BIOQUIMICA

UNIDAD VI: COLESTEROL

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 METABOLISMO DEL COLESTEROL Y LAS LIPOPROTEINAS

Síntesis metabólica de colesterol

• La mayor parte del colesterol que tenemos en
el cuerpo no procede de la dieta sino de su
síntesis endógena.
• El metabolismo humano, como el de todos los
animales sintetiza colesterol.
• Esta síntesis se hace en varios órganos y tejidos,
pero el principal es el hígado que da cuenta del
50-75% de la producción.
• Le sigue la corteza adrenal, las glándulas
sexuales y el intestino.
• Otros órganos y tejidos como la piel, riñones,
cerebro, músculo y tejido adiposo, tienen una
síntesis mínima.
• La ruta de síntesis de colesterol es una de las
más largas y complejas del metabolismo.
• El proceso, igual en todos los tejidos y en
todos los animales, tiene veinte pasos, con la
participación de muchas enzimas y proteínas
diferentes.
• El colesterol se sintetiza a partir del Acetil Coa.
• Este proceso ocurre en el Retículo
Endoplasmático.
 DESTINOS Y FUNCIONES DEL
COLESTEROL
• El colesterol es un esteroide que modula la
fluidez de la membrana de las células
eucariotas.
• Es el precursor de otras moléculas biológicas
importantes, tales como Ácidos biliares,
Hormonas sexuales como: progesterona,
testosterona, estrógenos, cortisol, etc.
 DESTINOS Y FUNCIONES DEL
COLESTEROL
• Forma parte de las Lipoproteinas: VLDL, IDL,
LDL, HDL.
• Otra parte queda como colesterol libre.
• Otra forma como Esteres de Colesterol que
son almacenados principalmente en el
hígado.
• Los veintisiete átomos (27) de carbono del
colesterol proceden del acetil~CoA.
• La síntesis del Colesterol a partir del acetato
puede esquematizarse (entre paréntesis se
indica el número de átomos de carbono de
cada molécula:
1- Acetil~CoA (C2) → Mevalonato (C6) (~ quiere
significar enlace de alta energía)
2- Mevalonato (C6) → Isopentilpirofosfato (C5)
3- Isopentilpirofosfato (C5) → Escualeno ((C30)
4- Escualeno (C30) → Colesterol (C27)
• Una molécula de Acetil-CoA se condensa con
otro molécula de Acetil-CoA para formar
Acetoacetil-CoA.
• Este Acetoacetil-CoA en presencia de otra
molécula de Acetil-CoA va formar el
compuesto HidroximetilGlutaril-CoA.
• Un intermediario metabólico importante en
esta vía de síntesis de Colesterol.
• La reducción del hidroximetilglutaril~CoA hasta
Mevalonato es la etapa limitante en la síntesis de
Colesterol.
• La enzima reductasa del 3-hidroxi-3-
metilglutaril~CoA, abreviadamente HMG-CoA-
reductasa, es una importante diana farmacológica
para un trascendental grupo de medicamentos
hipocolesterolemiantes (ESTATINAS).
• La enzima integral del retículo endoplasmático.
 LIPOPROTEINAS

• La síntesis y circulación de lipoproteínas en el

organismo se denomina metabolismo de
lipoproteínas.
• Se divide en dos rutas: exógenas y
endógenas, dependiendo en gran parte si las
lipoproteínas en cuestión están compuestas
principalmente de lípidos dietéticos
(exógenos) o si se han originado en el hígado
(endógeno).
 Vía exógena:

• Las células epiteliales que recubren el intestino

fácilmente absorben los lípidos de la dieta.
• Estos lípidos, incluyendo triglicéridos,
fosfolípidos y colesterol, se ensamblan con la
apolipoproteína B-48 en Quilomicrones.
• Estos quilomicrones nacientes son secretadas
por las células epiteliales intestinales en la
circulación linfática en un proceso que depende
fuertemente de la apolipoproteína B-48.
• En el torrente sanguíneo, partículas de HDL
donan la apolipoproteína C-II y la
apolipoproteína E a la naciente quilomicrón;
ahora se considera quilomicrón maduro.
• A través de la apolipoproteína C-II,
quilomicrones maduros activan lipasa
lipoproteína (LPL), una enzima en las células
endoteliales que recubren los vasos
sanguíneos.
• LPL cataliza la hidrólisis de triacilgliceroles
que finalmente libera monoacilglicerol o
glicerol y ácidos grasos de los quilomicrones.
• Glicerol y ácidos grasos, a continuación,
pueden ser absorbidos en los tejidos
periféricos, especialmente adiposos ,muscular,
glándula mamaria en lactancia, y asi ingresan
los ácidos grasos a estos tejidos.
• Los quilomicrones hidrolizados se consideran
remanentes de quilomicrones.
• Los remanentes de quilomicrones siguen
circulando hasta que interactúan a través de la
apolipoproteína E (APO E) con receptores de
remanentes de quilomicrones, que se
encuentran principalmente en el hígado.
• Esta interacción provoca la endocitosis de los
remanentes de quilomicrones, que son
posteriormente hidrolizados en lisosomas.
• Primeramente se libera el colesterol.
• La hidrólisis en los lisosomas libera también
ácidos grasos en la célula, que puede
utilizarse para producir energía o ser
almacenada para su uso posterior.
 Vía endógena:

• El hígado es una fuente importante de

lipoproteínas, principalmente VLDL, cargados
principalmente por trigliceridos.
• Esto ocurre especialmente cuando la dieta es
rica en acidos grasos.
• Triacilgliceroles y colesterol del hepatocito
son ensamblados con la apolipoproteína B-
100 para formar las VLDL.
• Partículas de VLDL nacientes se liberan en el
torrente sanguíneo a través de un proceso
que depende de la apolipoproteína B-100.
• Como en el metabolismo de quilomicrones, la
apolipoproteína C-II y partículas de la
apolipoproteína E de las VLDL se adquieren de
las partículas de HDL.
• Una vez cargado con apolipoproteinas C-II y E,
la naciente partícula de VLDL se considera
madura.
• Nuevamente como quilomicrones, partículas de
VLDL maduras circulan y encuentran LPL
expresada en las células endoteliales.
• La apolipoproteína C-II activa LPL, causando la
hidrólisis de las partículas de VLDL y la
liberación de ácidos grasos y glicerol de los TAG.
• Estos productos pueden ser absorbidos de la
sangre por el músculo y los tejidos periféricos,
principalmente tejido adiposo.
• Las partículas de VLDL hidrolizadas son ahora
llamadas remanentes de VLDL o lipoproteínas
de densidad intermedia (IDL).
• Remanentes de VLDL pueden circular y, a
través de una interacción entre la
apolipoproteína E y el receptor de
remanentes, ser absorbidas por el hígado, y
puede ser más hidrolizados por la lipasa
hepática.
• Hidrólisis por lipasas hepáticas liberan glicerol
y ácidos grasos, dejando restos IDL, que
forman las llamadas lipoproteínas de baja
densidad (LDL), que contienen un contenido
de colesterol relativamente alto.
• “LDL circula y el Colesterol que transporta es
absorbido por las células periféricas”.
• El enlace de LDL a su tejido de destino
produce a través de una interacción entre el
receptor LDL y la apolipoproteína B-100 o E
sobre la partícula de LDL.
• La absorción se produce a través de
endocitosis, y las partículas de LDL
interiorizadas son hidrolizadas en lisosomas,
donde hay liberación de colesterol.
 Sintesis de HDL
• Las Lipoproteinas de alta densidad llamadas HDL
son sintetizadas en el hígado y en el intestino
delgado como pequeñas partículas conteniendo
principalmente proteínas, escasa cantidad de
colesterol libre y ningún tipo de colesterol
esterificado.
• Las HDL contiene principalmente las apoproteinas
ApoA-I, ApoC-I y ApoC-II asi como también la
enzima LCAT(enzima lecitina-colesterol acil
transferasa).
• La LCAT cataliza la conversión de la
fosfatidilcolina(LECITINA) y colesterol de los
remanentes de quilomicrones y remanenetes
de VLDL en Colesterol esterificado que asi es
transportado por las moléculas de HDL.
• Estas moléculas de HDL vuelven al Higado o
van a otros tejidos esteroidogenicos en
donde son liberadas las moléculas de
Colesterol.
• En el Hígado y otros tejidos periféricos el
Colesterol transportado por HDL (HDL
maduro) es captado a través del receptor SR-
B1, que permite la entrada del colesterol a la
célula , pero no de la partícula total de HDL.
• Las HDL libre del colesterol siguen circulando
en la sangre para seguir su función de extraer
los lípidos de los remanentes de
quilomicrones y remanentes de VLDL.
• Pueden también extraer el colesterol
almacenado en los tejidos periféricos por
transporte reverso, a través del transportador
ABC1 o la interacción de HDL nacientes con
SR-B1.
 Metabolismo del colesterol

• Las concentraciones intracelulares de

colesterol libre y esterificado están altamente
controladas.
• Las proteínas celulares que controlan la
adquisición de colesterol son el receptor de
LDL, que regula la captación de colesterol
exógeno y la enzima hidroximetilglutaril-CoA
reductasa (HMG-CoA reductasa), que regula
la síntesis endógena de colesterol.
• La acumulación de un exceso de colesterol en
forma de colesterol esterificado está controlada
por la enzima acilcolesterol aciltransferasa (ACAT).
• La ACAT es una enzima que cataliza la síntesis de
Colesterol esterificado dentro de las células, para
ser depositadas como gotículas.
• Cuando el contenido de colesterol libre aumenta
en la célula por encima de un umbral, se inhibe la
actividad del receptor de LDL y de la enzima HMG-
CoA reductasa y se activa la enzima ACAT.
 SINTESIS DE SALES BILIARES

• Los ácidos biliares poseen como estructura

básica el grupo en anillo del colesterol.
• La diferencia de estos ácidos radica en la
incorporación en el anillo esteroidal de uno,
dos o tres grupos hidroxilo (OH), uno de los
cuales puede estar oxidado a cetona.
• Los ácidos biliares son sintetizados
exclusivamente en el hepatocito a partir del
colesterol.
 Las funciones principales de los
ácidos biliares son:

• Emulsificacion y digestión de grasas.

• Inducción a la secreción de líquidos por el
intestino delgado.
• Perdida de Colesterol por las heces.
• Se producen dos ácidos primarios, el ácido
cólico (tri-hidroxilado) y el quen desoxicólico (
di-hidroxilado).
• Fundamentalmente dos mecanismos regulan
su síntesis:
1.- La síntesis de colesterol.
2.- La actividad de la enzima colesterol 7α
hidroxilasa.
• Estos ácidos primarios son conjugados en el
hepatocito a través de una unión peptídica
con los aminoácidos glicina y taurina para
formar los Acidos Glicocólico y Acido
Taurocolico.
• Estos formaran las Sales biliares que se
almacenaran en la vesicula biliar.
• Estas sales biliares luego de su acción de
emulsificación en el intestino delgado, son
absorbidas por la membrana del epitelio
intestinal para ser transportadas nuevamente
al higado donde son recicladas.
• La absorción de los ácidos biliares comienza
en el ileon hasta la parte proximal del colon.
• Luego se produce el proceso de 7α
deshidroxilación de los ácidos biliares
primarios cólico y quenodesoxicólico, para dar
lugar a los ácidos secundarios desoxicólico y
litocólico respectivamente.
• Normalmente la cantidad de ácidos biliares
secundarios es aproximadamente el 20% del
pool de ácidos biliares.
• Los ácidos biliares secundarios son conducidos
por el sistema portal al hígado.
• De esta manera, en condiciones fisiológicas
normales de un total teórico de 25 g de ácidos
biliares que son perfundidos al intestino
diariamente, solo 500 mg serían perdidos por
materia fecal.
• Estos ácidos reabsorbidos ejercen un rol
regulatorio en la síntesis de nuevos ácidos
biliares influenciando en enzimas de la síntesis
del colesterol y de los ácidos biliares, la
hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMG
CoA) y la 7a hidroxilasa.
• El hígado es el único órgano responsable de
todo el metabolismo, síntesis, conjugación,
transporte y excreción de los ácidos biliares.
 SINTESIS DE HORMONAS
ESTEROIDEAS
• Todas las hormonas esteroideas derivan de la
molécula de Colesterol.
• Estas hormonas incluyen las hormonas de la
corteza suprarrenal y las hormonas sexuales.
• Las hormonas de la corteza suprarrenal son los
Glucocorticoides y los Mineralocorticoides
• Las hormonas sexuales incluyen la
Progesterona, la Testosterona y los Estrogenos.
• La síntesis de estas hormonas requiere la
remoción de parte o de toda la cadena lateral
del anillo D del colesterol.
• Estas reacciones ocurren en las mitocondrias.
• El producto de estas reacciones es la
formación de Pregnenolona, que es el
precursor de todas las hormonas esteroideas.