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17 Metabolismo del Ácido Araquidónico

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Metabolismo de los Eicosanoides METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO Dra. C. M. Mayra Masjuán del Pino

Los eicosanoides, los cuales incluyen las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT), están entre los más potentes reguladores de la función celular en la naturaleza y son producidos por casi todas las células del organismo. Ellos actúan mayoritariamente como “hormonas locales” afectando a las células que los producen o a células vecinas. Los eicosanoides participan en muchos procesos en el organismo, particularmente en la respuesta inflamatoria que ocurre después de infección o agresión. Esta respuesta es la suma de los esfuerzos del organismo para destruir el agente invasor y reparar el daño. Una expresión exagerada o inapropiada de la respuesta inflamatoria normal puede ocurrir en individuos que presentan reacciones alérgicas o de hipersensibilidad.

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Metabolismo de los Eicosanoides En adición a su participación en la respuesta inflamatoria, los eicosanoides también regulan la contracción del músculo liso; incrementan excreción por el riñón de agua y sodio y

están involucrados en la regulación de la presión sanguínea. Frecuentemente sirven como moduladores; algunos

eicosanoides estimulan mientras que otros inhiben el mismo proceso; por ejemplo, algunos actúan como vasodilatadores (o broncodilatadores) mientras que otros lo hacen como vasoconstrictores (o broncoconstrictores). Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos

poliinsaturados que contienen 20 átomos de carbono, los cuales son encontrados en las membranas celulares

esterificados a los fosfolípidos de membrana. FUENTE DE LOS EICOSANOIDES El más abundante, y de ahí el más común, precursor de los eicosanoides es el ácido
8,

araquidónico
11, 14

(ácido

eicosatetraenoico, ω6, 20:4, Δ5,

), un ácido graso

poliinsaturado con 20 átomos de carbono y 4 dobles enlaces. Está esterificado a la posición Sn-2 de los fosfolípidos

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Metabolismo de los Eicosanoides localizados en la bicapa lipídica que forma la membrana plasmática de la célula. La concentración de ácido

araquidónico libre es muy baja, de manera que el primer paso de su metabolismo consiste en su liberación de los fosfolípidos de membrana, catalizada por enzimas fosfolipasas.Ya que el ácido araquidónico no puede ser sintetizado de novo en el organismo, la dieta tiene que contenerlo o aportar otros ácidos grasos a partir de los cuales puede ser sintetizado; el precursor dietario para su síntesis es el ácido graso esencial linoleico, presente en los aceites vegetales. El ácido araquidónico presente en los fosfolípidos de membrana es liberado de la bicapa lipídica como una consecuencia de la activación de las enzimas unidas a membrana fosfolipasa A2 o C. Esta reacción enzimática se

estimula en estados que pueden ser fisiológicos o patológicos. Los estímulos específicos, fisiológicos, pueden ser hormonales (angiotensina, bradiquinina, epinefrina) o proteicos (trombina, complejo Ag-Ac). Los estímulos inespecíficos se producen en condiciones patológicas, entre las que se encuentran daño

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Metabolismo de los Eicosanoides mecánico, isquemia, venenos activos sobre membranas, algunos ionóforos de calcio. La fosfolipasa A 2 es específica

para la segunda posición de los fosfoacilgliceroles, el sitio de unión del ácido araquidónico a la mitad de los gliceroles. La fosfolipasa C hidroliza al inositol-fosfato de los

glicerofasfátidos de inositol, generando un diacilglicérido que contiene ácido araquidónico. Este ácido es subsecuentemente liberado por la acción de otras lipasas. Esteroides antiinflamatorios, tales como el cortisol, inhiben la liberación de ácido araquidónico desde los fosfolípidos por la fosfolipasa A2 y así bloquean la formación de los

eicosanoides. VÍAS METABÓLICAS DE SÍNTESIS DE LOS EICOSANOIDES. El sitio intracelular, en el cual las enzimas actúan para producir los eicosanoides, incluye un dominio especializado conocido como cuerpos lipídicos, los cuales contienen todas las enzimas principales que generan los eicosanoides y se forman rápidamente , en respuesta a determinados agentes (ejemplo, FAP). Se considera que la compartimentalización de

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Metabolismo de los Eicosanoides la formación de los eicosanoides en los cuerpos lipídicos provee un pool de ácido araquidónico que puede ser utilizado sin afectar otras funciones celulares. Después que el ácido araquidónico es liberado, es

convertido en eicosanoides por una variedad de enzimas cuya actividad varía de un tejido a otro. Esta variación explica porqué algunas células, como las endoteliales, sintetizan prostaglandinas E2 e I2 mientras que otras, como las

plaquetas, sintetizan primariamente tromboxano A2 y ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12 – HETE). Tres vías para el metabolismo del ácido araquidónico ocurre en varios tejidos. La primera de estas, la vía de la ciclooxigenasa, conduce a la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. La segunda, la vía de la lipoxigenasa, lleva a la síntesis de leucotrienos, HETEs y lipoxinas. La tercera vía, catalizada por el sistema citocromo P450, es responsable de la síntesis de epóxidos, HETEs y diHETEs. Se sabe que existen reacciones del metabolismo del ácido araquidónico que generan radicales libres, por ejemplo. En la

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Metabolismo de los Eicosanoides acción de las prostaglandinas sintasas son generados

radicales libres.
A. VÍA

DE

LA

CICLOOXIGENASA:

SÍNTESIS

DE

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS. Estructura. Estructuralmente las prostaglandinas son ácidos grasos conteniendo 20 átomos de carbono, incluyendo un anillo interno pentagonal insaturado. En adición a este anillo, presentan un grupo hidroxilo en el carbono 15, un doble enlace entre los carbonos 13 y 14, y varios sustituyentes en el anillo. La nomenclatura para las prostaglandinas se hace

asignando una letra mayúscula (PGE) que representa los posibles sustituyentes en el anillo; un subíndice con un numeral arábigo (PGE1), referido a las series 1, 2 y 3 determinadas por el número de instauraciones presentes en la cadena hidrocarbonada lineal lo que es dependiente del ácido graso del cual deriva: ácido eicosatrienoico (1), ácido

araquidónico (2) y ácido eicosapentaenoico (3) ;

y para la

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Metabolismo de los Eicosanoides familia PGF una letra griega en el subíndice (PGF2 ), que se refiere a la posición del grupo hidroxilo en el carbono 9. La estructura de los tromboxanos es muy parecida a la de las prostaglandinas, excepto que ellos contienen un anillo de 6 miembros que incluye un átomo de oxígeno (oxano). Síntesis La reacción inicial es catalizada por la enzima ciclooxigenasa (dos enzimas diferentes COX1 y COX2), originándose PGG2, la cual es inestable y se transforma, por una peroxidasa, PGH2. El próximo paso es tejido-específico:

en

PGH2 puede ser reducida a PGE2 o PGD2 por isomerasas específicas. Posteriormente PGE2 puede dar lugar a PGF2α.

PGH2 puede ser convertida a tromboxano TXA2, una reacción catalizada por TXA sintasa, enzima presente en alta concentación en las plaquetas.

PGH2, en el endotelio vascular, es convertida en la prostaglandina PGI2 (prostaciclina) por la PGI sintasa.

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Metabolismo de los Eicosanoides

La enzima ciclooxigenasa existe en dos isoformas: una es constitutiva y la otra es inducida en los macrófagos como parte de la respuesta inflamatoria. Drogas antinflamatorias no esteroideas, tales como la aspirina y el ibuprofeno, inhiben la ciclooxigenasa

(manteniendo el metabolismo de los leucotrienos intacto). La aspirina inactiva irreversiblemente a la enzima por acetilación de un residuo de serina esencial para el funcionamiento de la misma y su efecto sólo cesa cuando nuevas moléculas enzimáticas mimetismo competitiva) Inactivación de las prostaglandinas y tromboxanos. Prostaglandinas y tromboxanos son rápidamente son de sintetizadas. la estructura El ibuprofeno sustrato inhibe por

del

(inhibición

inactivados; tienen una vida media de segundos a pocos minutos. Las prostaglandinas son inactivadas por oxidación del grupo hidroxilo del carbono 15 a cetona, reducción del doble enlace

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Metabolismo de los Eicosanoides en el carbono 13 y posterior β y ω oxidación de la porción lineal, produciéndose ácidos dicarboxílicos que son excretados por la orina. TXA2 es rápidamente metabolizado a TXB2 el cual no presenta actividad biológica.
B. VÍA DE LA LIPOXIGENASA: SÍNTESIS DE LEUCOTRIENOS,

HETE Y LIPOXINAS. Estructura Son moléculas lineales, a diferencia de prostaglandinas y tromboxanos que presentan un anillo. Se forman por

incorporación de una molécula de oxígeno hacia el carbono de uno de los varios dobles enlaces del ácido araquidónico, formando posiciones. Los ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE) en un grupo hidroxiperóxido (-OOH) en estas

dependencia de la ubicación del grupo OH, pueden ser 5HPETE, 12-HPETE o 15-HPETE. Estos, a su vez, son los precursores de los ácidos hidroxieicosatetraenoicos 12-HETE y 15-HETE, respectivamente. 5-HETE,

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Metabolismo de los Eicosanoides

Los leucotrienos se forman a partir de los HPETE. Contienen tres dobles enlaces conjugados, aunque pueden tener más instauraciones, lo cual es representado por el número arábigo. Cuatro de los leucotrienos son aminolípidos que contienen aminoácidos:
• • •

LT C4: contiene glutatión (γ glutamil-cisteinil-glicina) LT D4: contiene cisteinil-glicina. LT E4: contiene cisteína lipoxinas son derivados trihidroxilados del ácido

Las

araquidónico. Síntesis El ácido araquidónico es sustrato de las enzimas

lipoxigenasas, las que catalizan la incorporación de una molécula de oxígeno hacia el carbono de uno de los varios dobles enlaces del ácido araquidónico, formando un grupo hidroxiperóxido (-OOH) en estas posiciones. Las lipoxigenasas pueden actuar sobre los carbonos 5, 12 o 15, variando de un tejido a otro. Por ejemplo, los leucocitos polimorfonucleares

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Metabolismo de los Eicosanoides contienen primariamente 5-lipoxigenasa, las plaquetas son ricas en 12-lipoxigenasa, y los eosinófilos contienen

fundamentalmente 15-lipoxigenasa. La síntesis de los leucotrienos comienza con la formación de los HPETEs. Este producto o es reducido a su correspondiente metabolito hidroxilado, HETEs, o es metabolizado para formar leucotrienos o lipoxinas. Los leucotrienos principales son formados por la 5-lipoxigenasa. En leucocitos y mastocitos, 5-HPETE es convertido en un epóxido: leucotrieno A4 (LT A4). Otros leucotrienos funcionales son formados a partir de LT A4 por dos vías posibles. En la primera, LT A4 es convertido a LT B4, un 5,12- hidroxi

derivado. La segunda vía involucra la adición de glutatión reducido al carbono 6, para formar LT C4. El glutamato removido del glutatión es

en la mitad de los LT C 4 para formar

LT D4. Una dipeptidasa entonces elimina el residuo de glicina para formar LT E4. Las lipoxinas son formadas por la acción de las 5- y 15lipoxigenasa sobre el ácido araquidónico. Una serie de

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Metabolismo de los Eicosanoides reducciones de los grupos hidroxiperóxidos resultantes,

conduce a la formación de derivados trihidroxilados del ácido araquidónico, conocidos como lipoxinas.
C. VÍA DE CITOCROMO P450: SÍNTESIS DE EOPÓXIDOS,

HETEs Y diHETEs Un tercer mecanismo para la oxigenación del ácido

araquidónico involucra a la vía del citocromo P450. La actividad de las monosigenasas en el sistema microsomal rinde epóxidos, ciertos formas de HETEs (ejemplo, ω-hidroxi derivados) y dioles (diHETEs). La actividad biológica de estos compuestos no ha sido determinada pero algunos pueden alterar el tono de la musculatura lisa vascular, en parte por inhibición de la ATPasa Na+, K+. En la figura 1 se resumen las vias metabólicas. FIGURA 1 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS EICOSANOIDES Los eicosanoides tienen una gran variedad de efectos fisiológicos, los cuales son generalmente iniciados a través de una interacción del eicosanoide con un receptor específico de

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Metabolismo de los Eicosanoides la membrana plasmática de la célula diana.La unión del eicosanoide al receptor activa al sistema de la adenilato ciclasa-AMPc- proteina quinasa A (serie PGE, PGD, PGI) o causa un incremento de los niveles de calcio en el citosol de la célula diana (PGF , TXA2, endoperóxidos, y leucotrienos). En algunos sistemas, los eicosanoides parecen modular el grado de activación de la adenil ciclasa en respuesta a otros estímulos. En estos casos los eicosanoides pueden unirse a la subunidad regulatoria de la proteína G; si se unen a la subunidad estimuladora, el efecto del estímulo es amplificado; si, por el contrario, se unen a la subunidad inhibitoria, la respuesta celular al estímulo es reducida. A través de estas influencias sobre la activación de la adenil ciclasa, los eicosanoides contribuyen a la regulación de la función celular. Algunos de estos efectos biológicos ocurren como resultado de acciones paracrinas o autocrinas. Una acción paracrina es la contracción de musculatura lisa vascular causada por TXA2, liberado por plaquetas circulantes. Una acción autocrina está

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Metabolismo de los Eicosanoides ejemplificada por la agregación plaquetaria inducida por TXA2, producido por las propias plaquetas. ALGUNAS FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES Los productos derivados del metabolismo del ácido

araquidónico afectan una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo la inflamación y la homeostasis. Las prostaglandinas han atraído profundamente la atención porque causan grandes efectos cuando son administradas en dosis muy pequeñas. Además, presentan una asombrosa cantidad de acciones. Algunas de las acciones planteadas a prostaglandinas particulares se ejemplifican a continuación:: PGI2, PGE2, PGD2 - Incrementan: • Vasodilatación • AMPc - Disminuyen: • Agregación plaquetaria • Agregación leucocitaria

IL-1a, IL-2

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Metabolismo de los Eicosanoides • Proliferación de células T

Migración de linfocitos

PGF2α - Incrementan: • Vasoconstricción • Broncoconstricción • Contracción de la musculatura lisa Pero, en general, entre esta amplia gama de acciones se han reportado:
-

Papel en la regulación de la capacidad del eritrocito de deformarse en su paso a través de los capilares.

-

Disminución de la secreción gástrica ácida (particularmente PG de la serie E, por activación de la proteína Gi, lo que explica en parte la incidencia incrementada de úlceras pépticas en pacientes que toman drogas antiinflamatorias que inhiben la síntesis de PG).

-

Alteración de los efectos o liberación de neurotransmisores. Luteolisis.

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Metabolismo de los Eicosanoides Patogénesis de la fiebre y el dolor en la inflamación. Modificación de la respuesta pituitaria. Estimulación de la secreción de renina. Antilipolíticas, etc. Los tromboxanos incrementan vasoconstricción, agregación plaquetaria, proliferación de linfocitos y broncoconstricción. Las prostaciclinas producen vasodilatación y disminuyen la agregación plaquetaria. Entre las acciones planteadas a los leucotrienos se encuentran: LTB4 - Incrementa: • Permeabilidad vascular • Agregación leucocitaria • IL-1, IL-2 • Proliferación de células T

IFNγ

LTC4, LTD4

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Metabolismo de los Eicosanoides - Incrementan: • Permeabilidad vascular • Broncoconstricción

IFNγ

• Atracción de neutrófilos y eosinófilos Las lipoxinas inhiben la quimiotaxis de neutrófilos y su adhesión, aumentan la adhesión de monocitos y estimulan la producción de anión superóxido en leucocitos.

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Metabolismo de los Eicosanoides BIBLIOGRAFÍA

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