipercalórica con muchos hidratos de carbono y poca grasa
● Es baja durante el ayuno y la inanición
● O cuando se ingiere una dieta rica en grasas

El estado de alimentación induce enzimas:

➔ Que aumentan la síntesis de AG en el hígado
➔ Glucoquinasa, Piruvato cinasa
➔ Las enzimas que aumentan el NADPH (Gluc6P
➔ deshidrogenasa,
➔ 6 fosfogluconato deshidrogenasa, enzima málica)
➔ Citrato liasa, acetil CoA carboxilasa, Ácido graso sintasa, Desaturasa 9

Lanzadera de malato:
➔ Permite el reclutamiento de unidades de 2 carbonos desde la mitocondria al
citoplasma
➔ Molécula principal requerida para la síntesis de ácidos grasos es el Acetil CoA
◆ Acetil CoA se produce en la mitocondria y no puede atravesar la membrana
mitocondrial interna
➔ Síntesis de AG se da en citosol
➔ Lanzadera de malato es un mecanismo que permite la transferencia de unidades de
2 carbonos desde la mitocondria al citosol
◆ Requiere antiportador malato-citrato
➔ Piruvato (proveniente de glucólisis) se descarboxilación a Acetil CoA en la
mitocondria
◆ Por consiguiente, Acetil CoA reacciona con oxalacetato para formar citrato
➔ Translocación de citrato al citosol, viene acompañado de la transferencia de una
molécula de malato a la mitocondria

Elongación de ácidos grasos: para formar ácidos grasos de cadena larga

 ● Ocurre en el Retículo Endoplásmico Liso por la acción del complejo Ácido Graso
elongasa
● AG de cadena muy larga – se producen en el cerebro, la elongación aumenta
durante la mielinización donde se producen àcidos grasos para la síntesis de
esfingolípidos
Elongación en la Mitocondria
● Vía opuesta a la Beta-Oxidación
● Para ácidos de cadena corta y media de menos de 16 carbonos -Depende del NADH
● Utiliza Acetil-CoA como Donador de Carbones (fragmentos de 2)
● Ayuno e Inanición la elongación de AG se reduce en gran medida

Síntesis de TAG
Tejido adiposo
-No tiene Glicerol cinasa -Solo tiene lugar en estado
alimentado cuando se activa la glucólisis
Hígado:
-TAG se producen en el Retículo endoplásmico liso del Hígado (no se almacenan ahí)
Hìgado sano- Poco almacenamiento

➔ TAG se producen en una vía en la que interviene el ácido fosfatídico como

intermediario
➔ Se forman a partir de gliceroles
➔ Glicerol 3 fosfato
◆ En el hígado el glicerol es precursor del ácido fosfatídico
◆ En el tejido adiposo la fuente indirecta de glicerol es la glucosa debido a la
falta de expresión de la glicerol cinasa
En el torrente sanguíneo las vldl estan sometidas a la acción de la lipoproteína lipasa (LPL)
Lipolisis y betaoxidación
Lipolisis:
➔ Ocurre durante el ayuno, ejercicio vigoroso y como respuesta al estrés
➔ Se produce la degradación de triglicéridos, formando glicerol y ácidos grasos que
aumentan en el plasma
➔ Proceso controlado por lipasas en adipocitos
➔ Insulina inhibe lipolisis

➔ Grasas son la principal fuente de energía en el hígado, músculo y en casi todos los
demás tejidos
◆ Hay dos excepciones: cerebro y eritrocitos
➔ Ácidos grasos= fuente inmediata de energía
◆ Se liberan a partir de las reserva de TAG en tejido adiposo
◆ Son transportados mediante albúmina plasmática
➔ Catabolismo de los ácidos grasos es completamente oxidativo
◆ Una vez transportados al citoplasma su oxidación tiene lugar en los
Peroxisomas y en las mitocondrias
◆ B-OXIDACIÓN
● Se liberan 2 carbonos del extremo carboxilo del ácido graso
● Producto finales: Acetil CoA y formas reducidas de los nucleótidos
(FADH2 y NADH)
➔ En el músculo Acetil CoA se metaboliza a través del ciclo de krebs y la fosforilación
oxidativa para obtener ATP
➔ En el hígado el Acetil CoA se utiliza para generar cuerpos cetónicos (cetogénesis)
➔ Lipolisis regulada por:
◆ Insulina
◆ Glucagón
◆ Adrenalina
◆ Cortisol
● Estas hormonas coordinan el metabolismo de los hidratos de
carbono, lípidos y proteínas
Activación de los ácidos grasos:
➔ Ácidos grasos se activan con la formación de un enlace tioéster de alta energía con
la coenzima A
◆ Por la enzima acil CoA sintetasa de ácido graso o “tiocinasa”
● Consume atp en la formación del enlace tioéster del acil CoA
➔ Ácidos grasos en la sangre están unidos a la albúmina
◆ Cada molécula de albúmina puede unir entre 6 a 8 moléculas de AG
➔ Longitud del ácido graso dicta donde es activado CoA
 ◆ Ácidos grasos de cadena corta y media pueden atravesar la membrana
mitocondrial por difusión pasiva y se chivan a su derivado CoA dentro de la
mitocondria
◆ Ácidos grasos de cadena muy larga se acortan a ácidos grasos de cadena
larga en el peroxisoma
● Los de cadena larga principal componente de los triglicéridos
almacenados y de la grasa de la dieta
◆ Se activan a sus derivados CoA en el citoplasma y se transportan hacia las
mitocondrias por medio de la lanzadera de carnitina

Lanzadera de carnitina:
➔ Supera la impermeabilidad de la membrana mitocondrial de la coenzima a
➔ Coa es un derivado nucleótido polar de gran tamaño que no puede atravesar la
membrana mitocondrial interna
➔ Transporte de ácidos grasos
◆ Ácido graso se transfiere primero a la molécula denominada carnitina
◆ Por la carnitina palmitoil transferasa-1 (CPT-1)
● Localizada en la membrana mitocondrial externa
◆ CPT 2 regenera acil CoA
➔ Lanzadera funciona mediante un mecanismo antiporte
◆ Carnitina libre y derivado de acil carnitina se mueven en sentido contrario a
través de la membrana mitocondrial interna
◆ Punto importante en la regulación de la oxidación de ácidos grasos
➔ Lanzadera de carnitina se inhibe por malonil CoA después de comida rica en
hidratos de carbono
◆ Malonil CoA impide ciclo fútil en el que los ácidos grasos de nueva síntesis
se oxidaran en la mitocondria

Oxidación de los ácidos grasos

B-oxidación mitocondrial
➔ Acil–CoA grasos son oxidados en un ciclo de 4 reacciones dentro la mitocondria
(matriz mitocondrial)
➔ Se oxida el Carbono Beta del Acil-CoA
➔ En cada ciclo se forma 1 mol de Acetil-CoA, FADH2 y NADH Junto con un Acil-CoA
graso con 2 átomos de Carbono menos (5ATP)
➔ El Acil-CoA vuelve a entrar a la Cascada de la Beta Oxidación
➔ Finalmente se rompe un Acil-CoA de 4 Carbonos y se obtienen 2 Acetil CoA

Acil CoA deshidrogenasa

➔ Proteína integral de la membrana mitocondrial Interna
 ➔ Utiliza FAD como coenzima
➔ Familia de enzimas con especificidad para la longitud de la cadena para la oxidación
de AG de cadena corta, media y larga
➔ Deficiencia Acil CoA deshidrogenasa (cadena media):
◆ Error más común de la Beta oxidación (1:14000)
◆ Autosómica recesiva
◆ mortal
◆ Genera hipoglucemia y altas concentraciones de AG de cadena media en
orina
◆ acilcarnitinas en orina y plasma
◆ Provoca hiperamoniemia por daño hepàtico
◆ limita gluconeogénesis

Catabolismo Peroxisomal de los ácidos grasos

➔ Peroxisomas son fundamentales para la oxidación de ácidos grasos de cadena muy
larga
◆ Liberan ácidos grasos de cadena media para su oxidación en la mitocondria
➔ Oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga, larga y cadena ramificada
➔ Peroxisomas tienen una lanzadera de carnitina y conducen a la B oxidación por un
camino similar a la vía mitocondrial
◆ Su acil CoA deshidrogenasa es una oxidasa
➔ FADH2 es oxidado por oxígeno molecular para producir H2O2
➔ Peroxisomas tienen funciones anabólicas
Producen menos FADH2 y menos ATP. Requieren varias enzimas adicionales

Cetogénesis:
➔ Se da en ayuno e inanición
➔ Se da en el hígado
➔ Formación de cuerpos cetónicos a partir de Acetil CoA
➔ Hígado emplea los ácidos grasos como única fuente de energía para la
gluconeogénesis
➔ Es una vía para regenerar CoA a partir del exceso de Acetil CoA
➔ Concentraciones de ATP y NADH derivadas de las grasas en las mitocondrias
hepáticas son elevadas
◆ Se inhibe isocitrato deshidrogenasa
◆ Desplaza el quiló río oxalacetato-malato hacia el malato
➔ Intermediarios del ciclo de krebs que se forman a partir de aminoácidos liberados
del músculo como respuesta al ayuno y a la inanición se convierten en malato en el
ciclo
◆ Malato sale de la mitocondria para participar en gluconeogenesis
◆ Descienden concentraciones de oxalacetato e n mitocondria hepática
● Esto limita la actividad del ciclo de krebs
● Causa incapacidad para metabolizar de forma eficiente al Acetil CoA
 ➔ Exceso de Acetil CoA por inanición y ayuno
◆ Se libera grupo acetato en la sangre en forma de tres derivados lipídicos
hidrosolubles
● Acetoacetato
● B hidroxibutirato
● Acetona
◆ Vía de formación de cuerpos cetónicos implica la síntesis y descomposición
del hidroximetilglutaril (HMG COA) en la mitocondria
◆ El hígado es el único que contiene la enzima HMG CoA sintasa y liasa
● Pero carece de las enzimas necesarias para el metabolismo de los
cuerpos cetónicos
○ Estos se acomulan en la sangre
◆ Cuerpos cetónicos son captados en tejido extra hepático
● Músculo esquelético y cardíaco
● Son convertidos en derivados CoA para su metabolismo
◆ Cuerpos cetónicos aumentan en el plasma durante el ayuno y la inanición
◆ Cerebro los emplea como fuente de energía ahorrando glucosa

Cetonemia: Incremento de Cuerpos cetónicos en plasma

Cetonuria: Incremento de Cuerpos cetónicos en orina
Cetoacidosis se da en una diabetes mal cuidada
Diabetes Tipo I:
Cetogénesis –Cetonemia excesiva- CAD mortal

CETOXIDACIÓN (Cetólisis)
(CATABOLISMO DE CUERPOS CETONICOS EN TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS O
PERIFERICOS)
-Músculo esquelético y cardíaco , cerebro (50%) en inanición
(Derivados CoA- se metabolizan
Acetil CoA- (Ciclo TCA)- ENERGÌA

Insulina y glucagón
Hormonas
➔ Provocan respuestas específicas en células u órganos distantes
◆ Endocrinas
◆ Paracrinas
◆ Autocrinas
➔ Se clasifican en hidrosoluble o liposoluble
➔ Circulan por la sangre
➔ Actúan sobre células Diana o blanco
Sistema endocrino
➔ Glándulas que sintetizan diversas hormonas
➔ Hormonas: sustancias químicas producidas por glándulas
➔ Glándulas endocrinas
◆ Producen hormonas
● Sustancias mensajeras

Transducción de la señal:
➔ Receptor: molécula proteínica altamente específica
◆ Se complementa estructuralmente con la hormona
◆ Pueden ser proteínas de membrana o intracelulares
Tipos de receptores:
1. Proteínas intrínsecas de membrana
a. Unión que desencadena una respuesta intracelular y un grupo de moléculas
llamadas segundos mensajeros
 i. Actúan modulando enzimas en forma de cascada enzimática
b. Efectores:
i. Adenilato ciclasa
ii. Fosfolipasa c
iii. Canales iónicos
2. Complejo hormona- receptor intracelular
a. Ej: esteroideas - tiroideas
b. Son factores de transcripción
c. Activan y reprimen inducción de genes

Mecanismos de acción hormonal:

➔ Hormonas que utilizan receptores acoplados a proteínas G de membrana
(mecanismo del AMP cíclico (Glucagón) y del Ca++/fosfoinositol)
➔ Hormonas que utilizan GMP cíclico
➔ Hormonas que utilizan receptores con actividad de
➔ tirosin cinasa (RTK) (Insulina)
➔ Hormonas que utilizan receptores intracelulares

Receptores acoplados a proteínas G de membrana

(GPCR)
➔ Es la familia más grande de receptores hormonales conocida
➔ son proteínas integrales de membrana
➔ Son unidades de reconocimiento, no tienen actividad catalìtica intrínseca
➔ Responden a muchas hormonas
◆ ej: catecolaminas, TSH, PTH, derivados del ácido araquidónico
➔ y también a neurotransmisores
◆ EJ: glutamato, dopamina
◆ odorizantes y saborizantes: que estimulan el olfato, gusto
◆ y a la luz (rodopsina)
➔ Estructura:
◆ 7 hélices transmembrana (20 a 28 AA hidrofóbicos cada una)
◆ Tres asas intracelulares y tres extracelulares
◆ Un segmento N-terminal extracelular como parte del dominio que recibe a
los ligandos
◆ Segmento C-terminal intracelular que interactúa con proteínas “G”
➔ Moléculas reguladoras de procesos biológicos:
◆ transducción de señales
◆ síntesis de proteínas
◆ exocitosis
◆ tráfico intracelular
 ◆ diferenciación celular
➔ Heterotrímeros: 3 subunidades (alfa :(39-46 KDa), beta (37KDa), ganma (8KDa)
➔ Subunidad alfa (especificidad, tiene el sitio de uniòn al GTP , actividad GTPasa
intrínseca
➔ Se encuentran ancladas a la Membrana
➔ Existen cuatro subfamilias de genes de G alfa , Gs (estimula la AC, Gi (la inhibe), Gq
11 alfa, G 12/13 alfa

Glucagón:
➔ Hormona secretada por el páncreas
◆ Por células alfa
● Islotes de langerhans
➔ Tiene funciones opuestas a la insulina
➔ Aumento de glucagón = aumento de glucosa sanguínea
➔ Genera la activación de la lipasa de las células adiposas
◆ Esto genera liberación de ácidos grasos al torrente sanguíneo
◆ Menor depósito de TG en tejido adiposo
➔ Estimula la contracción cardiaca
➔ Aumenta flujo sanguíneo (sobre todo en hígado)
➔ Favorece secreción biliar
➔ Inhibe secreción de ácido clorhídrico en el estómago
Efectos sobre el metabolismo de la glucosa:
➔ Glucogenolisis
◆ Hay un porcentaje de glucógeno almacenado en el hígado
◆ Cuando glucagón llega a los hepatocito
● Estimula la adenilato ciclasa de la membrana
● La debilitó ciclasa esta encargada de la síntesis de AMP cilicio (2do
mensajero pos membrana)
○ Proteína cinasa - fosforila cinasa
➔ Gluconeogénesis
◆ Propicia aumento de aminoácidos al hígado
● Estos sirven de sustrato para que el hígado libere glucosa
Regulación:
➔ Aumento de glucosa sanguínea, genera inhibición de glucagón
➔ Aumento de aminoácidos (alanina y arginina) estimula la secreción de glucagón
➔ Ejercicio agotador genera aumento en la secreción de glucagón

Insulina:
➔ Función de la insulina es transportar glucosa del torrente sanguíneo hacia los
músculos, células grasas y hepáticas donde es utilizada como energía
➔ Insulina se produce y secreta en el páncreas
◆ Producción de esta hormona comienza en los ribosomas
➔ Secretada por las células beta de los islotes pancreáticos
➔ Insulina es una hormona que ayuda a que la glucosa de la sangre ingrese a las
células para suministrar energía
➔ La insulina contiene 51 aminoácidos
➔ Necesaria para casi todas las células del cuerpo
➔ Semivida de 6 min
➔ Aumentan captación de glucosa
➔ Membrana celular se hace más permeable a los iones potasio y fosfato
➔ Facilita captación y utilización de la glucosa por el hígado
◆ Inactiva fosforilasa hepática
● Enzima encargada de transformar glucógeno en glucosa
◆ Aumenta actividad de la glucocinasa
● Convierte la glucosa en glucosa fosforilada
● Glucosa fosforilada es el principal sustrato para formar glucógeno,
por la enzima glucógeno sintetasa
◆ Inhibe gluconeogénesis
◆ Favorece que el exceso de glucosa captada por el hígado sea convertida en
ácidos grasos para que sean almacenados
● Favorece síntesis y almacenamiento de lípidos
◆ Fomenta que glucosa entre a adipocitos
◆ Inhibe lipasa
◆ Si hay insulina baja, se fomenta la lipolisis
➔ Glucosa aumenta e insulina también

➔ Anabólica
➔ Estimula síntesis de ácidos grasos, glucógenos, proteínas
➔ Estimula reacciones de síntesis
➔ Estimula glucolisis
➔ Liberada por las células beta del páncreas
➔ Se libera por niveles alto de glucosa
➔ Se libera a partir de una comida rica en hidratos de carbono
➔ Regula la síntesis enzimática
➔ Se une a la Tirosin cinasa que es su receptor
➔ Fosforila tirosina en las proteínas
➔ Activa enzimas glucolíticas
➔ Estimula síntesis de glucógeno en hígado y musculo
➔ Aumenta capacitación de glucosa por tejidos periféricos (Glut 4)
➔ Disminuye la lipolisis
 ➔ Glut 4 dependiente de insulina

Efectos metabólicos:
➔ Aumenta
◆ Glucolisis
◆ Translocación del Glut 4
◆ Glucogénesis
◆ Lipogénesis
➔ En reposo células musculares no son permeables a la glucosa
◆ Utilizan ácidos grasos como fuente de energía
➔ En estado de actividad el músculo es permeable a la glucosa

Receptor de Insulina: Cascada de quinasas y fosfatasas

Tirosincinasas receptoras (RTK):
Dímero formado por 2 subunidades alfa y beta y puente disulfuro
-Se unen a ligandos como la insulina, factor de crecimiento epidérmico, el derivado de
plaquetas y el insuliniforme de tipo I.
-Ligando al dominio externo
cambio conformacional en la proteína que activa el dominio tirosincinasa

Estado alimentado y de ayuno: integración metabólica

Ayuno:
➔ Estados postabsortivo
◆ No se ingieren alimentos después del estado de absorción
◆ Ayuno de 6 a 12 horas
◆ Disminuyen concentraciones de nutrientes en sangre
◆ Insulina/ glucagón = bajo
➔ Prolongado (inanición)
◆ Dura más de 12 horas

Alimentado o postprandial
➔ Durante la comida y horas después
➔ 2 a 4 horas después de la ingestión de una comida
➔ Concentraciones elevadas de nutrientes en sangre
➔ Insulina/ glucagón= cociente alto
————
➔ Estado anabólico
➔ Aumentos transitorios de glucosa, aminoácidos y tag en plasma
➔ Tejidos usan glucosa como combustible
➔ Secreción de insulina
 ◆ Glucagón inhibida
➔ Los azúcares y los aminoácidos se absorben y son transportados por la sangre
portal hacia el hígado, abundancia de lactato
➔ Hígado retiene 60g de cada 100 g de glucosa, distribuidor de glucosa, GLUT 2
➔ El hígado recibe más AA de los que utiliza, estos se transportan a la sangre y de ahí
a otros tejidos para ser empleados en:
◆ Síntesis de proteínas
◆ En el hígado se convierte en Piruvato, Acetil CoA o intermediarios de TCA
➔ Mayor parte de las enzimas con regulación covalente están desfosforiladas y activas
➔ Aumenta la captación de glucosa en el músculo y adipocitos (GLUT 4) y el hígado
(GLUT2)
➔ Se incrementa la síntesis de ácidos grasos, TAG, glucógeno, proteínas, Vía de las
Pentosas Fosfato (NADPH)
➔ Aumento de síntesis de TAG en el tejido adiposo