LIPOPROTEINAS

LIPOPROTEINAS
PROTEÍNAS (APOLIPOPROTEÍNAS). FOSFOLÍPIDOS
TRIACILGLICEROLES, COLESTEROL,
Transportan vitaminas liposolubles como la A y la E.

CENTRO:
ésteres de colesterol hidrófobos y
Triacilgliceroles
CAPA EXTERNA:
fosfolípidos anfipáticos y
colesterol libre,
apolipoproteínas

La apoB, están incrustadas en la superficie de la partícula,

la apoC, sólo están unidas de forma laxa y se pueden intercambiar fácilmente con diferentes
partículas.
 LIPOPROTEINAS
Se clasifican según su densidad o sus apolipoproteínas constituyentes

Quilomicrones,
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
Las partículas remanentes
(que son prácticamente idénticas a las lipoproteínas de densidad intermedia, IDL),
Lipoproteínas de baja densidad (LDL) y
Lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Las VLDL y las partículas remanentes son ricas en triacilgliceroles

las LDL son pobres en triacilgliceroles y ricas en colesterol.

La densidad de las partículas aumenta, y el tamaño disminuye, a medida que disminuye el contenido en
triacilglicerol.

Quilomicrones (las más ligeras)

VLDL
IDL
LDL
HDL (las más pesadas).
LIPOPROTEINAS
Apolipoproteinas
Cada clase de LIPOPROTEÍNAS contiene una serie
característica de apolipoproteínas.

• Las apolipoproteínas que se encuentran incrustadas en la

superficie de las partículas de lipoproteínas determinan su destino
metabólico a través de interacciones con receptores celulares.

• Regulan la actividad de las enzimas que participan en el transporte

y la distribución de los lípidos.

• Las más importantes son apoA, apoB, apoC, apoE y apo(a).

 apolipoproteínas AI
• Principal apolipoproteína en las partículas de HDL

• 243 aminoácidos que se sintetiza en el hígado y el intestino.

• Activa la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) y tiene propiedades

antiinflamatorias y antioxidantes.

• Es un marcador de la concentración de HDL.

apolipoproteínas A II
HDL.
77 aminoácidos
Se sintetiza sobre todo en el hígado.

Es un cofactor para
LCAT
CETP (proteína de transferencia de ésteres de colesterol)

Inhibe LPL (lipoproteína lipasa).

No se mide de forma habitual en el plasma.

apolipoproteína A se une al receptor scavenger («depurador») BI.

 apolipoproteínas B
apoB100 controla el metabolismo de las LDL.
513.000 kDa, con 4.509 aminoácidos.
Se sintetiza en el hígado.
La mutación en el residuo aminoácido 3500 disminuye su unión al receptor LDL y es la causa de un
cuadro conocido como déficit familiar de apoB.

Como sólo hay una molécula de apoB por cada partícula de lipoproteína, la determinación de la apoB
en el plasma es un buen marcador de la suma de las VLDL, los remanentes y las partículas de LDL.
La apoB100 se une al receptor LDL.

apoB48 forma truncada, está presente en los quilomicrones.

Se sintetiza en los enterocitos y se segrega desde el intestino en los quilomicrones.
La apoB48 no se une al receptor LDL.
Su medición es un marcador del número de quilomicrones y de las partículas remanentes de los
quilomicrones
 apolipoproteínas E
34.200 Da
299 aminoácidos.

Está presente en todas las clases de lipoproteínas.

Se une al receptor LDL con mayor afinidad que la apoB100.

También se une a la proteína relacionada con e receptor de LDL (LRP),

Estimula a la LPL, la triglicérido lipasa (HTGL) y la LCAT.

Existe en tres isoformas, E2,E3 y E4.

La isoforma E2 resulta de la sustitución de cisteina por arginina en la posición 158 (comparado con E3) y tiene menor
afinidad por los receptores. En los individuos homocigóticos, esto ralentiza la captación de las partículas remanentes
y da lugar a la dislipemia familiar (conocida también como hiperlipemia tipo III).

Las isoformas E3 y E2 también se asocian a concentraciones plasmáticas más altas de insulina y glucosa que E4. En
las HDL, la apoE contribuye, junto a la apoAI, a la eliminación de colesterol de las células.

la apoE protege contra la ateroesclerosis, puede asociarse a ganancia de peso al favorecer el transporte de lípidos a
los tejidos periféricos
 apolipoproteínas E
Se sintetiza en el cerebro por los astrocitos y las células de la microglia:

afecta al crecimiento y a la reparación de las células del SNC,

posee propiedades antiinflamatorias y antioxidantes.

Enfermedad de Alzheimer. La apoE no se mide de forma rutinaria en el plasma

Para diagnosticar la dislipemia familiar se determinan el fenotipo y el cariotipo de

las isoformas de apoE.
 apolipoproteínas C
(CI, CII y CIII) actúan como activadores e inhibidores enzimáticos y se intercambian ampliamente
entre diferentes clases de lipoproteínas.

apolipoproteína(a)
es un componente de la lipoproteína (a) (Lp(a)).

18 7.000 y 800.000 Da. 80-90 aminoácidos

Estas estructuras se denominan kringles
Uno de los kringles, el kringle IV, se repite 35 veces dentro de la secuencia apo(a). El número de repeticiones de
kringle IV determina el tamaño de las isoformas de lipoproteína (a).

se sintetiza en el hígado y se une al receptor LDL. Desde el punto de vista estructural, está relacionada con el
plasminógeno. La concentración de Lp(a) en el plasma está casi enteramente determinada genéticamente y está
poco influida por factores deestilo de vida.

La Lp(a) se asocia de forma modesta al riesgo cardiovascular. Se mide en el plasma durante las valoraciones que
realizan especialistas en riesgo cardiovascular.
Los estudios clínicos demuestran que las determinaciones de
las apolipoproteínas plasmáticas predicen el riesgo de
enfermedad cardiovascular mejor que las pruebas lipídicas, es
decir, que las determinaciones del colesterol total y el colesterol
LDL.

La mayoría de los estudios epidemiológicos a gran escala y los

algoritmos terapéuticos están referidos a las determinaciones
lipídicas, la mayoría de los laboratorios todavía sigue midiendo
los lípidos para valorar el riesgo cardiovascular.
 RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNA
Permite a las células adquirir colesterol y otros lípidos.

• El receptor clave de las lipoproteínas es el de

LDL (receptor apoB/E).

• El receptor puede unir a la apoB 100 o a la apoE.

• La proteína del receptor maduro contiene 839

aminoácidos y atraviesa la membrana celular

su expresión está regulada

por la concentración
intracelular de colesterol.
 RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNA
Los receptores «scavenger» son inespecíficos y no están regulados

Receptor de apoB/E
Tiene ligandos bien definidos

Receptores scavenger
Son receptores de membrana que se
pueden unir a muchas moléculas diferentes.
Están presentes en células fagocíticas como los macrófagos.
Difieren del receptor de LDL en que no están sujetos a la regulación
por retroalimentación

Estos receptores se designan como de clase A y clase B y CD36.

Clase A.
No se unen a las LDL intactas, Se unen con facilidad a las LDL modificadas
químicamente p. ej., oxidadas o acetiladas
Clase B
Capta partículas de HDL en el hígado.
 Enzimas y proteínas de transferencia
lipídica
(LPL) lipoproteína lipasa. Está unida a proteoglucanos de heparán sulfato en la superficie de las células
endoteliales de los vasos sanguíneos

(HTGL) lipasa triglicérido hepática. Está asociada a las membranas plasmáticas en el hígado.

Eliminan los triacilgliceroles de las partículas de LIPOPROTEINAS

.
(LCAT) lecitina:colesterol aciltransferasa se asocia a las HDL y esterifica el colesterol adquirido por las HDL a
partir de las células.

(ACAT). acilCoA:colesterol aciltransferasa, Esterifica el colesterol dentro de las célulaS

El colesterol es esterificado en el plasma por la lecitina - colesterolaciltransferasa

El colesterol es esterificado en las células por la acil CoA:colesterol aciltransferasa

Existen dos isoformas de la ACAT: ACAT1, presente en los macrófagos, y ACAT2, presente en el intestino y en el
hígado.

(CETP) proteína de transferencia del éster de colesterol facilita el intercambio de ésteres de colesterol por
triacilgliceroles entre las HDL y VLDL y las IDL.
 VÍAS DEL METABOLISMO
DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Los triacilgliceroles y los ácidos grasos forman

parte del metabolismo energético del cuerpo,
mientras que el colesterol transportado por las
lipoproteínas constituye una reserva extracelular
a disposición para la captación celular, que
«respalda» la capacidad de las células para
sintetizar colesterol.
 VÍAS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
■ Ensamblaje de partículas de lipoproteína. Los quilomicrones se ensamblan en el
intestino, las VLDL en el hígado y las HDL se sintetizan tanto en el hígado como en el
intestino.

■ Transferencia de lipoproteínas a las células periféricas y liberación de

triacilgliceroles/ácidos grasos desde las lipoproteínas a las células. Está facilitada por
las enzimas LPL y HTGL, y como resultado los quilomicrones y las VLDL disminuyen
de tamaño y se convierten en partículas remanentes.

■ Unión de las partículas remanentes a los receptores hepáticos y su captación.

■ Generación de partículas LDL a partir de remanentes, a través de la hidrólisis

mediada por la HTGL, su subsiguiente unión al receptor apoB/E y su captación
celular.

■ Transporte inverso del colesterol, es decir, eliminación del colesterol de las células
por parte de las partículas HDL.
VÍA DE TRANSPORTE DE COMBUSTIBLE,
Vía del metabolismo de los quilomicrones y las VLDL,

La vía de transporte de combustible está estrechamente relacionada con el

ciclo comida-ayuno
Esta estrechamente relacionada con el transporte inverso de colesterol a
través de los intercambios de triglicéridos y de ésteres de colesterol con
partículas HDL.

La consumación de la etapa de transporte de combustible (es decir, aporte

de triglicéridos a las células periféricas) está ligada a la génesis de
remanentes y a continuación de partículas LDL, que forman una reserva
extracelular de colesterol.

VÍA DE REBOSAMIENTO (OVERFLOW)

La génesis de las LDL depende de la actividad de la vía de transporte de
combustible, el metabolismo posterior de las LDL
 Vía de transporte de combustible del
metabolismo de las lipoproteínas
• Los quilomicrones transportan los lípidos de la dieta
La vía que implica el ensamblaje de los quilomicrones se
activa después de una comida con grasas.
Los triacilgliceroles presentes en el alimento se ven sometidos
a la acción de las lipasas pancreáticas y se absorben como
monoacilgliceroles, ácidos grasos libres y glicerol libre.

Las células de la pared intestinal (enterocitos) resintetizan los

triacilgliceroles y, junto con los fosfolípidos, el colesterol y la
apoB48, los ensamblan para formar quilomicrones. Éstos se
segregan a la linfa y alcanzan el plasma a través del conducto
torácico.
La principal apolipoproteína de los quilomicrones es la apoB48.
Los quilomicrones contienen además apoA, C y E.

Cuando los quilomicrones alcanzan los tejidos periféricos, sus triacilgliceroles son
hidrolizados por la LPL, y los ácidos grasos entran en las células.

Lo que queda de los quilomicrones son partículas más pequeñas denominadas

remanentes de quilomicrones.

Los remanentes adquieren algunos ésteres de colesterol de las HDL.

El cambio de tamaño de las partículas descubre la apoE en su superficie, que actúa

de mediador en la unión de los remanentes con el receptor de la apoB/E y con la
LRP en el hígado.

La vida media de los quilomicrones en el plasma es inferior a 1 h. Normalmente los

quilomicrones aparecen en el plasma sólo después de comidas que contienen
grasa, proporcionando al plasma un aspecto lechoso.
 Partículas VLDL transportan triacilgliceroles
sintetizados en el hígado

• Las VLDL se ensamblan en el hígado durante el ayuno y

después de las comidas. Se construyen alrededor de
moléculas de apoB100.

• La lipidación de la apoB está facilitada por la proteína microsomal de transferencia

de triglicéridos.

• La apoB100 que no se utiliza es degradada por una proteasa dependiente de

ubicuitina.

• Después de ser secretadas en el plasma, las VLDL

adquieren ésteres de colesterol y apolipoproteínas
(apoC y apoE) a partir de las HDL.
• En los tejidos periféricos, sus triacilgliceroles son hidrolizados por la LPL de forma análoga a los
quilomicrones: esto da lugar a remanentes de VLDL (también
denominados IDL).

• En las VLDL, las conformaciones de la apoB100 y la apoE no

permiten la unión con el receptor de apoB/E. Sin embargo,
en las partículas remanentes, la apoE adopta una
conformación que sí permite esta unión. De esta forma, los
remanentes son captados por el hígado o son hidrolizados
posteriormente por otra enzima la HTGL que, al eliminar casi
todos los triacilgliceroles, los transforma en LDL. Debido a la
pérdida de triglicéridos previa, las partículas remanentes son
ahora considerablemente ricas en colesterol. Además, su
pequeño tamaño facilita su penetración a través del
endotelio vascular, lo que las convierte en aterógenas.
 Las VLDL enriquecidas con ésteres de colesterol dan
lugar a partículas de LDL densas, pequeñas y
sumamente aterógenas
• Las VLDL están enriquecidas por la CETP en ésteres de colesterol
procedentes de las HDL, como resultado de un intercambio con
triglicéridos. Cuando dichas partículas enriquecidas con ésteres de
colesterol se ven sometidas a la acción de la HTGL, la eliminación de
triglicéridos disminuye su tamaño aún más creando LDL densas y
pequeñas (sd-LDL), sumamente aterógenas, lo cual no resulta
sorprendente. Parece que su presencia podría ser responsable del
aumento en el riesgo de padecer ECV en algunos pacientes con
concentraciones de lípidos en plasma aparentemente «normales», como
en la diabetes mellitus. Como sólo hay una molécula de apoB100 en cada
partícula de LDL, la presencia de sd-LDL puede manifestarse en forma de
hiperapobetalipoproteinemia, es decir, un aumento en la concentración
plasmática de apoB100 con una concentración de colesterol
relativamente normal. Este cuadro se asocia a un riesgo mayor de ECV.
 Vía de rebosamiento (overflow) del
metabolismo lipídico
Las partículas de LDL son captadas por las células por la misma ruta que las
partículas remanentes

• Las LDL son relativamente ricas en colesterol, pero deficientes en triacilgliceroles.

Se generan a partir de los remanentes de las VLDL mediante la eliminación de
casi todos los triglicéridos por medio de la HTGL.
• Por tanto, son los productos del rebosamiento de la vía del transporte de
combustibles.

• Las LDL son lo suficientemente pequeñas para atravesar la pared vascular.

Contienen sólo una apolipoproteína, la apo100, y son el principal transportador
de colesterol en el plasma. Permanecen en la circulación mucho más tiempo que
los remanentes y son captadas a través del receptor apoB/E, bien en el hígado
(un 80% de las partículas) o por las células periféricas. Su afinidad por el
receptor es menor que la de las partículas remanentes que contienen apoE.
 La síntesis y la captación intracelular de
colesterol son interdependientes
• Después de la internalización, el complejo LDL-receptor es digerido por enzimas lisosomales.

• El colesterol liberado es esterificado dentro de la célula y la proteína del receptor se recicla

de nuevo a la membrana.

• El colesterol libre es un regulador negativo por retroalimentación de su propia síntesis. Esto

está mediado por una familia de factores de transcripción denominados proteínas de unión
del elemento regulador de esteróles (SREBP, sterol regulatory element-binding proteins).

• Las SREBP regulan la transcripción de genes que codifican enzimas responsables de la síntesis
de colesterol: la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A sintasa y la HMG-CoA reductasa, así
como también del gen que codifica el receptor de apoB/E).

• El consumo y agotamiento de esteróles hepáticos incrementa la concentración de SREBP y,

consecuentemente, la síntesis de colesterol y la expresión del receptor de apoB/E. Por otro
lado, el aumento de la concentración intracelular de colesterol inhibe la vía de la SREBP,
disminuyendo la síntesis de colesterol y la expresión del receptor.
 Vía de transporte inverso de colesterol
• Las partículas de HDL transportan el colesterol desde las células periféricas hasta el hígado, lo
que les confiere capacidad antiaterógena

• Las partículas de HDL transportan colesterol desde la periferia hasta el hígado, es decir, en
sentido «inverso».

• De este modo se mitiga la carga de colesterol de las células y hace que las HDL sean
antiaterógenas: una concentración plasmática elevada de colesterol HDL (HDL-C) se asocia a
longevidad, mientras que una concentración baja de HDL-C (y de apoA1) se asocia a un
aumento del riesgo de ECV.

• Las partículas de HDL son sintetizadas en el intestino y el hígado. Sus apolipoproteínas

principales son apoAl y apoAII, pero también contienen apoC y apoE.

Es importante tener en cuenta que las HDL son capaces de intercambiar sus componentes
(apolipoproteínas, fosfolípidos, triacilgliceroles y ésteres de colesterol) con partículas ricas en
triglicéridos: los quilomicrones, las VLDL y las partículas remanentes.
El colesterol es eliminado de las células hasta
las HDL mediante moléculas transportadoras
específicas

• Las HDL se forman como partículas discoidales pobres en lípidos (pre-P HDL) que
contienen sobre todo apoAl; están construidas parcialmente a partir del exceso
de fosfolípidos derivado de las VLDL durante su hidrólisis por la LPL.

• Las HDL nacientes aceptan el colesterol de las células a través de la acción de

una proteína de membrana conocida como ATP-binding cassette transporter Al
(ABCA1). La ABCA1 utiliza ATP como fuente de energía y es la controladora de la
velocidad de salida de colesterol libre a la apoAl.
• Otra ATP-binding cassette transporter, ABCG1, transfiere colesterol desde las
células a las partículas de HDL maduras. Otras, conocidas como ABCG5 y ABCG8,
residen en la membrana apical de los hepatocitos donde controlan la
transferencia de colesterol a la bilis.
 El intercambio de ésteres de colesterol
entre las HDL y las partículas ricas en
triglicéridos es importante en los seres
humanos
• El colesterol libre adquirido por las HDL nacientes es esterificado por la LCAT. Los
ésteres de colesterol se mueven hacia el interior de la partícula de HDL. La
partícula, conocida ahora como HDL-3, aumenta de tamaño y adopta una forma
esférica. A continuación, ayudada por la CETP, transfiere algunos ésteres de
colesterol a lipoproteínas ricas en triglicéridos intercambiándolos con triglicéridos.
La adquisición de triglicéridos hace que la partícula de HDL se vuelva todavía más
grande; ahora se denomina HDL-2. Obsérvese que el intercambio mediado por la
CETP reintroduce colesterol en la vía de transporte del combustible, y lo canaliza
de vuelta al hígado. Esto es importante, ya que parece que la vía de intercambio
es la vía principal del transporte inverso del colesterol en los seres humano
El colesterol que permanece en las HDL-2 también es
transportado al hígado, donde la HDL-2 se une a los
receptores scavenger de clase B, transfiriendo el
colesterol a la membrana celular. Obsérvese que la
partícula se une al receptor pero no es captada por las
células. La transferencia del colesterol hace que
disminuya de tamaño. Las partes redundantes de su
«cáscara» se convierten en HDL nacientes listas para
un nuevo ciclo de transporte. La HDL-2 también puede
ser digerida por la HTGL, dando lugar a una subclase
de HDL-3 más pequeña
 Las HDL también ejercen acciones
antiaterógenas, además del transporte
inverso del colesterol

• Aparte del transporte inverso del colesterol, las HDL

poseen otras propiedades protectoras de la aterogénesis.
Por ejemplo, aumentan la producción de óxido nítrico (NO)
al activar la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS).
También ejercen acciones antiinflamatorias y de
eliminación de radicales libres (especies de oxígeno
reactivas, ROS), favoreciendo la integridad de la capa
endotelial y evitando la adhesión de las células, la
agregación plaquetaria y la trombosis.
Distribución del combustible del
metabolismo de las lipoproteínas.