ACTUALIZACIN

Diabetes mellitus
S. Aznar Rodrguez, A. Lomas Meneses, R.P. Qulez Toboso e I. Huguet Moreno
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Diabetes

La diabetes mellitus agrupa a un conjunto de enfermedades metablicas de diversa etiologa caracterizadas fundamentalmente por la presencia de hiperglucemia crnica. La diabetes tipo 2 supone ms del 90% del total de casos, y en su etiopatogenia participan factores genticos y ambientales. La diabetes tipo 1 representa del 5 al 10%, siendo la destruccin autoinmune de las clulas
beta pancreticas la causa fundamental. Durante los ltimos aos, se ha observado un incremento
gradual de la prevalencia e incidencia de ambos tipos de diabetes. Es importante llevar a cabo un
diagnstico precoz de la enfermedad para evitar complicaciones metablicas y cardiovasculares a
corto y largo plazo. Los sntomas que orientan al desarrollo de hiperglucemia son la presencia de
poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y prdida de peso. La intervencin precoz con medidas higinico-dietticas e incluso farmacolgicas en pacientes con prediabetes consigue disminuir la incidencia de diabetes tipo 2 y las complicaciones cardiovasculares.

- Etiopatogenia
- Hiperglucemia
- Autoinmune

Keywords:

Abstract

- Diabetes

Diabetes mellitus

- Pathogenesis
- Hyperglycemia
- Autoimmune

Diabetes mellitus comprises a group of different metabolic diseases characterized primarily by

chronic hyperglycemia. Type 2 diabetes, accounts for over 90% of cases and its pathogenesis involves genetic and environmental factors. Type 1 diabetes accounts for 5 to 10%, and autoimmune
destruction of pancreatic beta cells is the main cause. There has been a gradual increase in the
prevalence and incidence of both types of diabetes. It is important to perform early diagnosis of the
disease to avoid metabolic and cardiovascular complications in the short and long term. Polyuria,
polydipsia, polyphagia, fatigue and weight loss, suggest the development of diabetes. However, an
early dietary and even pharmacological approaching in prediabetic asymptomatic patients, tends
to reduce type 2 diabetes incidence and cardiovascular complications.

Concepto
La diabetes mellitus (DM) agrupa a un conjunto de enfermedades metablicas de diversa etiologa caracterizadas por hiperglucemia crnica y alteraciones en el metabolismo de
hidratos de carbono, lpidos y protenas derivadas de defectos en la secrecin de insulina, de la accin de la insulina o
de ambos1,2. Es una de las enfermedades con mayor prevalencia y repercusin sociosanitaria por su elevada frecuencia,

y por el impacto de las complicaciones crnicas de la enfermedad o el papel que desempea como factor de riesgo cardiovascular.

Clasificacin etiolgica
La clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus2 se recoge
en la tabla 1.
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995

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

TABLA 1

Clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus (ADA 2012)

I. Diabetes tipo 1 (destruccin de la clula , dficit
absoluto de insulina)
A. Autoinmune
B. Idioptica

6. Somatostatinoma
7. Aldosteronoma
8. Otros
E. Inducida por drogas o compuestos qumicos

II. Diabetes tipo 2 (resistencia a insulina y dficit

relativo de insulina)

1. Vacor

III. Otros tipos de diabetes

3. cido nicotnico

A. Defectos genticos de la funcin de la clula

4. Glucocorticoides

2. Pentamidina

1. Cromosoma 12, HNF-1a (MODY3)

5. Hormona tiroidea

2. Cromosoma 7, glucoquinasa (MODY2)

6. Diazxido

3. Cromosoma 20, HNF-4a (MODY1)

7. Agonistas -adrenrgicos

4. Cromosoma 13, factor promotor de insulina-1

(MODY4)

8. Tiacidas

5. Cromosoma 17, HNF-1b (MODY5)

6. Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6)
7. ADN mitocondrial
8. Otros
B. Defectos genticos de accin de la insulina
1. Resistencia insulnica tipo A
2. Leprechaunismo
3. Sndrome de Rabson-Mendenhall
4. Diabetes lipoatrfica
5. Otros
C. Enfermedades del pncreas exocrino
1. Pancreatitis

9. Dilantina
10. Interfern-
11. Otros
F. Infecciones
1. Rubola congnita
2. Citomegalovirus
3. Otros
G. Formas infrecuentes de diabetes mediada
inmunolgicamente
1. Sndrome de stiff-man
2. Anticuerpos anti- receptor de insulina
3. Otros
H. Otros sndromes genticos asociados a diabetes

2. Trauma/pancreatectoma

1. Sndrome de Down

3. Neoplasia

2. Sndrome de Klinefelter

4. Fibrosis qustica

3. Sndrome de Turner

5. Hemocromatosis

5. Ataxia de Friedreich

6. Pancreatopata fibroclculos

6. Corea de Huntington

7. Otros

7. Sndrome de Laurence-Moon-Biedl

D. Endocrinopatas

8. Distrofia miotnica

1. Acromegalia

9. Porfria

2. Sndrome de Cushing

10. Sndrome de Prader-Willi

3. Glucagonoma
4. Feocromocitoma

11. Otros
IV. Diabetes gestacional

tente autoinmune del adulto

(LADA) es una entidad con nombre propio. Algunos autores la
consideran como un subgrupo
dentro de la DM tipo 1 (DM1)
por la presencia de autoanticuerpos circulantes indicadores de autoinmunidad. Otros la sitan
como una forma intermedia entre
la DM1 y la DM tipo 2 (DM2), ya
que comparte susceptibilidad gentica con ambos tipos y presenta
un ritmo de prdida de masa pancretica ms lento que el observado en los pacientes con DM1 y,
por tanto, una clnica ms larvada.
La generalizacin en las determinaciones serolgicas nos ha permitido conocer que hasta un 10%
de los pacientes con DM2 realmente presentan una DM tipo
LADA3.
La DM-1B o idioptica supone
una minora dentro del total de
casos de DM1. Se produce fundamentalmente en pacientes de origen asitico o africano que son propensos a presentar episodios de
cetoacidosis con grados variables
de insulinopenia entre descompensaciones. Esta forma de diabetes es
hereditaria y, a diferencia de la
DM-1A, no se asocia con los haplotipos HLA-II ni presenta marcadores serolgicos sugestivos de
autoinmunidad2,4.

5. Hipertiroidismo
Fuente: American Diabetes Association2.

Diabetes tipo 1
Representa el 5-10% de todos los casos de diabetes. Se produce por destruccin de las clulas pancreticas, lo que
conlleva un dficit absoluto de insulina e implica la necesidad
de insulina desde el inicio de la enfermedad. Se distinguen 2
subtipos: DM mediada por inmunidad (1A) e idioptica (1B).
La DM-1A o mediada por inmunidad se produce por
destruccin autoinmune de las clulas pancreticas en sujetos predispuestos genticamente y precipitada por factores ambientales no bien conocidos. Presentan anticuerpos
circulantes contra diversos componentes del islote pancretico que confirman el diagnstico y permiten predecir el
riesgo de progresin de la enfermedad. La mayor susceptibilidad gentica se encuentra ligada a genes del complejo
mayor de histocompatibilidad (HLA-II) HLA DQ/DR2.
Aunque no se incluye como tal en la actual clasificacin de
la Asociacin de Diabetes Americana (ADA), la diabetes la996

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Diabetes tipo 2
Supone el 90-95% de todos los casos diagnosticados de diabetes. Se caracteriza por resistencia
a la accin de la insulina y dficit relativo de secrecin de
insulina. La mayora de los pacientes con DM2 son obesos o
presentan una distribucin centrpeta de la grasa, lo que contribuye a un incremento de la resistencia a la insulina. En
fases iniciales no precisan insulina para la supervivencia ni es
habitual el desarrollo de cetoacidosis a menos que concurra
un agente precipitante como una infeccin en el contexto de
dficit parcial de insulina2.

Otros tipos especficos de diabetes

Defectos genticos en la funcin de la clula
El 5% de los casos de diabetes se producen en sujetos menores de 25 aos no obesos, y se transmiten de forma autosmica dominante debido a mutaciones heterocigotas en, al
menos, 6 genes diferentes que codifican enzimas glucolticas

DIABETES MELLITUS

o factores de transcripcin de la clula . Las formas ms

frecuentes en nios son las debidas a una mutacin del gen
de la glucoquinasa localizado en el cromosoma 7 (MODY 2)
y, en jvenes, las producidas por mutacin en el gen que codifica el factor nuclear heptico 1 ubicado en el cromosoma
12 (MODY 3)5. Mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial pueden condicionar la aparicin de diabetes y sordera
de herencia materna.
Defectos genticos de accin de la insulina
Mutaciones en el gen que codifica el receptor de insulina
(antiguamente resistencia a insulina tipo A) pueden condicionar la resistencia extrema a la insulina y la presencia de
acantosis nigricans.
Alteraciones del pncreas exocrino
Procesos que afectan extensamente al parnquima heptico
como pancreatitis, trauma, pancreatectoma, hemocromatosis o fibrosis qustica pueden dar lugar al desarrollo de diabetes habitualmente dependiente de la insulina.
Endocrinopatas
Enfermedades endocrinolgicas que suponen el exceso en la
produccin de hormonas contrarreguladoras se asocian al
desarrollo de diabetes: sndrome de Cushing, hipertiroidismo, acromegalia o somatostatinoma.
Frmacos
Algunos frmacos como vacor o pentamidina intravenosa
destruyen la clula pancretica irreversiblemente.
Diabetes por infecciones
Enterovirus, Coxsackie o rubola.
Formas poco frecuentes mediadas inmunolgicamente
El sndrome del hombre rgido es un proceso autoinmune
neurolgico caracterizado por rigidez de la musculatura axial
y ttulos elevados de anticuerpos anti-GAD que inducen el
desarrollo de diabetes en la tercera parte de los casos. La
presencia de anticuerpos contra el receptor de insulina puede
causar diabetes si actan como antagonistas del receptor (antiguamente resistencia a la insulina tipo B) o hipoglucemias
si se comportan como agonistas2.
Sndromes genticos asociados a diabetes
Pacientes con sndrome de Down, Turner o Klinefelter presentan una mayor predisposicin al desarrollo de diabetes e
intolerancia a los hidratos de carbono.

Diabetes gestacional
Se define como la aparicin de intolerancia a la glucosa e
hiperglucemia durante la gestacin, cuando la funcin pancretica no es capaz de vencer la resistencia insulnica provocada por la secrecin de hormonas secretadas por la placenta,
especialmente durante el tercer trimestre. La diabetes gestacional afecta a un 1-14% de gestantes y constituye un factor
de riesgo para el desarrollo posterior de DM21,2.

Epidemiologa
Diabetes tipo 1
Hasta hace unos aos, los nicos datos referentes a la incidencia de la DM1 correspondan a estudios escandinavos,
britnicos y norteamericanos6. Existe una gran variabilidad
geogrfica en la distribucin de DM1 en todo el mundo. La
mayor incidencia la presentan pases escandinavos como
Finlandia (37-40 casos/100.000 habitantes al ao) y la menor
Venezuela y China (0,1 casos/100000 habitantes al ao)5,7,8.
Es patente una clara diferencia entre el hemisferio norte (con
mayor incidencia de DM1) y el sur, con excepciones como el
elevado riesgo de DM1 en Cerdea (37 casos/100.000 habitantes al ao) a diferencia de sus pases vecinos7,9,10. Espaa
es un pas con riesgo intermedio de DM1 con una incidencia
de 12.,3 casos/100.000 habitantes al ao5,7,9. La prevalencia
de DM1 est aumentando en todo el mundo como demuestran los resultados de los registros obtenidos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) (proyecto DIAMOND)7,
estudios americanos (SEARCH)11,12 y europeos (EURODIAB)8,9. Segn estos, la incidencia de DM1 se incrementa
anualmente entre un 2,87 y un 3,4%9. En Europa, el mayor
incremento de incidencia se observa en los pases centroeuropeos y del este, pases de baja incidencia que, curiosamente, han experimentado grandes cambios socioeconmicos
durante los ltimos aos6,9. En cuanto a las edades, aunque el
pico de incidencia de la DM1 se sita entre los 10-14 aos,
el mayor aumento de incidencia anual se est produciendo
en nios menores de 5 aos (incremento anual del 6,3%)5,9.
La DM1 es la principal forma de diabetes en la infancia, y
supone el 85% de todos los casos diagnosticados de diabetes
en menores de 20 aos8,11,12. La incidencia disminuye con la
edad, aunque un 25% de todos los casos de DM1 se diagnostican en la edad adulta. Adems de la distinta prevalencia de
DM1 entre pases, tambin se observan diferencias entre
grupos tnicos, lo que indica la importancia de los factores
ambientales en su etiologa, y el distinto grado de susceptibilidad gentica5. El estudio americano SEARCH puso de manifiesto que la poblacin de raza blanca no hispana menor de
20 aos presentaba un riesgo de DM1 1,5 veces mayor que
la poblacin hispana o afroamericana8,10-12. Existe una distribucin igual por sexos, aunque parece haber mayor predominancia masculina en poblaciones de elevada prevalencia de
DM1 y femenina en zonas con escasa prevalencia7,9. Otros
estudios indican que existen ms casos de DM1 en hombres,
cuando el diagnstico se realiza en la edad adulta (hombre/
mujer > 1,5)8,13,14.

Diabetes tipo 2
Segn los datos de la OMS, la diabetes se incrementa en
proporciones epidmicas en todo el mundo, paralelamente al
aumento de la obesidad y a la mayor esperanza de vida. La
prevalencia de la DM2 vara mucho de unos pases a otros,
alcanzando en algunas poblaciones proporciones epidmicas
como entre los indios Pima (reserva de Arizona) o en la poMedicine. 2012;11(17):995-1002

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

blacin de Nauru (Oceana), donde la enfermedad afecta al

20-30% de sus habitantes6,15,16. Las prevalencias ms bajas
(menos de 2%) se encuentran en Indonesia y en pases africanos como Tanzania o Camern. En general, las poblaciones ms afectadas son aquellas en las que el estilo de vida
tradicional ha dejado paso al occidental, o que se han industrializado en un corto perodo de tiempo, como lo demuestra
el aumento de casos de DM2 en inmigrantes de zonas de baja
prevalencia residentes en Norteamrica o en determinados
pases del continente asitico. Estas diferencias se explican
por la distinta susceptibilidad gentica y por factores de riesgo como la obesidad, el sedentarismo, cambios en la dieta o
longevidad6,16. Espaa se sita dentro de los pases con prevalencia media-alta, con cifras en torno al 6-10%, siendo
mayor en los grupos de edad ms avanzada y en ciertas zonas
como en el municipio de Nuestra Seora de Gua en Canarias (12-14%). La prevalencia de la DM2 en nios espaoles
es de un 2-3%, aunque es preocupante el aumento que se
est produciendo estos ltimos aos, debido fundamentalmente al incremento de la obesidad infantil (6-10%)5. La
incidencia de la DM2 es difcil de conocer debido a que es
una enfermedad de curso silente y que puede permanecer
ignorada durante aos antes del diagnstico. La incidencia
de la DM2 en los estudios europeos publicados vara entre
1,2 y 4,1 casos/1.000 personas al ao6,15 .

anticuerpos circulantes contra el islote pancretico se detectan tras el inicio del proceso autoinmune aos antes del diagnstico de la enfermedad (fig. 1).
Susceptibilidad gentica
Aunque la mayora de los casos de DM1 carecen de historia
familiar, los parientes de primer grado presentan ms riesgo
de padecerla que la poblacin general. El mayor riesgo se
observa sobre todo en gemelos univitelinos seguidos a largo
plazo, en los que la concordancia puede llegar hasta el
65%17,18. La DM1 es una enfermedad polignica donde un
locus gentico confiere el 50% de riesgo gentico, mientras
que el resto de los genes implicados matizan modestamente
dicho riesgo.

Etiopatogenia
Diabetes tipo 1
La etiopatogenia de la diabetes 1B es desconocida, por lo que
nos referiremos nicamente a la etiopatogenia de la DM1
mediada inmunolgicamente.
La DM1A se produce por destruccin autoinmune de las clulas pancreticas en sujetos genticamente susceptibles, probablemente precipitado por factores ambientales. El componente gentico est presente desde el nacimiento, mientras que los

IL-2R
Clula
presentadora
de antgeno

Complejo HLA-II. La mayor susceptibilidad gentica se

encuentra en la regin del HLA-II localizada en el cromosoma 6p que confiere el 40-50% de riesgo de DM118. Esta regin contiene genes que codifican molculas que se expresan
en la superficie de clulas presentadoras de antgeno, permitiendo su unin a linfocitos T-helper (CD-4), desencadenando as la respuesta inmune. El mayor riesgo lo presentan los
pacientes portadores de HLA-DR3/HLA-DR4 en heterocigosis (30% pacientes), seguidos de pacientes homocigotos
para DR4 y DR3, respectivamente. Las variaciones en el locus HLA-DQ definen la susceptibilidad o proteccin a
DM1. HLA-DQ es un heterodmero compuesto por dos cadenas alfa (DQA1) y beta (DQB1) implicadas en la presentacin de antgeno a las clulas T- CD4. La asociacin ms
frecuente con la DM1 la presentan pacientes portadores de
HLA-DQ8 (codificado como DQA1*0301, DQB1*0302) y
HLA-DQ2 (codificado como DQA1*0501, DQB1*0201).
Estos alelos se encuentran en desequilibrio con HLA-DR4 y
DR3, respectivamente, de manera que un sujeto con la presencia de DR4/-DQ8 o DR3/-DQ2 tendra un riesgo de padecer DM1 equivalente al que presentara un familiar de
primer grado14. El 90% de los pacientes con DM1 presentan
cualquiera de estos haplotipos de riesgo, frente al 40% de la
poblacin general no diabtica.
Por otro lado, existen alelos que
disminuyen el riesgo de diabetes.
En concreto, los haplotipos
Interleucina-2
DQA1*0102,DQB1*0602 asociados a DR-2 confieren cierta proteccin al desarrollo de DM14,18.

CD3
MHC
clase
II

Antgeno

T-clula
receptora
CD4

Protenas
coestimuladoras

B7
LFA-3

CD28
CD2

CD4+
T-clula

Protenas
coestimuladoras

Fig. 1. Inicio de la respuesta inmune en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1): el antgeno se une a molculas del
complejo mayor de histocompatibilidad II (HLA-II) en la membrana de las clulas presentadoras de antgeno
(macrfagos). Esta unin permite que el antgeno se una a receptores de membrana de linfocitos T-helper,
iniciando el dao inmune a la clula pancretica.

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Medicine. 2012;11(17):995-1002

Gen INS. El locus que flanquea la

regin 5 del gen de la insulina localizado en el cromosoma 11 tambin se ha identificado como un
vnculo gentico que contribuye al
aumento de riesgo de DM1, aunque en mucho menor grado que el
HLA-II (10%). Este locus consta
de un nmero variable de repeticiones en tndem (VNTR) y, segn
el nmero de repeticiones, se han
definido varios alelos en la poblacin blanca: alelos cortos (clase I) y

DIABETES MELLITUS

alelos largos (clase III). Los alelos de clase III (repeticiones

largas) son protectores, ya que podran modular la tolerancia
a la insulina, afectando a su grado de expresin en el timo:
niveles altos de insulina en timo podran promover eficazmente la seleccin negativa de linfocitos T autorreactivos
aumentando la cantidad de linfocitos T reguladores18.
Gen CTLA4. En el cromosoma 2q33 se localizan genes que
codifican protenas implicadas en la coestimulacin de linfocitos T, como la citotxica 4 asociada a linfocito T (CTLA4).
Polimorfismos en dicha regin producen un descenso en las
concentraciones de la forma soluble de CTLA4 que deja
de inhibir la respuesta inmune incrementando el riesgo de
DM1. Existen haplotipos protectores que ejerceran un efecto contrario al aumentar la cantidad de CTLA418.
Autoinmunidad
La anormal activacin inmunolgica de las clulas T en individuos susceptibles genticamente conduce a una respuesta
inflamatoria dentro del islote pancretico con infiltracin de
linfocitos y macrfagos (insulinitis), y a una respuesta humoral mediada por las clulas plasmticas con produccin de
anticuerpos contra mltiples antgenos pancreticos. La presencia de estos autoanticuerpos es patente desde el inicio del
proceso inmune, puede preceder en aos al diagnstico de la
enfermedad, determina la progresin de DM1 y disminuye
con el tiempo de evolucin de la diabetes4. Hasta el 85% de
los pacientes recin diagnosticados de DM1 presentan positividad a
uno o ms autoanticuerpos pancreticos: anticuerpos antiinsulina
(AAI), contra la decarboxilasa del cido glutmico (GAD 65),
antitirosn-fosfatasa (IA2,IA2) o contra el trasportador de
zinc (ZnT8). Los AAI son los primeros en aparecer, y los ms
frecuentes en nios, pero tras el tratamiento insulnico, todos
los pacientes desarrollan anticuerpos antiinsulina, por lo que
no se considera un buen marcador de respuesta inmunolgica.
Los anti-ZnT8 tambin aparecen a edades tempranas, pero
desaparecen rpidamente. Los antiGAD se consideran marcadores generales de autoinmunidad, no tienen relacin con la edad en
el momento del diagnstico y son los de mayor sensibilidad en DM1
entre los 20-40 aos, mientras que los antiIA2 son marcadores ms
especficos de destruccin pancretica. La presencia de varios
marcadores positivos indica un mayor riesgo de progresin
de la DM119,20. En adultos diabticos no dependientes de la
insulina, la deteccin de antiGAD orienta al diagnstico de
diabetes LADA.
Asociacin con otras enfermedades autoinmunes. El
presentar una enfermedad autoinmune confiere una mayor
predisposicin a padecer otras, debido, en la mayora de los
casos, a que comparten cierta susceptibilidad gentica. El hipotiroidismo autoinmune (enfermedad de Hashimoto) es la
enfermedad asociada con ms frecuencia la DM1, y existen
anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO) hasta en un 30%
de los pacientes, la mitad de los cuales desarrollarn la enfermedad. Un 5-10% pueden asociar gastritis crnica autoinmune, un 2,6% anemia perniciosa, un 4-13% enfermedad
celaca y un 0,5% insuficiencia suprarrenal (enfermedad de
Addison). Hasta un 10% de los pacientes con vitligo pueden
presentar DM1. El sndrome poliglandular autoinmune II o

sndrome de Schmidt se caracteriza por la asociacin de insuficiencia suprarrenal autoinmune (Addison), enfermedad
tiroidea autoinmune (Graves o Hashimoto) y/o DM1, siendo
constante el diagnstico de Addison y estando presentes las
tres entidades en el 10-20% de los casos19,21.La presencia de
anticuerpos circulantes asociados a estas patologas (antiTPO, anti clulas parietales gstricas, anti factor intrnseco,
antitransglutaminasas o anti 21-hidroxilasa) nos da la posibilidad de establecer un diagnstico precoz, siendo la determinacin anual de TSH el mtodo de despistaje ms
aconsejable por la frecuente asociacin DM1/tiroiditis de
Hashimoto20.
Factores ambientales
El aumento de incidencia de la DM1, observado durante los
ltimos aos, sugiere un papel importante de los factores
ambientales en la patogenia de la enfermedad. Diversos estudios epidemiolgicos han descubierto que factores ambientales que actan a una edad temprana podran desencadenar
el proceso autoinmune en individuos susceptibles.
Virus. El sndrome de rubola congnita es la nica infeccin que ha demostrado que aumenta el riesgo de DM1, apareciendo en un 30% de los nios afectos. Parece ser que
comparten haplotipos HLA de riesgo, ms riesgo de autoinmunidad y hasta en un 20% de anticuerpos contra el islote
pancretico (antiGAD)21,22. Tambin se ha descrito la asociacin con la infeccin por enterovirus, aunque los mecanismos patognicos se desconocen22. Algunos estudios, como el
BABYDIAB alemn, aportan datos que niegan el papel etiopatognico de los virus y las vacunas infantiles como desencadenantes de la enfermedad23.
Dieta. La lactancia materna o la suplementacin de vitamina E24 en nios parecen conferir cierto efecto protector en
el desarrollo de DM1, aunque los datos son equvocos. Estudios epidemiolgicos realizados en pases escandinavos
sugieren que algunos componentes de la albmina de la leche de vaca podran precipitar la aparicin de DM1, aunque
esta observacin no ha sido confirmada por estudios prospectivos australianos, alemanes (BABYDIAB) ni norteamericanos (DAISY), que no han encontrado asociacin entre la
duracin de la lactancia y el desarrollo de DM1 en nios de
riesgo20,24,25. La introduccin temprana de cereales o el consumo de componentes nitrosaminados podra aumentar el
riesgo de desarrollo de diabetes25.
Perinatal. Un metaanlisis reciente demuestra un leve aumento del riesgo de DM1 en recin nacidos con mayor peso,
aunque se desconoce el mecanismo causal26.

Diabetes tipo 2
La DM2 se caracteriza por resistencia a la insulina y alteracin en la secrecin de la clula , contribuyendo ambos
mecanismos a la aparicin de hiperglucemia (fig. 2). La
DM2 es una enfermedad con claro trasfondo gentico, donde la contribucin de factores ambientales, sobre todo obeMedicine. 2012;11(17):995-1002

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

% Secrecin insulina

100

Factores ambientales
desencadenantes
Disfuncin subclnica
de clula-beta

50
Masa crtica de clula-beta
Desarrollo de DM1
clnica
0

Meses-aos

Fig. 3. Historia natural de la diabetes mellitus 1 (DM1). Los determinantes

genticos estn presentes desde el nacimiento, mientras que los marcadores serolgicos se desarrollan tras el desencadenante ambiental. La DM1
clnica aparece tras la prdida de una gran masa funcionante de clula
-pancretica.

sidad, es fundamental para el inicio y desarrollo de la enfermedad.

Resistencia a la insulina
Se define como la disminucin de la capacidad de la insulina
para ejercer sus acciones biolgicas en tejidos diana como el
hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo. La DM2 se
desarrolla cuando el aumento de resistencia a la insulina no
puede ser compensado por la secrecin de insulina de la
clula-. Implica la reduccin de la capacidad de insulina
para estimular la utilizacin de glucosa por el msculo esqueltico, y la reduccin de la supresin de lipolisis en el
tejido adiposo, induciendo la elevacin de cidos grasos libres circulantes que, a su vez, disminuyen el efecto supresor
de la insulina sobre la produccin de glucosa heptica. La
resistencia a la insulina per s no condiciona la aparicin de
enfermedad si no existe cierto fallo compensatorio pancretico. Las causas de resistencia a la insulina pueden ser adqui-

ridas o heredadas. Se han descrito mutaciones que afectan al

receptor de insulina y su sustrato, pero slo explican una escasa proporcin de casos. Varios factores ambientales contribuyen al incremento de resistencia a la insulina como la obesidad o el sedentarismo27.
Defectos en la secrecin de clula-
La alteracin ms precoz es la prdida de la primera fase de
secrecin de insulina, que es fundamental para suprimir la
produccin de glucosa heptica y estimular su utilizacin perifrica. En sujetos sanos, la insulina se secreta en grnulos
neurosecretores, junto con su precursor proinsulina (10-15%),
y con un polipptido amiloide (amilina). En pacientes diabticos, la proporcin de proinsulina es mayor (hasta un 40%),
mostrando una alteracin en el procesamiento de insulina.
Por otra parte, se han encontrado mayores concentraciones
de amilina que parece inhibir la secrecin endgena de insulina, aunque se desconoce si la amilina tiene un papel causal
en la patogenia de la enfermedad, o si supone la consecuencia
del defecto de secrecin pancretico. La resistencia a la insulina puede tener un papel importante en el deterioro de la
clula , ya que inicialmente se ve compensada por una mayor secrecin de insulina (hiperinsulinemia), seguida aos
despus de un fracaso pancretico. Por ltimo, tambin se ha
documentado una disminucin clara de respuesta de GLP-1
(glucagon-like peptide-1) en pacientes diabticos, disminuyendo la liberacin de insulina dependiente de glucosa.

Factores genticos
Existe una clara predisposicin gentica en el desarrollo de
la DM2, como indica la existencia de DM2 hasta en un 40%
de familiares de individuos afectos, la concordancia de diabetes en el 90% de gemelos univitelinos o la elevada prevalencia de DM2 en determinadas etnias28. La DM2 es una enfermedad polignica, y se han identificado mltiples loci
genticos, cuyos polimorfismos se
han asociados a una incidencia aumentada de diabetes, pero que
TABLA 2
Algunos genes relacionados con la predisposicin a la diabetes mellitus 2
afectan a un nmero escaso de individuos. En realidad, a pesar de la
Desarrollo pancretico
multitud de genes implicados desFactor de transcripcin TCF7L2
Implicado en el desarrollo de la clula
cubiertos, sabemos muy poco acerRiesgo atribuible de DM2 70%
ca de los factores genticos relacioGen KCNQ1
Codifica la subunidad- de una protena que forma parte de los
nados con la etiologa de la DM2.
canales de K de la clula
Los genes identificados pueden afecGen WFS1
Implicada en la supervivencia de de la clula . Asociacin
con el sndrome de Wolfram
tar a la secrecin de insulina, al desaSecrecin de insulina
rrollo pancretico o a la accin de la
Factor de transcripcin TCF7L2
Alteracin de la respuesta de la clula a GLP-1. Reduccin
insulina (tabla 2). Se conocen tres loci
secrecin insulina tras SOG
que afectan a poblaciones amplias:
HHEX
Disminucin de la respuesta insulnica tras sobrecarga oral e
TCF7L2, PPARG y KCNJ11.
intravenosa
Polimorfismos de TCF7L2, que
SLC30A8
Codifica al transportador de zinc -8
Disminuye la secrecin de insulina dependiente de glucosa
codifica factores de transcripcin, se
Gen del receptor ADRA2A
Menos secrecin de insulina en respuesta a glucosa
han relacionado con el desarrollo de
Accin de la insulina
DM2 y la alteracin en la secrecin
Gen del receptor de insulina
Mutaciones asociadas a hiperandrogenismos y acantosis nigricans
de insulina dependiente de glucoGen de sustrato del receptor de insulina IRS-2
Resistencia a la insulina heptica
sa29,30. Polimorfismos en PPARG ocaGen del receptor beta-3-adrenrgico
Riesgo de obesidad y DM2
sionan alteraciones en la sensibiliGen del receptor PPAR-gamma
Diferente sensibilidad a la insulina
dad a la insulina. KCNJ11 codifica
DM2: diabetes mellitus tipo 2.
la subunidad Kir6.2 de los canales
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DIABETES MELLITUS

de potasio de la clula , y sus polimorfismos afectan a la

apertura del canal influyendo en la secrecin de insulina y
tambin en la secrecin de glucagn por parte de las clulas
. Otros genes implicados en el desarrollo de la DM2 que
afectan a la secrecin de insulina dependiente de glucosa son
SLC30A8 y HHEX31 (tabla 2).
Factores ambientales
La obesidad est claramente asociada con el aumento de prevalencia
de la diabetes experimentado en los ltimos aos. La combinacin
de sobreingesta calrica y sedentarismo propician el desarrollo de obesidad, fundamentalmente centrpeta o abdominal,
metablicamente activa. El tejido adiposo libera mediadores
inflamatorios como interleucinas, factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-alfa) o cidos grasos libres que aumentan la resistencia insulnica a nivel heptico y de tejidos perifricos y el
estrs oxidativo. Otros factores asociados al desarrollo de
DM2 son la edad, el embarazo y factores perinatales como el
bajo peso al nacimiento, el peso elevado al nacimiento o la
prematuridad.

Historia natural y formas clnicas

Diabetes tipo 1
En la mayora de nios que desarrollan DM1 encontramos
un haplotipo HLA-II susceptible, y uno o ms autoanticuerpos contra el islote pancretico32. Se produce un deterioro
progresivo variable en la funcin de la clula , siendo ms
rpido entre sujetos de alto riesgo gentico con varios autoanticuerpos circulantes. Los anticuerpos anti GAD son los
principales predictores de progresin. En otros pacientes, la
progresin es tan lenta que la diabetes clnica aparece aos
despus del inicio del proceso. Progresivamente, se altera la
glucosa en ayunas, la tolerancia a la glucosa, la HbA1c y se
pierde la primera fase de secrecin de insulina ante diversos
secretagogos. La prueba ms til durante esta fase es la respuesta de insulina durante un test de tolerancia a glucosa
intravenosa. Durante la fase preclnica, tericamente podra
realizarse la intervencin teraputica con el objetivo de enlentecer el desarrollo de la enfermedad y preservar la funcin
pancretica. El inicio clnico suele ser abrupto, con el desarrollo de sntomas cardinales de insulinopenia como poliuria,
polidipsia, polifagia, astenia y prdida de peso. En el diagnstico puede haber cierta funcin pancretica remanente (secrecin pptido C), aunque la cantidad de clula beta pancretica suele ser inferior al 10%33. El comienzo de DM1
frecuentemente es un episodio de cetoacidosis diabtica, proceso
grave precipitado habitualmente por un agente desencadenante como una infeccin. En otras ocasiones, el paciente
presenta clnica de insulinopenia durante semanas, manifestando hiperglucemia simple o cetsica, sin llegar a desarrollar una descompensacin metablica grave. Tras el diagnstico, puede haber una fase de remisin parcial tambin
conocida como luna de miel caracterizada por una disminucin de la necesidades de insulina y un mejor control glucmico. Esta fase puede durar desde meses hasta varios aos.

Etiopatogenia de la DM2
Genes diabetognicos

Factores adquiridos

Accin insulina
Secrecin insulina

Obesidad, distribucin adiposidad

Actividad fsica, edad, sexo, lpidos
Dieta, tabaco

Genes relacionados con la

diabetes
Aumento
secrecin insulina

Fracaso
clula pancretica
Glucotoxicidad
lipotoxicidad

Reduccin sensibilidad
a la insulina

Normal

IOG

DM
tipo 2

Aumento PHG

Fig. 2. Etiopatogenia de la diabetes mellitus 2 (DM2).

IOG: tolerancia disminuida a la glucosa; PHG: produccin heptica de glucosa.

Finalmente, aparece la diabetes establecida, con la consiguiente aparicin de complicaciones micro y macroangiopticas si no se consigue un buen control glucmico (fig. 3).

Diabetes tipo 2
La DM2 se asocia sobre todo a la presencia de obesidad y,
debido al aumento de incidencia de obesidad en nios y adolescentes, esta patologa cada vez es ms frecuente a edades
tempranas. Es comn que aparezca dentro del llamado sndrome metablico, que es una entidad clnica caracterizada por
la presencia de resistencia a la insulina, alteracin del metabolismo de hidratos de carbono, obesidad, hipertensin y
dislipidemia.
El diagnstico de diabetes es habitual que se realice en
individuos asintomticos durante un anlisis rutinario o un
ingreso por otra causa. Es excepcional el desarrollo de cetoacidosis, aunque puede producirse en pacientes con dficit
parcial de insulina precipitado por un desencadenante como
estrs o infeccin grave. Es ms habitual el desarrollo de situacin hiperglucemica hiperosmolar, sobre todo en ancianos
diabticos, y es una condicin grave con un riesgo de mortalidad del 50%.
La clnica de hiperglucemia en DM2 (poliuria, polifagia,
astenia...) se desarrolla de manera lenta e insidiosa, pudiendo
estar presente durante aos la enfermedad sin diagnosticar,
de modo que hasta en el 50% de los pacientes con DM2 esta
permanece ignorada. Esto supone dos grandes problemas:
por un lado, la hiperglucemia crnica inadvertida durante
aos condiciona el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares y, por otra parte, la funcin pancretica en el
momento del diagnstico se encuentra reducida, limitando el
arsenal teraputico disponible. Por ello, es fundamental establecer estrategias de prevencin en individuos susceptibles
de alto riesgo. El trmino prediabetes engloba a pacientes
con glucemia en ayunas alterada (GAA) y con intolerancia a
la glucosa (ITG). Los criterios diagnsticos de GAA, ITG y
diabetes segn la clasificacin actual de la ADA 2012 se exponen en las tablas 3 y 4. Diversos estudios como el Diabetes
Prevention Program (DPP) o el STOP-NIDDM muestran
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1001

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

TABLA 3

Categoras con riesgo aumentado de diabetes

Glucemia alterada en ayunas

Glucemia 100-125 mg/dl

Intolerancia a glucosa

Glucemia a las 2 horas de SOG (75 g) 140-199 mg/dl

HbA1c 5,7-6,4%
Fuente: American Diabetes Association1,2.

TABLA 4

Criterios diagnsticos de la diabetes

HbA1c 6,5%*
o
Glucemia plasmtica en ayunas 126 mg/dl*
o
Glucemia tras 2 horas de SOG (75 g) 200 mg/dl*
o
Sntomas de hiperglucemia en paciente con muestra de glucosa al azar 200 mg/dl
SOG: sobrecarga oral de glucosa.
*Confirmado en una segunda ocasin.
Fuente: American Diabetes Association1,2.

que la intervencin mediante cambios del estilo de vida o

farmacolgica (con metformina e inhibidores de -glucosidasa respectivamente) en sujetos con prediabetes es una medida coste-eficaz que retrasa de manera significativa la progresin a diabetes, disminuyendo el riesgo cardiovascular34-36.

Conflicto de intereses
Los pacientes declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

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