Autacoides derivados lipídicos: Eicosanoides

Prostaglandina, Leucotrienos, Tromboxanos

Eico (20) Sanoides: Estructuras lipídicas con

varios dobles enlaces

Eicosanoides: Prostaglandinas, leucotrienos y

tromboxanos que son vías moleculares tanto
de membrana como en el citoplasma de
numerosas células epiteliales del tracto
respiratorio, hemáticas, plaquetas, células
sexuales, etc. Son los paradigmas
(representantes) de los autacoides, los cuales,
a diferencia de hormonas, que se producen en
glándulas y son vertidas en sangre para ejercer
su efecto a distancia o paracrino (mismo
lugar), los autacoides son sustancias que se
producen en muchos órganos y hacen su
función fisiológica en el mismo sitio.

▪ Prostaglandinas a nivel renal:

Vasodilatación a nivel renal
▪ Prostaglandinas a nivel SNC: Regulan
el ritmo circadiano de la temperatura
▪ Prostaglandinas a nivel endotelio:
Median la vasomoción a nivel del
endotelio
▪ Prostaglandinas en útero grávido: Tono al cuello uterino.

Las prostaglandinas provienen de la vía del ácido araquidónico. En las membranas biológicas están los fosfolípidos
(doble capa lipídica), con receptores para medicamentos, hormonas y autacoides. El ácido araquidónico que forma parte
de la membrana biológica es fisiológicamente activado por la enzima fosfolipasa A2, la cual, es activada por diversos
estímulos (físicos, químicos, radiación, tumorales, inflamatorios) y aguas abajo se produce la cascada de activación
citosólica tanto de membrana como de varias vías isoenzimáticas (enzimas en su mayoría citosólicas). Por la vía del
citocromo se activa la vía de la ciclooxigenasa de la cual existen dos isoformas (COX1 y COX2). Como la fosfolipasa A2 y su
sustrato, ácido araquidónico, están fisiológicamente activadas para producir acciones fisiológicas de broncodilatación,
peristaltismo de la vía urinaria, vasomoción de la vía urinaria, etc, ellas están activadas fisiológicamente mediante la acción
de la isoenzima COX1 (constitutiva, fisiológica) y hay numerosos procesos patológicos que activan una COX2 (inducida
principalmente por estímulos inflamatorios, ya sea por infección, complejo antígeno anticuerpo, células tumorales, etc.)

La COX1 es constitutiva y la COX2 es inducida

Antes se pensaba que, con el descubrimiento de la COX2, los analgésicos y antiinflamatorios que se incorporaran
en el futuro, que fueran selectivos, e inhibieran la COX2, iba a hacer un efecto antiinflamatorio sin los efectos colaterales
de los que no inhiben selectivamente, pero luego se descubrió que tenemos COX2 constitutiva, sobre todo a nivel cardíaco,
cerebral y renal.

En la activación de la vía del ácido araquidónico, además de la activación de la COX, está la activación de la LOX
(lipooxigenasa, vía de los leucotrienos y tromboxanos). La LOX tiene una activación principalmente de membrana, aunque
también es de citoplasma. Tiene que ver con función primordialmente en el tracto respiratorio con broncoconstricción y
broncodilatación.
Los inhibidores de los receptores de los leucotrienos
(montelukast -el más utilizado-, zafirlukast, etc.) a nivel
respiratorio tienen un papel importante en la terapéutica
de la hiperreactividad o asma bronquial.

La vía del tromboxano, que es un potente vasoconstrictor

(tromboxano A2 o TXA) y activador en la agregabilidad
plaquetaria, promoviendo la trombosis.

La LOX también tiene que ver con plaquetas además de la

broncodilatación.

Son 20 átomos de carbono con 4 dobles enlaces que,

dependiendo del sitio, si es en el carbono 4 o en el 5
tienen su denominación.

La vía peroxidasa o lipooxigenasa activa tromboxanos,

prostaglandinas.

Infecciones, alergénos, ejercicio inclusive, producto de

activación plaquetario, activan la vía del ácido
araquidónico, la vía de la 5-lipooxigenasa, tromboxanos,
y estimulan los receptores CIS leucotrieno 1 (vía de los
leucotrienos), que produce broncoconstricción, por lo
que los antagonistas de este receptor promoverán lo
contrario (motelukast -AIRON-, zafirlukast, y pranlukast
que no hay en el país), son utilizados para el asma
bronquial, no está indicado en las crisis pero sí para
prevenirlas. Además de bronconstricción, también
promueven producción de moco y exudación de plasma
(fisiopatología del asma).

A nivel del citoplasma están los receptores de los

leucotrienos, prostanoides, tromboxanos que tienen una
vía receptorial y una vía alterna por otros receptores
mediado por unos aminoácidos: metionina, isoleucina,
que tienen función dual (contractil y relajante).
Diferentes estructuras de algunas
prostaglandinas y sus análogos. El
misoprostol (citotex) es una prostaglandina
sintética que fue inicialmente protector de la
mucosa gástrica. Las células parietales de la
mucosa gástrica, cuando secretan ácido
clorhídrico, también hay producción local de
Prostaglandina E que promueve la
producción de moco para que proteja a la
mucosa. Cuando se dan AINES o CoxIb son
muy gastrolesivos ya que sobrepasa la
capacidad de la barrera mucosal,
produciendo una gastritis erosiva inducida
por medicamentos, como AINEs u otros,
utilizando misoprostol mezclado con AINEs
como citoprotector durante un tiempo, pero
luego se evidencio que cuando se usaba
inducía abortos al relajar el cuello uterino
grávido (abortígeno), siendo retirado del
mercado. Actualmente se utiliza únicamente en la sala de parto por su potencia y efecto terapéutico 50, en emergencias
obstétricas vía intracervical produciendo una dilatación del cérvix, adelantando o promoviendo el trabajo de parto o
aborto

El alprotadil (Caverjet) es un vasodilatador que fue utilizado durante un tiempo como promotor de la erección en la
disfunción eréctil masculina, teniendo la desventaja que tenía que ser inyectado en la vena dorsal del pene. Luego surgió
el sildenafil, vardenafilo, tadalafil (inhibidores de la fosfodiesterasa 5).

Prostaglandinas. (Inhibición de sus receptores tienen un amplio uso en la medicina)

• 20 carbonos
• Anillo de 5 carbonos
• PGE-inflamación
o Broncoconstricción
o Vasodilatación
o Aumento de la permeabilidad capilar

Vía de la ciclooxigenasa

• Ciclooxigenasa
o Mayoría de células
o Isoformas
▪ COX-1
• Enzima constitutiva
• Síntesis PG
• Mayoría de tejidos
▪ COX-2 (inducida)
• Indetectable
• Prostanoides
• Bajo circunstancias patológicas/inflamación o constitutiva (SNC)
▪ COX-3(¿)
 Eicosanoides

• 20 átomos de carbono (eicosa)

o Prostaglandinas
o Tromboxanos
o Prostaciclina
o Leucotrienos
o Lipoxinas
• Sintetizadas por ácidos grasos
poliinsaturados esenciales
o Ácido araquidónico
o Ácido dihomo-delta-
linoleico
o Ácido eicosapentaenoico

El AINE con actividad inhibitoria de la COX1

y 2 (no selectivo) y que es de referencia de
los AINES es el ácido acetilsalicílico
(aspirina), orto-hidroxi-salicílico(¿)
derivado del ácido salicílico.

El ácido acetilsalicílico inhibe

selectivamente a la COX, tromboxanos, vía
de la ciclooxigenasa 1 y tromboxano
plaquetario, por lo que una dosis inhibe la
actividad plaquetaria durante 8 días (vida
media de la plaqueta), por lo tanto, las
personas con estado protrombótico o que
han tenido angina, dislipidemia,
hipertensos, se le dan dosis antiagregante
plaquetaria de aspirina (81 mg diarios de
asaprol/aspirina), inhibiendo la
tromboxano sintetasa plaquetaria, aunque aparentemente con 50 mg también se inhibe la agregación plaquetaria, siendo
esta inhibición estable, covalente, durante toda la vida media de la plaqueta (8 días), por lo tanto, si una persona está
tomando aspirina y va a recibir intervención quirúrgica, se debe retirar 8 días antes para que se puedan formar los trombos
en la cicatrización.

Ácido araquidónico

Ácidos grasos poliinsaturados de la vía del ácido araquidónico eicosapentanoico, que está también en los ácidos grasos
poliinsaturados de la grasa de los peces (Omega 3, siendo un ácido pentanoico, grasa de animales de peces de altura, de
fondo, de piel gris, azulada, azul oscuro en el dorso y gris en la parte ventral como sierra, carite, sardina)

• Liberación
o Estímulos físicos, químicos o mecánicos
▪ Impulso nervioso, Ag, reacciones inmunológicas, daño celular, isquemia, hormonas,
neuropéptidos, entre otros.
• Metabolismo
o Ciclooxigenasa
▪ Prostanoides (prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas)
o Lipooxigenasas (leucotrienos y lipoxinas)
o Citocromo P-450 (productos de la vía de la epoxigenasa)
 Vía de la ciclooxigenasa

• COX-2 (estímulos)
o Lipopolisacáridos
o IL-1
o TNF
o PAF (Factor activador de plaquetas)
o EGF-α (Factor de crecimiento epidémico)
o If-γ
o Endotelina

Ubicación de COX y efecto fisiológico de las PG

• TGI (PGE2 Y PGI2)

o Disminución en producción de ácido gástrico. Disminución de úlceras
o Mantiene flujo sanguíneo en mucosa
o Aumenta producción de moco
o Vasodilatación de mucosa gástrica
o Secreción de HCO3 en duodeno
o Regulan el cambio y reparación celular
o COX1: Estómago
• Riñón (PGE2 y PGI2; COX1*)
o Control de liberación de renina (AYG)
o Tono vascular
▪ Vasodilatación arteriolas intrarenales y aferentes, glomérulo, que lleva a aumento del sodio
postglomerular.
o Control de función tubular
o Homeostasis agua y sodio
o Prostaciclina: Evita vasoconstricción de arteriolas renales
o PGF2α: Excreción de agua y NaCl

En el riñón existe un equilibrio entre el efecto vasoconstrictor de la vasopresina y el efecto vasodilatador que se
produce a nivel renal como autacoide (prostaglandinas). Cuando se dan AINEs que inhiben las prostaglandinas en
diferentes órganos, predomina entonces la vasopresina, SRAA, aumentando la vasoconstricción, por lo que en los pacientes
hipertensos no se deben dar ciclos muy largos de AINEs sino muy puntuales, o no darse.

Ubicación de COX y efecto fisiológico de las PG

o SNC
o PGD2 y PGE2
▪ Sueño
▪ PGE2 por COX2 que lleva a fiebre
o PG
▪ Control autonómico nervioso
▪ Proceso sensorial
o COX2 constituida en cerebro
o Reproducción
o Miometrio, membranas fetales y cordón umbilical
o COX2: Trabajo de parto. La mayoría de las mujeres entran en trabajo de parto, cuando están cerca del
término, después del coito, al depositarse el semen en el fondo del saco útero-vaginal, ya que las
prostaglandinas del semen producen una dilatación del cérvix y entra en trabajo de parto.
o COX1 Y COX2: Implantación del óvulo fecundado, angiogénesis y formación de placenta
 o COX2: Fase luteinica (dolor)
o Monocitos y mastocitos
o COX1 Y COX2
o COX2
▪ Inducción: IFNγ y FNT
▪ Disminución: IL-10
o Tejido sinovial
o COX1 Y COX2
o Il-1 que estimula a la COX2 de condrocitos y osteoblastos
o Pulmones
o COX2
o Daño a citocinas
▪ Epitelio, músculo liso de vías aéreas (músculo liso bronquial, primordialmente los receptores de
los leucotrienos y PGE2), macrófagos, leucocitos activos
o PGE2: Efecto broncoprotector

Prostaglandinas-funciones

▪ Intervienen en la respuesta
inflamatoria: Vasodilatación,
aumento de la permeabilidad de los
tejidos permitiendo el paso de los
leucocitos, estímulo de las
terminaciones nerviosas del dolor
▪ Provocan la contracción de la
musculatura lisa
▪ Intervienen en la regulación de la
temperatura corporal

Efectos fisiológicos de las PGs

▪ Mediadores naturales de la inflamación (artritis reumatoidea, psoriasis)

▪ Efectos sobre la presión sanguínea
o Vasodilatación (PGE, PGA y PGI2)
o Vasoconstricción (TXA2)
▪ Respuesta febril hipotalámica (PGE)
▪ Control de actividades reproductivas (PGE y PGF)
▪ Inhibición de la secreción gástrica (PGE)
▪ Efectos sobre la agregación plaquetaria
o Proagregantes (PGE y TXA2)
o Antiagregante (PGI2)
 Eicosanoides cíclicos

Prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos

▪ Prostaglandinas: En todas las células, excepto en

eritrocitos
▪ Prostaciclinas: En paredes del endotelio vascular
▪ Tromboxanos: Exclusivamente en trombocitos

Leucotrienos

▪ Eicosanoides acíclicos
▪ Fueron aislados por primera vez de los leucocitos
▪ Derivan de la vía lineal de la cascada del AA por medio
de la enzima 5-lipoxigenasa
▪ Presentan en su estructura tres dobles enlaces
conjugados
▪ Están presentes en las células inmunes
▪ Los leucotrienos son constrictores extremadamente
potentes de la musculatura lisa.