METABOLISMO DE

EICOSANOIDES
C)

DR. DANIEL SANABRIA

El término eicosanoides abarca una serie de compuestos
derivados de acidos grasos poliinsaturados de 20 atomos de
carbonos, como el acido araquidonico.

El precursor inmediato de araquidonato de la dieta es el

acido linoleico (w6). El acido linoleico es convertido en
acido araquidonico.
 Biosintesis de eicosanoides

eracié del
La liberacién — ‘ ___s_ ||| eee
Bioquimicos
acido araquidénico ~ Estimulos Mecanicos
| Inmunolégicos
V
Receptores de membrana unidos
ere a proteinas G reguladoras

Activacionde: ~ => \liberacion de acido

Fosfolipasas araquidonico
Elevacion del Ca citosdlico 1,
Se producira una
Ciclooxigenasa | > Vias aie P = oxigenacion
Lipoxigenasa
 |
Fosfolipido de
Membrana [

a
\ 8
Cr,
12
HO _
Prostaglandina E,
(PGE) Leucotrieno A

Tromboxano Ay
 Bicapa de
fostolipido dela
membrana

EBste4mico 900 2020, 2... ne

Colina CHZO oO
| o =
o— c— A\SA-N\A-NA/NI
NI NINN.
| Araquidénico
Fostohpido —oO—P—catL ©
 Bicapade
fostolipido dela
membrana

Esteéarico
Colina CH,O o
a c— o “hb APEP
SS OST
| Araquidénico
Fostohpido —oO—P—CyL Oo
| iL 4\S/S/ SF N/ Ss

| Fosfolipasa A2

Acido Avaquidonico A \ I \

Cons titutiva (I)

Lipoonigeuasa Cicloovigenasa Inductiva (11)

Leucotrieno Prostaglandinas y
tromboxanos
 Clasificacion de Eicosanoides
O
Se clasifican en funcién de las enzimas que intervienen en su sintesis:
Si son producidos por la ruta cicloxigenasa:
-Prostaglandinas (PG)
-Prostaciclinas (PC)
-Tromboxanos (Tx)
Sin son producidos por la ruta lipooxigenasa:
-Leucotrienos (Lt)
-Lipoxinas (Lx)
Acide tout-cis-6.8,11,14-eicosatétraénolque
-HETE (acide arachidonique)
Tienen una amplia gama de actividades bioldgicas:
Intervienen en procesos alérgicos.
Causan constriccion y dilatacion en el musculo liso del tejido vascular
Causan agregacion o desagregacion de plaquetas.
Regulan la mediaci6n inflamatoria.
Controlan el crecimiento celular.
Intevenienen en la regulaci6n de la temperatura corporal.
Controlan el descenso de la presién arterial.
Disminuyen la secrecién de jugo gastrico.
Intervienen en las dismenorreas en la mestruaci6n.
Son el prototipo de mediadores locales, liberados in situ ante diversos
estimulos.
Aunque son compuestos que acttan como senales
quimicas semejantes a “hormonas locales” difieren
de las hormonas en dos aspectos:
- Se sintetizan practicamente en todos los tejidos, no
en una glandula endocrina.
- Quimicamente son muy inestables y por eso sdélo
actuan a nivel local.
 Prostaglandinas = PG
O

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Son los miembros mas conocidos.

Derivados del acido de 20 C, con un anillo pentagonal entre los carbonos 8
y 12. Existen varias familias de PG, (PGA, PGB, PGC, PGD, etc.) en funcién
de los sustituyentes del anillo ciclopentano de su
 Prostaglandinas = PG
Se conocen unas 20 PG, su funci6on es regular la accion hormonal.
Las PGE2
e Principal PG inducible.
e Participa del dolor, fiebre, inflamacion.

Las PGF2
e Provocan la contraccion de la musculatura lisa, en especial en el aparato
reproductor; pero también bronquial.
e Aumento del tono uterno.
e Son utilizadas para remo. | 4
el aborto y en el parto. 6
Kj: cytotec.
La PGI2
e Es conocida como prostaciclina (PC).
que actta como vasodilatador.
e Es constitutiva
e Regula el flujo plasmatico renal.
e Permite principalmente en las arterias
coronarias la inhibicion la agregacion plaquetaria.
e Protectora gastrica, aumenta el moco en el estomago.
Las PGG y PGH
e Precursoras de otras prostaglandinas.
e Son mediadores de la reaccion inflamatoria.
La PGD2
e Disminuye el tono vascular aumentando la permeabilidad y
aumenta la secrecion de la mucosa gastrica. (protectora)
Los compuestos como
O
el acido acetilsalilico
(aspirina) y los
glucocorticoides (cortisol, dexametasona) inhiben la
sintesis de estas PG, teniendo efectos antiinflamatorios.

n t i i n f l a mators
A ( aines)
o i d e n s
no ester
 Tromboxanos
O
Son eicosanoides descritos por primera vez en las plaquetas sanguineas,
aunque su distribuci6n es muy general.
e Son moléculas ciclicas de 5 0 6 carbonos
, , rays OOH
con un oxigeno, formando éste ultimo un db
pequefio anillo oxano 1
Se sintetizan a partir de la PGH2. ‘ou

e En funcion de los sustituyentes del anillo se tiene a dos familias:

Tromboxanos A (TXA) y tromboxanos B (TXB)
e El tromboxano A2 se sintetiza en las plaquetas y tiene efectos opuestos a
la prostaciclina: contrae las arterias y desencadena la agregacién
plaquetaria.
e A partir del TXA2 se sintetiza el TXB2.
Bradykinin PLA, (inhibited by steroids)

phospholipids

arachidonic acid +
cyclooxygenase (2) 0. lysophospholipids
PGG>
peroxidase C7 GSH
(2) GSSG
prostacyclin PGH,
thromboxane
<A
synthase | wae

PGE, TXA,
|

pGp, PGF2 te
2
 Leucotrienos
O
e Son una familia de trienos conjugados que se forman a partir de acidos
eicosanoides en leucocitos, plaquetas, macréfagos mediante la via de la
lipoxigenasa en respuesta a estimulos inmunitarios y no inmunitarios.
e Son mediadores locales que intervienen en reaccidn de tipo alérgico,
asmatica o inflamatoria
(infecciosa o no)
. ONO NE
e Son broncocostrictores. CHa
Aumentan el tono LEUKOTRIENE64 oe
crore a
an
bronquial.
C4
LEUKOTRIENE
Kj: En el asma.
Hay antileucotrienos OH cH
(montelukast) Conde PS OY ENN eee
— Csr a tte §
-
eS ehh 00H
romonee, mentees; 0
 Diacylglycerol or phospholipid

Phospho- | Phospho-
lipase C_| lipase A, O
; HPETE (hydroperoxy-
Arachidonic acid eicosatetraenoic acid)
Lipooxygenase
(FLAP, Alox5)
PGH, synthase
(cox-1 or -2 and aie
peroxidase) LTB, <2 Leukotriene A,
fae Glutathione Glutathione-
synmes’— Prostaglandin H, (PGH,) © transferase
o :
w Leukotriene C
PGD, PGE £ g ‘
synthase | € €
2 ae Glutamic acid
= a
PGE, > S Leukotriene D,

PGF,
_/ 23 6
H
E
=
’
Leukotriene E,
v v
6-keto- Prostacyclin Thromboxane Thromboxane
+ SS
PGFia andotheliur (PGI,) (TXA,) niatelete (1 *Ae)
 Lipoxinas
O
Son una familia de tetraenos conjugados que también surgen en
leucocitos. Se forman por medio de la accién combinada de mas de una
lipooxigenasa.
e Inhiben la agregacién plaquetaria.
eInhiben quimiotaxis de leucocitos.
eSe ha identificado dos lipoxinas: lipoxina A4 y lipooxina B4

HO, OH

~X}-
YS ia
| r
Bradykinin PLA, (inhibited by steroids)

phospholipids

arachidonic acid +
5-lipoxygenase yf lysophospholipids
5-HPETE
FLAP Pe
5-HETE

x
LTA, hydrolase LTA, LTC, synthase
+ glutathione
LTB. LTC,
- glutamate

LTF.-.3ume” LTE.~——za5.— LTD.

 Estructura
de algunos eicosanoides

HO OH

ProstagiandinaE; El! anillo

de 5 .
a Tromboxano
A> Los oxigenos Leucotrieno
6, Note los tres
lados €S caracteristico
de su
‘ se han adentrado en ei anilio Gobie eniaces conjugados.

on

a a
Prostaciclina
lo. El segundo anilio lo distingue Leucotneno
E,, un ejempio de un leucotrieno
de las prostagiandinas “cisteiniio”
 0
2 9 .
SO aa . ~~ ,C—-SCoA
Myc
inoleoyl-CoA 19:20

0, + NADH +H" —_
>} a®-desawrase
(2)#)O+ NAD’ =
El precursor inmediato de
n , 6
araquidonico de la dieta es nye” a —_ —_ “C—SCOA
el acido linoleico. oA (GLA) 1:p°88
yrlinolenoy!<C
a % i}

malonyl-CoA
} elongation in ER
La actividad de la Aé-desaturasa es lento y
puede ser aun mas comprometida debido a CoASH ©
’
la deficiencias nutricionales, asi como uu i 6
durante condiciones inflamatorias. Hx , CeSCoA
dihomo-plinolenoylCoA (OGLA)20:2°°'™"
(eleosatrienoy! <
oA)
El producto de la Aé-desaturasa es el acido
0) + NADH +H"
y-linolenico (GLA) posteriormente se s
A desaturase
convierte en acido dihomo-y-linolénico (2)HyO* NAD"
(DGLA) por elongacion y luego por la
it " 0 5 j
actividad de la A5-desaturasa a acido Hyl
= = = —= [ SC OA

e delollelolil ney a arachidonoyt-CoA (20:44)

 prostagla ndi
se produc tras la _
ennas
oxidacién secuenci al
de dcido
araquidénico

COX-1 (PGS-1) se expresa

La reacci6n inicial es catalizada por la
enzima ciclooxigenasa o prostaglandina
endoperoxido sintasa (dos enzimas
diferentes COX1 y COX2), originandose
PGG , la cual es inestable y se transforma,
por una peroxidasa, en PGH2.
ee
SS
= monocitos y macrdfagos es el
constitutivamente en ja mucosa
gastrica, rifones, plaquetas, y
células endoteliales vasculares.
La COX-2 {PGS-2) es una enzima
inducible y se expresa en los
macrdéfagos y monocitos en
respuesta ala inflamacién.
Los estimulos mas importantes
para la induccién de COX-2 en
factor activador de plaquetas,
PAF y Ia interieucina-1, IL-]

ee
SINTESIS DE EICOSANOIDES
COX-1 COxX-2
METABOLISMO Y CATABOLISMO DE
PROTEINAS

Dr. Daniel Sanabria Rojas

 GENERALIDADES
>» GENERALIDADES
¥ Los aminoacidos son los mondémeros constituyentes de péptidos y proteinas.
Y Son la base para la sintesis de hormonas, neurotransmisores y otros compuestos.
¥ Los aminoacidos pueden ser clasificados como esenciales y No esenciales.
POMCee ee Tne
Proteinas estructurales
de tejidos
Sintesis de Proteinas plasmaticas ;
Absorcién en proteinas Hemoglobina Aminoacidot Aminoidcido2 Agua Dipéptido
intestino Pool corporales | Enzimas Hon ° o
metabdlico Proteinas de la leche i / ll
| Hormonas proteicas + cee 1n— 7 e—H—ow-f—on

| Hormonas bs oo bv, CH
Colina
Degradacién AMINO- Sintesis de Creatine
de proteinas ——~ |. ings cuepmadee Purinas
tisulares nitrogenados ' oes
no proteicos eauaee, on on

Melanina Alanina Tirosina AlanilTirosina

Sintesis de (Fondo
amminodcidos metabdlico Dianna ta seete Amnaince —s- eee
 Digestion y absorcion de proteinas

Proteinas

LUZ Proteasas y peptidasas

INTESTINAL gastricas y pancreaticas

Aminoacidos \ Peptidos
- .

Peptidasas | | e |
ENTEROCITO

: de membrana .

v v
Aminoacidos — Peptidos
Peptidasas
citosélicas

\ @ a
CIRCULACION
S PORTAL (| AminN biden (90%) Peptidos (10%) }
S/
Las proteinas del organismo se recambian
constantemente entre 1 -2 % de recambio diario
Degradacion intracelular de proteinas: UBIQUITINACION
34 partes de los aminoacidos liberados se reutilizan
14 parte se degradan.
Si la dieta tiene mas A.A. que perdida diaria, el resto se
degrada.
Degradacion de los aminoacidos tiene esencialmente 2
pasos:
1. REMOCION DEL AMINO (TRANSAMINACION)
2. OXIDACION DE LA CADENA CARBONADA
/
Vida media de las proteinas
Tiempo necesario para disminuir sus cifras a la mitad del valor inicial

> <

— o a 4
- £a UBIQUTTINA
—__ > MARCA LA —
PROTEINA
El aspecto de un proteasoma caracteristico. Consiste
en un nucleo de forma tubular, con dos particulas
formando un =gorro. Estos
aha aitiaas reconocen
poten la
Te
proteina que debe ser destruida. La desenrollan y la
inyectan dentro del tubo, donde es cortada en trozos.
El proceso de individualizacién de la proteina
condenada comienza, siendo marcada por otra
proteina llamada “ubiquitina™. Luego sobre ella
comienzan a actuar otras tres enzimas: El, E2 y E3,
completando asi la marcacién respectiva. En su
interior, va siendo cortada en fragmentos y finalmente
en aminodcidos
 PROTEASOMA
El proteasoma es el encargado del recambio celular. Los riboSomas
continuamente estan traduciendo proteinas que son necesitadas por la
célula en cada momento, pero estas proteinas tienen una vida finita o
deben ser degradadas para permitir un cambio en la expresidn génica.A
es donde entra en juego el proteasoma. \
i AY
205 gate opening
Ubsquitinatcd
: protein
26S proteasome :

Substrate
binding

Toxic prion
protein (PrP >>)
Inactive 26S
proteasome

FATTER ZT IF IET LU TLE PL LAPP

(—

El exceso de aminoacidos (sobre las necesidades metabolicas) no pueden

almacenarse como la glucosa y los acidos grasos, por eso

v
Degradados o catabolizados en
GRUPO AMINO y ESQUELETO DE CARBONOS

METABOLIZADO PARA METABOLIZADO PARA

SINTETIZAR UREA SINTETIZAR INTERMEDIARIOS
ENERGETICOS

e El sitio de degradacion de los aminoacidos es el higado.

e El grupo amino de muchos aa es transferido al glutamato, el cual, por

desaminacion oxidativa llega a la formacion de amonio.
 PROTEINAS | Dieta
PROTEINAS

¢— PEPSINA

<+— TRIPSINA
Aprato
AMINOACIDOS Digestivo

¥
Circulacién de la vena porta ———-® Hacia el higado
———

DESAMINACION Amoniaco + CO, —_—» Urea (Hacia el rifién)

Cetoacidos. Interrelacién glucosa, acidos grasos
TRAN Sintesis de fermentos
SAMINACION Sintesis de proteina plasmatica queeeemened
Higado
generis ane acidog

Se oxidan para obtener energia Células

Sintesis de proteina especifica
—

S/
 Urea

*e
=
Nucledtidos
Porfirinas
Neurotransmisores | %
Hormonas
Glucosa —Acidos grasos
 Balance nitrogenado en el organismo

Nitrogenados eliminados en la orina

El amonio es altamente

toxico. UREA: RL
Que se hace con el NH2 H2N NH
que se removio de los Oo

aminoacidos? ACIDO URICO i" Ty

om |
q oO

CH3
CREATININA I N SNH
N
OH
CATABOLISMO DE AMINOACIDOS

EL DESTINO DEL GRUPO AMINO DE LOS

AMINOACIDOS
 \

(En estados terminales

produce EDEMA
CEREBRAL)

se produce

en
en

Mitocondria

[HiGapo | —_<

Citosol

Vv

——> AMONIOTELICOS — Animales acuaticos

otros

HW» URICOTELICOS — P. ej. Aves

 \

PRIMEROS PASOS - Requieren fosfato de piridoxal, vitamina

B,, como coenzima

——» TRANSAMINACION: aminotransferasas

——> DESAMINACION, por L-glutamato deshidrogenasa.

Si

- : Glutamato
aes deshidrogenasa \

NAD*| +H,

Ne
C CICLO DE LA UREA

El NH3 que es producido por las bacterias entericas que se absorbe a la sangre y el
NH3 producido por los tejidos (degradacion de proteinas) , se elimina con rapidez de
la circulacion por medio del higado.

Se convierte en urea que es un producto inocuo. La urea es secretada al torrente

sanguine, filtrada en los rifones y excretada por la orina.

Este proceso es esencial porque tanto el NH3 como el NH4 son tdxicos para el
sistema nervioso central y danan el cerebro.

La urea representa el 90 % de las sustancias nitrogenadas urinarias y la excrecion de

NH¢4 representa solo el 3 % del nitrogeno urinario.
El proceso consume 4 enlaces fosfato (ATP) por cada molécula de UREA
(—

e Localizacion Mitocondria
celular : 1 ll
2 ATP+ HCO3~ + NH3 —> H2N —C—OPO32- +2 ADP +P;
Matriz Carbamoil fosfato Sis NH>
mitocondrial NH
P; |
(CH2)3
y el citosol Omitina
ae
2 HC —NH3*
nage
e Localizacion Citrulina 5
(cHa)s C) coo
tisular: a de ‘ coo"
Higado coo- Citrulina on
— CICLO ATP He—NHs*
i UREA op > C00"
HN mee < ; ' Aspartato
coo-
H20 . | i.
Argino- CH NH
+. Arginina succinato HC——N—C
4¢—— yy —c7
HoN Nie H |
Co 4 coo- NH
a (CH2)3
| a

as r Citosol MMs"
nycoo-
H—C—NH3+ a
| CH
coo ; Fumarato
coo-
S/
 Argininosuccinato

ok, Fumarato

Ciclo de la urea.
'
Conexion C. Krebs

J
— Fumarato

Malato
~ NAD*
NADH
Oxalacetato A a Ciclo de
nate la urea Ornithine
Aspartato-
arginino- Citosol
succinato
shunt of
citric acid

a-cecoglutarato,
Carbamoil
Glutamato fosfato

+ NADH
NAD*
M ate Ciclo del Matriz
acido mitocondrial
citrico
Fu
C :
e La induccion de las enzimas del ciclo de la Urea ocurre cuando el catabolismo de las
proteinas aumenta, ya sea por una dieta rica en proteinas o por el ayuno prolongado.

e Las enfermedades hepaticas disminuye la sintesis de la urea y producen la elevacion

del NH3 el cual produce alteraciones del funcionamiento del sistema nervioso
central, debido a la alta sensibilidad del tejido al NH3.
e El cuadro clinico que se produce es la encefalopatia hepatica, caracterizada por
trastornos de la conciencia, alteraciones psiquicas, temblor, vision borrosa, mal
. . . f . o oF

aliento tipico, coma y finalmente la muerte.

® Existen enfermedades hereditarias causadas por la deficiencia de enzimas que
participan en la sintesis de la urea.
COMA HEPATICO.
(—

CATABOLISMO DE AMINOACIDOS:

e El amoniaco es toxico para el sistema nervioso central. El acido

urico y sus sales son insolubles y precipitan en los tejidos y
liquidos corporales cuando sus concentraciones exceden de
varios mg/100 ml. Por lo tanto ninguno de estos productos
finales de la degradacion del nitrogeno es bien tolerado por los
organismos superiores.
° Por ello han desarrollado la capacidad de convertir su excedente
de nitrogeno en urea, compuesto sumamente soluble y no
toxico.
DESTINO DEL ESQUELETO CARBONADO
DE A.A.
Segun el destino se clasifican en:

e Cetogenicos: producen cuerpos cetonicos.

e Glucogenicos: producen intermediarios de la

gluconeogenesis (piruvato, oxalacetato, fumarato,
succinilCoA o Ocetoglutarato).
e Glucogenicos y cetogenicos.
 Destino metabolico de los esquelos
carbonados de los aminoacidos

Los esqueletos de carbono liberados durante la

transaminacion y desaminaci6n de los aminoacidos
J
Se transforman en siete metabolitos
(a-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato, oxalacetato,
piruvato, acetil CoA y acetoacetil)

Oxidan — Ciclo de Krebs hasta CO2 y agua produciendo ATP

Dependiendo la condici6én energética del organismo

J
Algunos — sustratos en la sintesis de glucosa y cuerpos
cetdnicos,
 DEGRADACION DE LOS ESQUELETOS
CARBONADOS
Leucine Arginine
Lysine Glutamine
Phenylalanine Histidine
Tryptophan Glutamate Proline
Tyrosine —~

¢
Isocitrate a-Ketoglutarate Isoleucine

¥
Methionine
Threonine
Acetoacetyl-CoA Valine
Citric
acid Succinyl-CoA

Acetyl-CoA
cycle
¢
Succinate

Oxaloacetate Fumarate | Phenylalanine

Tyrosine
Malate
Pyruvate

a
Alanine
Cysteine
Isoleucine Glycine
Leucine Serine Asparagine
Tryptophan Tryptophan Aspartate
Destino del Esqueleto Carbonado de Aminodc.
,

.
Fenilalanina

ACIDOS
GRASOS
s GLUCOSA s
Isoleucina CUERPOS
CETONICOS

y,
CATABOLISMO DE CADENA CARBONADA
La cadena carbonada de los AA, una Asrine
vez que han perdido el grupo ote
amino, puede seguir diferentes @ Serine
destinos metabdlicos. Threonine’ -CETOGENICOS:
Cuando su esqueleto carbonado
se transforme en metabolitos que Pyruvate
puedan convertirse en glucosa, ae
los aminoacidos son roe
denominados glucogénicos Glucose Oxaloacetate coe Acetoacelate bodies

Cuando su cadena carbonada se sexe / vol Cirle acid

transforma en Acetil-CoA y Aspartate: R cycle Tryptophan
cuerpos cetdnicos, los AA son / a ona
llamados cetogenicos. sen a Keto
BON Leucine’
Las cadenas carbonadas de_ Pmnanine — pray
algunos AA pueden derivar hacia cage Halted
ambos destinos Methionine Glutamate
Threonine* Glutamine
Isoleucine" Histidine
Proline
Arginine