Bioquímica del iris y cuerpo ciliar

El iris y el cuerpo ciliar son las partes anteriores del tracto uveal, que continúa con la coroides en dirección posterior. El iris es un tejido
ricamente pigmentado que actúa como un diafragma móvil entre las cámaras anterior y posterior del ojo, regulando la cantidad de luz
que llega a la retina. Su estructura, dinámica y delicada, es capaz de lograr cambios precisos y rápidos en el diámetro pupilar en
respuesta a la luz y a estímulos farmacológicos. El cuerpo ciliar produce y regula la composición del humor acuoso y, en consecuencia,
influye directamente en el entorno iónico y el metabolismo del cristalino, la córnea y la red trabecular.

Tipos de proteínas expresadas en el cuerpo ciliar humano

Se han identificado moléculas activas del cuerpo ciliar humano con las siguientes funciones:
 Síntesis, plegamiento, secreción y degradación de proteínas.
• Aporte y biosíntesis de energía.
• Contractilidad y estructura del citoesqueleto.
• Regulación de la señalización celular y del ciclo celular .
• Tareas relacionadas con la célula nerviosa como el procesamiento de neuro-péptidos y la posible fototransducción no visual y
el control del ritmo circadiano.

Músculo liso de la estructura iris-cuerpo ciliar

A diferencia del músculo liso de otras partes del cuerpo, que deriva del mesodermo, el músculo liso del iris y del cuerpo ciliar deriva del
neuroectodermo. La bioquímica de los músculos lisos del iris incluye lo siguiente:
• Contracción-relajación.
• Caracterización de los receptores.
• Formación y regulación de los segundos mensajeros.
• Fosforilación de las proteínas.
• Metabolismo de los fosfolípidos.
• Liberación de ácido araquidóníco (AA) y biosíntesis de eicosanoides.

El complejo iris-cuerpo ciliar es rico en muchos tipos de receptores que se unen a varios agonistas y antagonistas adrenérgicos,
colinérgicos muscarínicos y peptidérgicos, PG, serotoninas, factor activador de plaquetas y receptores del factor de crecimiento.

El análisis siguiente se refiere a aspectos bioquímicos del iris-cuerpo ciliar tales como la formación del humor acuoso, los eicosanoides
y los sistemas de transducción de señales y de segundos mensajeros de las membranas.

Dinámica del humor acuoso

El humor acuoso, que es el líquido transparente que ocupa las cámaras anterior y posterior, es secretado por el epitelio ciliar no
pigmentado a partir de un sustrato de plasma sanguíneo. Es la fuente de nutrientes del cristalino y la córnea, que son avasculares, y
proporciona una vía para la eliminación de productos de deshecho. El humor acuoso está casi desprovisto de proteínas, lo que permite la
claridad óptica. La concentración de proteínas totales en el humor acuoso del ser humano, del cual prácticamente la mitad es albúmina,
es muy baja, solo 1/500 partes de la plasmática. La albúmina constituye aproximadamente la mitad de las proteínas totales. Otros
componentes incluyen factores de crecimiento, varias enzimas como anhidrasa carbónica, lisozima, diaminoxidasa, activador del
plasminógeno, do-pamina B-hidroxifasa, fosfolipasa A, y PG, monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), catecolaminas, hormonas
esteroideas y ácido hialurónico.

Los líquidos oculares están separados de la sangre por barreras formadas por uniones herméticas entre las células epiteliales y
endoteliales. Estas barreras se denominan hemato-acuosa o hematorretiniana, dependiendo de su localización en el ojo. Debido a estas
barreras se puede controlar cuidadosamente la composición y la cantidad de todos los materiales que entran y salen del ojo, excepto en
el caso de los materiales que salen a través del canal de Schlemm.

El humor acuoso entra en la cámara posterior desde los procesos ciliares por medio de mecanismos fisiológicos activos y pasivos:
• Pasivos: difusión y ultrafiltración.
• Activos: secreción dependiente de energía, incluida la actividad anhidrasa carbónica II (AC II).

La difusión supone el movimiento de iones como el sodio a través de una membrana hacia el lado que tiene el potencial más negativo.
La ultrafiltración es el componente no enzimático de la formación del acuoso que depende de la PIO, la presión arterial y la presión
osmótica de la sangre en el cuerpo ciliar.

La AC II en los seres humanos está presente en el epitelio pigmentario y no pigmentado. Sus inhibidores producen una disminución de la
velocidad de entrada de sodio y bicarbonato en el humor acuoso, lo que da lugar a una reducción del flujo del humor acuoso. La
formación del humor acuoso es en gran medida un producto de la secreción activa por el epitelio ciliar interno, no pigmentado, en la que
+
está implicada la Na", K -ATPasa asociada a la membrana.

Las observaciones siguientes apoyan la participación de mecanismos de transporte activo en la secreción:

 + +
• Las concentraciones en el humor acuoso de Na , K , CP, mío-inositoi, algunos aminoácidos y glucosa son mantenidas por
sistemas de transporte activo específicos localizados en el epitelio ciliar.
• La elevada concentración de ácido ascórbico en el humor acuoso índica que hay un mecanismo de bombeo activo para su
secreción hacia el humor acuoso.
• Tanto el iris como el cuerpo ciliar acumulan ácido p-aminohipúrico procedente del humor acuoso contra un gradiente de
concentración.
• La baja concentración de proteínas del humor acuoso en relación con el suero se debe a la exclusión de moléculas grandes por la
barrera hematoacuosa. La presencia de esta barrera precisa sistemas de transporte activo.
• La velocidad de formación del humor acuoso difiere de unas especies a otras, y es de aproximadamente 2 ul/min en seres humanos. La
PIO se mantiene por la formación y el drenaje en equilibrio del humor acuoso, lo que permite que los tejidos circundantes eliminen los
productos de deshecho del metabolismo.

Eicosanoides

Tipos y acciones

Los eicosanoides, que incluyen las PG, la prostaciclina (PGI 2), los tromboxanos (TXA 2) y los leucotrienos, son una familia importante
de compuestos con actividad hormonal. Son sintetizados como consecuencia de la estimulación de la fosfolipasa A 2 (PLA2) que da lugar
a la liberación de ácido araquidónico (AA) a partir de los glicerolípidos de la membrana (fig. 9-1). Estos agentes afectan a los sistemas
reproductores masculino y femenino, al sistema digestivo, a los sistemas cardiovascular y renal, al sistema nervioso y al ojo.

La PGI2 y el TXA2 son antagonistas biológicos naturales. La PGI, que se sintetiza principalmente en las células endoteliales de los
tejidos vasculares, es un potente vasodilatador, un potente antiagregante plaquetarío y un estimulante de la adenilato ciclasa. Por el
contrario, el TXA2, que es sintetizado principalmente por las plaquetas, es un potente vasoconstrictor y un agregante plaquetario.

Las PG tienen efectos profundos sobre la inflamación ocular, la dinámica del humor acuoso y las funciones de la barrera hematoocular.
Las PG de los subtipos E y F y el AA, cuando se administran por vía intracameral o tópica a concentraciones elevadas, producen miosis,
elevación de la PIO, aumento del contenido en proteínas del humor acuoso y entrada de leucocitos hacia el humor acuoso y la lagrima.

Síntesis

La liberación de AA a partir de los fosfolípidos de la membrana plasmática puede estar producida por diversos estímulos: inflamatorios,
ínmunitarios, neurales, o químicos. El AA libre reacciona con la ciclooxigenasa, o con la lipooxigenasa (v. fig. 9 -1). Se debe observar
que estas son dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2).

En la reacción mediada por la ciclooxigenasa, el araquidonato liberado se convierte en endoperóxidos (PGG, y PGH 2) por la
ciclooxigenasa unida a la membrana. Después los endoperóxidos se convierten en TXA 2 por la tromboxano sintetasa o en diversas PG
por enzimas isomerasas o reductasas.

La biosíntesis de PG a partir de AA, mediante la reacción de la COX-1, se puede bloquear con la mayoría de los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) como indometacina y ácido acetilsahcílico. Los AINE se unen irreversiblemente a la enzima ciclooxigenasa.

La síntesis de PG, mediante la reacción de la COX-2, también se puede bloquear con los inhibidores de la COX-2, que se han
desarrollado recientemente. Los AINE desarrollados previamente (p. ej., ibuprofeno, fenoprofeno) inhiben tanto la COX-1 como la
COX-2 y compiten con el araquidonato para unirse al sitio activo de la ciclooxigenasa. Estos compuestos son antiinflamatorios eficaces,
pero todos ellos también son bastante ulcerógenos cuando se administran por vía sistémica. Por ello las compañías farmacéuticas han
desarrollado nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa que inhiben selectivamente la COX-2 (no inhiben la COX-1). Estos intentos
estuvieron impulsados inicialmente por dos conceptos, que posteriormente resultaron ser correctos:
1. La COX-2 es la enzima importante en la inflamación (se expresa a concentraciones bajas en condiciones fisiológicas normales y
se regula solo en respuesta a señales proimflamatorias).
2. La COX-1 expresada de forma constitutiva está presente en diversos tejidos (incluyendo el revestimiento interno del estómago).

De hecho, se ha señalado que los inhibidores de la COX-2 son antiinflamatorios y analgésicos y que carecen de toxicidad digestiva.
Además, proporcionan una inhibición reversible y dependiente del tiempo de la enzima COX -2. Sin embargo, se ha publicado que los
inhibidores orales de la COX-2, como rofecoxib, celecoxib y valdecoxib, aumentan el riesgo de toxicidad y de complicaciones
cardiovasculares (p. ej., infarto de miocardio).

Leucotrienos

Los leucotrienos también se forman a partir de los AA, siguiendo la vía de la lipooxigenasa. Sus acciones en tejidos y líquidos
intraoculares aún no se conocen con detalle. Se ha identificado que los leucotrienos C 4 y D4 son los principales constituyentes activos de
la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A) y son potentes constrictores del músculo liso que alteran la permeabilidad
muscular. Son mucho más activos que la histamina.

Neurotransmisores, receptores y vías de transducción de señales

En el iris-cuerpo ciliar, los músculos esfínter y ciliar están inervados por el III par craneal (oculomotor) (parasimpático), y los impulsos
colinérgicos se transmiten al músculo por la acetilcolina (ACh). En los procesos ciliares hay fibras nerviosas no mielinizadas, muchas de
ellas adrenérgicas, alrededor de los vasos sanguíneos. Las fibras del músculo dilatador del iris están inervadas por nervios simpáticos
procedentes del ganglio cervical superior, y los impulsos nerviosos adrenérgicos se transmiten a las células musculares por la
noradrenalina (NE). Las neuronas que sintetizan, almacenan y liberan ACh se denominan neuronas colinérgicas; las que sintetizan,
almacenan y liberan NE se denominan neuronas adrenérgicas.
También hay dos tipos principales de receptores autónomos: los receptores colinérgicos reciben aferencias de las neuronas
colinérgicas y los receptores adrenérgicos de las neuronas adrenérgicas. Estos receptores se subdividen como se muestra en la tabla 9-1.
Los receptores del músculo esfínter del iris y del músculo ciliar son del tipo colinérgico muscarínico, y el dilatador del iris es
principalmente del tipo a-adrenérgico. Además, los músculos del iris contienen nervios sensitivos. Los neurotransmisores sensitivos
incluyen la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y pueden participar en los efectos tróficos, las
reacciones inflamatorias y la regulación directa o indirecta del tono muscular del iris en muchas especies, como los seres humanos.

Mióticos

Los mióticos, que contraen la pupila, actúan estimulando el esfínter (agonistas colinérgicos) o bloqueando el dilatador (bloqueantes
adrenérgicos).

Mióticos agonistas colinérgicos

Los estimulantes del esfínter producen respuestas similares a ACh. Contraen el esfínter (lo que da lugar a aumento de la contracción
pupilar) y el músculo ciliar (lo que produce Acomodación). La actividad del esfínter se puede afectar por dos mecanismos:
1. Acción directa sobre los músculos mediante ACh, carbacol y pilocarpina.
2. Inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE), de forma reversible con fisostigmina o neostigmina o irreversible con fluorofosfato de
diisopropilo (FDP) o con yoduro de ecotiofato. Los inhibidores de la AChE permiten que se acumule ACh en las terminaciones
parasimpáticas del tercer nervio craneal y que produzca espasmo acomodativo.

Mióticos antagonistas adrenérgicos

Se dispone de dos mecanismos de acción para los bloqueantes de la dilatación:

1. Inhibición de la liberación de noradrenalina en la unión mioneural por guanetidina, que actúa produciendo depleción de los
depósitos de NE en las terminaciones nerviosas (una vez que se ha producido la depleción de los depósitos, se produce la
miosís).
2. Bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos del músculo dilatador con timoxamina, dapiprazol, fenoxibenzamina, dibenamina o
fentolamina, que previenen la contracción del dilatador y producen miosis (la miosis se debe a la acción sin oposición del
esfínter del iris, que tiene inervación tónica).
El músculo dilatador de la pupila tiene predominantemente receptores alfa-adrenérgicos, mientras que el músculo ciliar está bajo control
parasimpático. La timoxamina y el dapiprazol, que son bloqueantes alfa-adrenérgicos selectivos, pueden producir miosis por parálisis
del músculo dilatador sin afectar al mecanismo del flujo de salida del humor acuoso controlado por el músculo ciliar, a la PIO ni a la
amplitud de la acomodación.

Midriáticos

Los midriáticos, que dilatan la pupila, actúan estimulando el dilatador (agonistas adrenérgicos) o bloqueando el esfínter (bloqueantes
colinérgicos).

Midriáticos agonistas adrenérgicos

Los estimulantes de la dilatación aumentan la actividad del dilatador de tres formas:

1. Aumentando la liberación de NE, como hidroxianfetamina, que hace que se libere rápidamente NE, lo que produce midriasis.
2. Interfiriendo con la recaptación de NE, como cocaína, que, además de actuar como anestésico local, impide la recaptación
(inactivación) de NE y de esta forma prolonga o potencia la acción de la NE liberada.
3. Mediante estimulación directa de los receptores alfa1, del dilatador, como fenilefrina.

Midriáticos antagonistas colinérgicos

Un fármaco adrenérgico solo es midriático, pero un anticolinérgico es midriático y ciclopléjico. Un anticolinérgico eficaz (bloqueante del
esfínter) que produce midriasis y cicloplejía es la atropina, que bloquea la acción de la ACh y de pilocarpina en el músculo. Sus efectos
son prolongados (una sola gota puede durar días). Un fármaco que produce una cicloplejía rápida pero que tiene una acción
relativamente corta es la tropicamida. El ciclopentolato es un bloqueante de acción y duración intermedias. Otros fármacos son la
homatropina y la escopolamina (v. cap. 17, tabla 17-2).

Canales del calcio y calcioantagonistas

Los canales de! calcio son receptores proteicos unidos a la membrana que contienen múltiples subunidades, una de las cuales es el sitio
activo para la unión de los calcioantagonistas. El calcio tiene una función importante en la modulación de la función celular, y su vía de
entrada en la célula más habitual es a través de los canales del calcio. Se han identificado seis subclases de receptores del calcio: L, T, N,
P, Q y R. El receptor de tipo L es el predominante en el músculo esquelético y cardíaco y en el músculo liso vascular.

Los calcioantagonistas se unen a los canales del calcio unidos a la membrana e inhiben la entrada de calcio extracelular al músculo liso
vascular, produciendo de esta manera vasodilatación arteriolar directa y reducción de la contractilidad miocárdica. Se utilizan
ampliamente en el tratamiento de la hipertensión y, en dosis terapéuticas, no afectan a la tolerancia a la glucosa, las lipoproteínas, el
ácido úrico ni los electrólitos séricos. Los calcioantagonistas aplicados por vía tópica reducen la PIO. Como el glaucoma con tensión
normal puede asociarse a enfermedad vasoespástica, los calcioantagonistas pueden ser útiles en el tratamiento de esta enfermedad mal
conocida.

Receptores de membrana y comunicaciones intracelulares

Transducción de señales

Los receptores de los neurotransmisores y de las hormonas peptídicas están localizados en la superficie celular, mientras que los
receptores de las hormonas esteroideas son intracelulares, de manera que las hormonas esteroides deben ser capaces de entrar en la
célula para tener algún efecto. Tanto el iris como el cuerpo ciliar contienen receptores adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos,
peptidérgicos, de PG, serotoninérgicos y purinérgicos. Los receptores de membrana tienen varias características:
• Reconocen y se unen a los primeros mensajeros o ligandos (moléculas como hormonas, péptidos, fármacos y neurotransmisores).
• Son específicos del ligando, pero muchos pueden causar respuestas positivas o negativas dependiendo de su localización (es decir,
tipos de células diferentes pueden tener respuestas diferentes al mismo me nsajero).
• El número de receptores ocupados por ligandos determina la magnitud de la respuesta de la célula.

Acoplamiento receptor-efector

La respuesta de la célula al ligando depende de la transducción de la señal a través de la membrana plasmática hacia el interior de la
célula, lo que tiene lugar por varios mecanismos básicos, como:
• Un ligando (p. ej„ neurotransmisores como glicina, glutamato, ácido y-aminobutírico) se une a un receptor que actúa como
canal iónico (canales iónicos activados por ligando) y hace que se abra, permitiendo que entren cationes en las células.
• Los receptores que tienen actividad enzimática integral (p. ej., la tirosina cinasa) son activados por la unión del ligando.
• Los receptores acoplados a la proteína G activan a proteínas efectoras, que incluyen canales iónicos y enzimas.
• Los receptores acoplados a la proteína G incluyen una cadena de tres pasos: un estímulo excita a una proteína receptora para
que active a una proteína G, que a su vez activa una proteína efectora (E). Las proteínas efectoras habitualmente son enzimas
como la adenilil ciclasa, la fosfolipasa C (PLC), la fosfolipasa A 2 y la fosfodiesterasa (PDE). Producen segundos mensajeros
como nucleótidos cíclicos (p. ej., AMPc, GMPc) y moléculas derivadas de lípidos (p. ej., PG, que ya se ha analizado en este
capítulo, e IP3, que se describe más adelante).

AMP cíclico y recambio de polifosfoinosítido

En el esfínter del iris, así como en otros tipos de músculo liso, la activación de los receptores muscarínicos da lugar a producción de IP 3,
movilización de Ca2+ y contracción muscular. Por el contrario, la activación de los receptores (3-adrenérgicos da lugar a formación de
AMPc, reducción del Ca2+ intracelular y relajación muscular. Las respuestas de contracción-relajación están reguladas por aumentos de la
concentración de AMPc. En el esfínter del iris las PG pueden desencadenar la producción de IP, y la contracción muscular o la
formación de AMPc y la relajación muscular, dependiendo del tipo de PG, la especie, el tipo celular y el tejido. Estas interacciones entre
los dos sistemas de señalización podrían constituir la base bioquímica de las múltiples funciones que se han observado para las PG en
una gran variedad de sistemas. El sistema nervioso simpático, mediante modificaciones de la concentración de AMPc, puede modular la
estimulación colinérgica de la producción de IP3 y la contracción muscular.

Receptores

En la tabla 9-2 se muestran ejemplos de receptores oculares, sus subtipos y sus mecanismos de transducción de señales. En los últimos
años han aparecido muchos trabajos sobre la caracterización bioquímica y farmacológica de estos receptores. El conocimiento de los
receptores oculares y de sus mecanismos de transducción nos ayudará a diseñar mejores agentes terapéuticos para el tratamiento del
glaucoma. Esto se puede apreciar mejor en el resumen sobre el modo de acción de los diversos fármacos antiglaucomatosos que se
muestra en la tabla 9-3. Las acciones terapéuticas de estos fármacos están mediadas por receptores específicos.