CAPÍTULO 403 - Diabetes Mellitus - Diagnóstico, Clasificación y Fisiopatología

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CAPÍTULO 403: Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología
Alvin C. Powers; Kevin D. Niswender; Carmella EvansMolina
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios
tipos diferentes de DM resultado de una interacción compleja entre genética y factores ambientales. De acuerdo con la causa de la DM, los factores que
contribuyen a la hiperglucemia pueden ser deficiencia de la secreción de insulina, disminución de la utilización de glucosa o aumento de la
producción de esta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos
sistemas orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la enfermedad y para el sistema sanitario. En Estados Unidos, la DM es la
primera causa de nefropatía en etapa terminal (ESRD, endstage renal disease), de amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de
ceguera en adultos. Las personas con diabetes tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, que son la primera causa de
morbilidad y mortalidad en esta población.
CLASIFICACIÓN
La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en hiperglucemia (cuadro 403–1). Las dos categorías amplias de la DM se designan
tipo 1 y tipo 2. Sin embargo, cada vez hay un mayor reconocimiento de otras formas de diabetes, en las cuales se comprende mejor la patogenia
molecular y puede asociarse con un único defecto genético. Estas formas alternativas, así como otras variantes “atípicas”, pueden compartir
características de DM tipo 1, tipo 2 o de ambos. La DM tipo 1 se desarrolla como consecuencia de una respuesta autoinmunitaria contra las células β
productoras de insulina, lo que ocasiona una deficiencia de insulina. La DM tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por
grados variables de resistencia a la insulina, menor secreción de dicha hormona y una mayor producción de glucosa hepática. Diversos defectos en la
acción, secreción o ambas funciones de la insulina causan el fenotipo común de hiperglucemia en la DM tipo 2 y tienen grandes posibilidades
terapéuticas en la época actual, en que se dispone de fármacos para corregir o modificar trastornos metabólicos específicos. Las diabetes tipos 1 y 2
son precedidas por un periodo de deterioro progresivo de homeostasis de la glucosa, seguido del desarrollo de hiperglucemia que excede el umbral
para el diagnóstico clínico. En términos de diabetes tipo 2, esta fase se conoce como prediabetes y se clasifica de manera más específica como una
alteración de las concentraciones de glucosa en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) o como intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose
tolerance) (fig. 403–1). En fecha reciente se definieron tres etapas diferentes de la diabetes mellitus tipo 1 con base en el desarrollo de
autoanticuerpos contra antígenos de células β pancreáticas o bien, el desarrollo de trastornos de la glucemia (que se revisan más adelante).
CUADRO 403–1
Clasificación etiológica de la diabetes mellitus
I. Diabetes tipo 1 (destrucción inmunitaria de las células β, que por lo general ocasiona deficiencia absoluta de insulina)
II. DM tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resistencia
a la insulina)
III. Otros tipos específicos de diabetes (monogénicos o MODY)
A. Defectos genéticos del desarrollo o de la función de las células β caracterizados por mutaciones en:
1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF) 4α
2. Glucocinasa
3. HNF1α
4. Factor promotor de la insulina1, HNF1β, NeuroD1 y otros reguladores de los islotes pancreáticos/proteínas como KLF11, PAX4, BLK, GATA4,
GATA6, SLC2A2 (GLUT2), RFX6 y GLIS3
5. Insulina, que ocasionan diabetes neonatal permanente
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6. Subunidades
CAPÍTULO 403: de los conductos
Diabetes mellitus: de potasio
diagnóstico, sensiblesyafisiopatología,
clasificación ATP, que provocan diabetes
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mitocondrial
B. Diabetes neonatal transitoria
C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía, neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa,
para el diagnóstico clínico. En términos de diabetes tipo 2, esta fase se conoce como prediabetes y se clasifica de manera más específica como una
alteración de las concentraciones de glucosa en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) o como intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose
tolerance) (fig. 403–1). En fecha reciente se definieron tres etapas diferentes de la diabetes mellitus tipo 1 con base en el desarrollo de
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autoanticuerpos contra antígenos de células β pancreáticas o bien, el desarrollo de trastornos de la glucemia (que se revisan más adelante).
CUADRO 403–1
Clasificación etiológica de la diabetes mellitus
I. Diabetes tipo 1 (destrucción inmunitaria de las células β, que por lo general ocasiona deficiencia absoluta de insulina)
II. DM tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resistencia
a la insulina)
III. Otros tipos específicos de diabetes (monogénicos o MODY)
A. Defectos genéticos del desarrollo o de la función de las células β caracterizados por mutaciones en:
1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF) 4α
2. Glucocinasa
3. HNF1α
4. Factor promotor de la insulina1, HNF1β, NeuroD1 y otros reguladores de los islotes pancreáticos/proteínas como KLF11, PAX4, BLK, GATA4,
GATA6, SLC2A2 (GLUT2), RFX6 y GLIS3
5. Insulina, que ocasionan diabetes neonatal permanente
6. Subunidades de los conductos de potasio sensibles a ATP, que provocan diabetes neonatal permanente
7. DNA mitocondrial
B. Diabetes neonatal transitoria
C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía, neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa,
mutaciones en el gen de lipasa de carboxilester
D. Defectos genéticos en la acción de la insulina, incluyendo resistencia a la insulina de tipo A, leprechaunismo, síndrome de RabsonMendenhall y
síndromes de lipodistrofia
E. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma
F. Glucocorticoides inducidos por fármacos o sustancias químicas, calcineurina e inhibidores de mTOR (después del trasplante de órganos), vacor (un
eliminador de roedores), pentamidina, ácido nicotínico, diazóxido, agonistas βadrenérgicos, tiazidas, hidantoínas, asparaginasa, interferónα,
inhibidores de proteasas, antisicóticos (atípicos y de otros tipos), epinefrina
G. Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus, virus coxsackie
H. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria: síndrome del “hombre rígido”, anticuerpos contra el receptor de insulina
I. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes: síndrome de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de
Turner, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de LaurenceMoonBiedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de PraderWilli
IV. Diabetes mellitus gestacional (GDM)
MODY, diabetes hereditaria juvenil de tipo 2 o diabetes monogénica; véase el texto.
Fuente: datos de la American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2014. Diabetes Care 37: S14, 2014.
FIGURA 403–1
Espectro de la homeostasis de la glucosa y la diabetes mellitus (DM). La homeostasis de glucosa es un espectro que oscila entre la tolerancia
normal a la glucosa (lado izquierdo de la figura) y la diabetes (porción derecha de la figura), incluyendo DM tipo 1, DM tipo 2, tipos específicos de
diabetes y DM gestacional. Los criterios diagnósticos para diabetes se muestran en la porción inferior derecha de la figura e incluyen concentraciones
de hemoglobina A1c (HbA1c), glucosa plasmática en ayuno (FPG, fasting plasma glucose) y glucosa plasmática (PG, plasma glucose) dos horas después
de una prueba de tolerancia a la glucosa. En la mayor parte de los tipos, el individuo atraviesa fases que van desde tolerancia normal a la glucosa,
pasando por alteración de la tolerancia a la glucosa, hasta diabetes manifiesta (esto debe ser visto no como categorías abruptas sino como un
espectro). En algunos tipos de diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales. Por ejemplo, los individuos con
diabetes tipo 2 pueden volver a la categoría de alteración de la tolerancia a la glucosa con la pérdida de peso; en la diabetes gestacional, la diabetes
puede pasar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o incluso a tolerancia normal a la glucosa después del parto. aAleatorio implica que no
importa el tiempo transcurrido desde la última comida. bAyuno se define como consumo no calórico durante al menos 8 h. CLa prueba de
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asistencia no deben usarse con propósitos diagnósticos. dLos estudios tienen que realizarse usando una carga de glucosas que contenga el
equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua (no se recomienda para uso clínico rutinario). La medición de la concentración de glucosa
pasando por alteración de la tolerancia a la glucosa, hasta diabetes manifiesta (esto debe ser visto no como categorías abruptas sino como un
espectro). En algunos tipos de diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales. Por ejemplo, los individuos con
diabetes tipo 2 pueden volver a la categoría de alteración de la tolerancia a la glucosa con la pérdida de peso; en la diabetes gestacional, la diabetes
puede pasar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o incluso a tolerancia normal a la glucosa después del parto. aAleatorio implica
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que no
importa el tiempo transcurrido desde la última comida. bAyuno se define como consumo no calórico durante al menos 8 h. CLa prueba de
hemoglobina A1c tiene que realizarse en un laboratorio usando un método aprobado por el National Glycohemoglobin Standardization Program y
correlacionarse con el estudio de referencia del Diabetes Control and Complications Trial. Las pruebas hemoglobina A1c que se hacen en el lugar de
asistencia no deben usarse con propósitos diagnósticos. dLos estudios tienen que realizarse usando una carga de glucosas que contenga el
equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua (no se recomienda para uso clínico rutinario). La medición de la concentración de glucosa
después de 1 h puede ayudar a pronosticar el riesgo de desarrollar diabetes en individuos con fibrosis quística u otras formas de enfermedad
pancreática. En ausencia de hiperglucemia inequívoca y descompensación metabólica aguda, el criterio de glucosa sanguínea tiene que confirmarse
repitiendo el examen en un día diferente. Estos valores no aplican para el diagnóstico de DM gestacional. *Algunos utilizan el término “riesgo
aumentado de diabetes” (ADA) o “hiperglucemia intermedia” (OMS) en lugar de prediabetes. (Datos obtenidos de la American Diabetes Association. 2.
Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes2021. Diabetes Care 44:S15, 2021).
OTROS TIPOS DE DIABETES MELLITUS
Otras causas de DM son defectos genéticos específicos de la secreción o acción de la insulina, alteraciones metabólicas que trastornan la secreción de
insulina, trastornos mitocondriales y un sinnúmero de situaciones que alteran la tolerancia a la glucosa (cuadro 403–1). La diabetes hereditaria juvenil
de tipo 2 (MODY, maturity onset diabetes of the young) y la diabetes monogénica son un subtipo de DM que se caracteriza por transmitirse por
herencia autosómica dominante, inicio precoz de la hiperglucemia (por lo común antes de los 25 años de edad; a veces en el periodo neonatal) y
trastorno de la secreción de insulina (que se revisa más adelante en este capítulo). Las mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de
trastornos poco frecuentes caracterizados por resistencia grave a la misma.
La DM también puede desarrollarse como consecuencia de fibrosis quística o pancreatitis crónica, trastornos en los cuales ocurre lesión de los islotes
por un proceso patológico primario que se origina en el tejido pancreático exocrino. Las hormonas que antagonizan la acción de la insulina pueden
producir DM. Por tal motivo, la DM es a menudo una manifestación de ciertas endocrinopatías, como acromegalia y síndrome de Cushing. La
destrucción de los islotes pancreáticos se ha atribuido a infecciones virales, pero son una causa muy poco común de DM. En Japón se ha observado
una forma de diabetes tipo 1 de inicio agudo llamada fulminante y pudiera vincularse con una infección de los islotes de Langerhans por un virus.
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL
La intolerancia a la glucosa que se desarrolla durante el segundo o tercer trimestre del embarazo se clasifica como diabetes gestacional (GDM,
gestational diabetes mellitus). La resistencia a la insulina relacionada con las alteraciones metabólicas del embarazo aumenta las necesidades de
insulina y puede provocar IGT o diabetes. La American Diabetes Association (ANA) recomienda que la diabetes diagnosticada en el primer trimestre del
embarazo se clasifique como diabetes pregestacional preexistente más que como diabetes mellitus gestacional. En el año 2019, la International
Diabetes Federation (IDF) estimó que 16% de los embarazos en el mundo se ve afectado por diabetes mellitus gestacional o diabetes mellitus
preexistente. La mayoría de las mujeres recupera una tolerancia a la glucosa normal después del parto, pero tienen un riesgo sustancial (35% a 60%)
en padecer DM en los siguientes 10 a 20 años. Además, los niños nacidos de madres con diabetes mellitus gestacional también pueden tener
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DIABETES ATÍPICA
insulina y puede provocar IGT o diabetes. La American Diabetes Association (ANA) recomienda que la diabetes diagnosticada en el primer trimestre del
embarazo se clasifique como diabetes pregestacional preexistente más que como diabetes mellitus gestacional. En el año 2019, la International
Diabetes Federation (IDF) estimó que 16% de los embarazos en el mundo se ve afectado por diabetes mellitus gestacional o diabetes mellitus
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preexistente. La mayoría de las mujeres recupera una tolerancia a la glucosa normal después del parto, pero tienen un riesgo sustancial (35% a 60%)
en padecer DM en los siguientes 10 a 20 años. Además, los niños nacidos de madres con diabetes mellitus gestacional también pueden tener
incremento en el riesgo de desarrollar síndrome metabólico y DM tipo 2 más tarde a lo largo de su vida. A la fecha, la ADA recomienda que las mujeres
con antecedente de DM gestacional sean sometidas a lo largo de la vida a detección de diabetes al menos cada tres años.
DIABETES ATÍPICA
Cada vez más, se reconoce que algunas formas de diabetes tienen características de diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2. Estas son distintas a las
formas monogénicas (MODY), puesto que no se han relacionado con defectos de un solo gen. Un fenotipo de diabetes tipo 2 antes de la pubertad o un
fenotipo de diabetes tipo 2 en individuos muy delgados, son ejemplos de diabetes atípica. Otro ejemplo es la diabetes propensa a cetosis, en la que
individuos que presentan cetoacidosis no requieren tratamiento con insulina exógena a largo plazo. Muchos de estos sujetos tienen ascendencia
afroamericana o asiática. Los mecanismos que subyacen las formas atípicas de diabetes se están estudiando de forma activa.
EPIDEMIOLOGÍA Y CONSIDERACIONES GLOBALES

La prevalencia mundial de la diabetes mellitus ha aumentado de manera impresionante en los últimos 20 años; en 1985 se calculaba que había 30
millones de casos, en tanto que en el año 2019 se calculó en 463 millones (fig. 403–2). Con ajuste a las tendencias actuales, la International Diabetes
Federation (IDF) estima que 642 millones de personas tendrán diabetes para el año 2040 (véase http://www.idf.org/). La prevalencia de diabetes tipos
1 y 2 aumenta a nivel mundial, pero la del tipo 2 lo hace con mayor rapidez, al parecer por el incremento en la frecuencia de obesidad y la disminución
de actividad física conforme se industrializa un número cada vez mayor de países, y por el envejecimiento de la población. La incidencia de diabetes
tipo 1 ha incrementado a una tasa de 3% anual en todo el mundo, con diferencias geográficas claras. La causa de este incremento no se comprende
bien, pero la DM tipo 1 se ha diagnosticado cada vez más a menudo en individuos más jóvenes. En 2019, la prevalencia de diabetes en individuos de 20
a 79 años de edad en todo el mundo fue 9.3%, y osciló entre 4.7% y 12.2%. Los países con el mayor número de personas con diabetes en 2019 fueron
China (116.4 millones), India (77 millones), Estados Unidos (31 millones), Pakistán (19.4 millones), Brasil (16.8 millones) y México (12.8 millones). En la
estimación más reciente para Estados Unidos (2020), los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) calculan que 10.5% de la población tiene
diabetes. La diabetes afectó a 13% de todos los adultos de Estados Unidos, y hasta 34% u 88 millones de adultos presentó prediabetes.
Aproximadamente 21.4% de los individuos diabéticos en Estados Unidos no estaba diagnosticado; se calcula que en todo el mundo más del 50% de los
diabéticos no se ha diagnosticado. La DM aumenta con la edad. La prevalencia de DM en Estados Unidos se calculó en 0.25% en individuos < 20 años,
4.2% en personas entre los 18 y 44 años de edad y 17.5% en sujetos de 45 a 64 años. En personas > 65 años de edad, la prevalencia de DM fue 26.8%. En
todo el mundo se han observado tendencias similares relacionadas con la edad.
FIGURA 403–2
Prevalencia mundial de diabetes mellitus. El cálculo mundial es de 463 millones de personas con diabetes en el 2019. Se muestran las
estimaciones regionales del número de individuos con diabetes (20–79 años de edad) (2019). (Reproducida con autorización de IDF Diabetes Atlas, 9th
ed. The International Diabetes Federation, 2019.)
Existe una variación geográfica considerable en la incidencia de la DM tipo 1 y la tipo 2. En la actualidad, Escandinavia, seguida de Cerdeña y Portugal,
tienen la mayor incidencia de DM tipo 1; la incidencia más baja se observa en los países de la costa del Pacífico, donde es de 20 a 30 veces menor. El
norte de Europa y Estados Unidos tienen una tasa intermedia. Se piensa que buena parte del aumento del riesgo de DM tipo 1 es el reflejo de la
frecuencia de alelos de alto riesgo del antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) en grupos étnicos de diferentes zonas
geográficas. Sin
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Your menos enriquecidas con estos alelos HLA clásicamente de alto riesgo están experimentando
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incrementos más rápidos en la DM tipo 1, lo que sugiere y fisiopatología,
la influencia de factoresAlvin C. Powers; Kevin D. Niswender; Carmella EvansMolina
ambientales. Page 4 / 19
La prevalencia de DM tipo 2 y su precursora, la IGT, es máxima en determinadas islas del Pacífico y en el Medio Oriente e intermedia en países como
India y Estados Unidos. Es probable que esta variabilidad se deba tanto a factores genéticos, conductuales y ambientales. La prevalencia de la DM varía
Existe una variación geográfica considerable en la incidencia de la DM tipo 1 y la tipo 2. En la actualidad, Escandinavia, seguida de Cerdeña y Portugal,
tienen la mayor incidencia de DM tipo 1; la incidencia más baja se observa en los países de la costa del Pacífico, donde es de 20 a 30 Access
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El
norte de Europa y Estados Unidos tienen una tasa intermedia. Se piensa que buena parte del aumento del riesgo de DM tipo 1 es el reflejo de la
frecuencia de alelos de alto riesgo del antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) en grupos étnicos de diferentes zonas
geográficas. Sin embargo, ahora las poblaciones menos enriquecidas con estos alelos HLA clásicamente de alto riesgo están experimentando
incrementos más rápidos en la DM tipo 1, lo que sugiere la influencia de factores ambientales.
La prevalencia de DM tipo 2 y su precursora, la IGT, es máxima en determinadas islas del Pacífico y en el Medio Oriente e intermedia en países como
India y Estados Unidos. Es probable que esta variabilidad se deba tanto a factores genéticos, conductuales y ambientales. La prevalencia de la DM varía
también entre las diferentes etnias dentro de un país determinado, con las poblaciones indígenas que en general tienen mayor incidencia de diabetes
que la población abierta del país. Por ejemplo, los CDC estimaron que la prevalencia de DM ajustada por edad en Estados Unidos (personas mayores
de 20 años; 2017–2018) era de 7.5% en caucásicos no hispanos, 9.2% en asiáticos americanos, 12.5% en hispanos, 11.7% individuos de raza negra no
hispanos, y más de 14% en poblaciones de nativos norteamericanos y de Alaska. El inicio de DM tipo 2 ocurre, en promedio, a edad más temprana en
los grupos étnicos distintos del caucásico no hispano. En Asia, la prevalencia de diabetes está incrementando con rapidez y el inicio es con menor BMI,
edad más joven, mayor adiposidad visceral y capacidad secretora disminuida de insulina.
La diabetes es una causa importante de mortalidad. En años recientes, la diabetes se ha enumerado como la séptima causa de muerte en Estados
Unidos, pero varios estudios indican que probablemente exista un subregistro de las defunciones relacionadas con diabetes. Datos de la IDF sugieren
que la diabetes explicó casi 4.2 millones de defunciones en todo el mundo en 2019, lo que representa 11.3% de la mortalidad global por todas las
causas en adultos de 20 a 79 años de edad. La diabetes también conlleva costos importantes. Se calcula que en el año 2019 se gastaron 760 000
millones de dólares estadounidenses en salud para atención de la diabetes (intervalo de 8% a 19%). Hasta 75% de los individuos con diabetes vive en
países con nivel socioeconómico bajo o medio.
DIAGNÓSTICO
La tolerancia a la glucosa se clasifica en tres categorías amplias: homeostasis normal de la glucosa, diabetes mellitus y homeostasis alterada de la
glucosa (fig. 403–1). La tolerancia a la glucosa se puede valorar utilizando la glucosa plasmática en ayuno (FPG, fasting plasma glucose), la respuesta a
una carga oral de glucosa o la hemoglobina A1c (HbA1c). Una FPG < 5.6 mM/L (100 mg/100 mL), una glucosa en plasma < 140 mg/100 mL (7.9 mM/L)
después de una reacción a una carga oral de glucosa y una HbA1c < 5.7% se considera que definen la tolerancia normal a la glucosa. El International
Expert Committee con miembros designados por la American Diabetes Association, la European Association for the Study of Diabetes y la International
Diabetes Federation han formulado criterios diagnósticos para DM (cuadro 403–2), con base en las siguientes premisas: 1) la FPG, la reacción a una
carga oral de glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa oral [OGTT, oral glucosa tolerante test]), y HbA1c varían entre los individuos, y 2) la DM se
define como el nivel de glucemia al que ocurren las complicaciones específicas de la diabetes más que como desviaciones a partir de una media
basada en la población. Por ejemplo, la prevalencia de la retinopatía en los indígenas estadounidenses (específicamente los indígenas Pima) empieza
a incrementarse a una FPG > 6.4 mM/L (116 mg/100 mL) (fig. 403–3).
CUADRO 403–2
Criterios para la revisión de diabetes mellitus tipo 2 en adultos
1. Deben realizarse estudios a individuos con sobrepeso u obesidad (BMI ≥ 25 kg/m2 [≥ 23 kg/m2 para asiáticoamericanos]), o con etnicidad relevante,
que tengan los siguientes factores de riesgo:
Antecedentes familiares de diabetes (p. ej., padres o hermanos con diabetes tipo 2)
Raza o etnicidad (p. ej., estadounidense de raza negra, latino, indígena norteamericano, ascendencia asiática, isleño del Pacífico)
Hipertensión (presión arterial ≥ 140/90 mm Hg)
Concentración de colesterol de HDL < 35 mg/100 mL (0.90 mM/L), concentración de triglicéridos > 250 mg/100 mL (2.82 mM/L) o ambas situaciones
Síndrome de ovarios poliquísticos o acantosis nigricans
Antecedentes de enfermedad cardiovascular
Inactividad física habitual
Otras condiciones vinculadas con resistencia a la insulina (obesidad grave o acantosis nigricans)
2. Los individuos con IFG, IGT o concentraciones de hemoglobina A1c entre 5.7% y 6.4% previamente identificadas deben monitorizarse cada año
3. Las mujeres que hayan padecido GDM deben realizarse valoraciones de su estado de salud al menos cada tres años
4. En otros individuos las valoraciones deben iniciarse a los 45 años de edad y repetirse cada tres años
5. Individuos
Downloaded con VIH
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BMI, índice de masa corporal; GDM, diabetes mellitus gestacional; HDL, lipoproteína de alta densidad; IFG, trastorno de la glucosa en ayuno; IGT, trastorno de la
carga oral de glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa oral [OGTT, oral glucosa tolerante test]), y HbA1c varían entre los individuos, y 2) la DM se
define como el nivel de glucemia al que ocurren las complicaciones específicas de la diabetes más que como desviaciones a partir de una media
basada en la población. Por ejemplo, la prevalencia de la retinopatía en los indígenas estadounidenses (específicamente los indígenas Pima) empieza
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a incrementarse a una FPG > 6.4 mM/L (116 mg/100 mL) (fig. 403–3).
CUADRO 403–2
Criterios para la revisión de diabetes mellitus tipo 2 en adultos
1. Deben realizarse estudios a individuos con sobrepeso u obesidad (BMI ≥ 25 kg/m2 [≥ 23 kg/m2 para asiáticoamericanos]), o con etnicidad relevante,
que tengan los siguientes factores de riesgo:
Antecedentes familiares de diabetes (p. ej., padres o hermanos con diabetes tipo 2)
Raza o etnicidad (p. ej., estadounidense de raza negra, latino, indígena norteamericano, ascendencia asiática, isleño del Pacífico)
Hipertensión (presión arterial ≥ 140/90 mm Hg)
Concentración de colesterol de HDL < 35 mg/100 mL (0.90 mM/L), concentración de triglicéridos > 250 mg/100 mL (2.82 mM/L) o ambas situaciones
Síndrome de ovarios poliquísticos o acantosis nigricans
Antecedentes de enfermedad cardiovascular
Inactividad física habitual
Otras condiciones vinculadas con resistencia a la insulina (obesidad grave o acantosis nigricans)
2. Los individuos con IFG, IGT o concentraciones de hemoglobina A1c entre 5.7% y 6.4% previamente identificadas deben monitorizarse cada año
3. Las mujeres que hayan padecido GDM deben realizarse valoraciones de su estado de salud al menos cada tres años
4. En otros individuos las valoraciones deben iniciarse a los 45 años de edad y repetirse cada tres años
5. Individuos con VIH
BMI, índice de masa corporal; GDM, diabetes mellitus gestacional; HDL, lipoproteína de alta densidad; IFG, trastorno de la glucosa en ayuno; IGT, trastorno de la
tolerancia a la glucosa.
Fuente: reproducido con autorización de la American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of medical care in diabetes2021.
Diabetes Care 44:S15, 2021.
FIGURA 403–3
Relación entre una complicación específica de la diabetes y tolerancia a la glucosa. Esta figura muestra la incidencia de retinopatía en los
indígenas norteamericanos Pima en función de la glucosa plasmática en ayuno (FPG), la glucosa plasmática a las 2 h de una sobrecarga de glucosa de
75 g VO (PG 2 h), o la hemoglobina A1c (HbA1c). Obsérvese que la incidencia de retinopatía aumenta de manera notable con una glucosa plasmática en
ayuno > 116 mg/100 mL, o una glucosa plasmática a las 2 h de 185 mg/100 mL, o una HbA1c > 6.5%. (Las concentraciones de glucemia se muestran en
mg/100 mL; para convertir a mM/L se divide entre 18.) (Reproducida con autorización del Expert Committee on the Diagnosis and Classification of
Diabetes Mellitus: Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 26:S5, 2003).

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La homeostasis
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Notice • distintos (fig. 403–1). Primero, la alteración de la concentración
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de glucosa en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) se define como una concentración plasmática de glucosa de 5.6 a 6.9 mmol/L (de 100 a 125 mg/100
mL). Segundo, la intolerancia la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance) se define como una concentración plasmática de glucosa de 7.8 a 11 mmol/L
75 g VO (PG 2 h), o la hemoglobina A1c (HbA1c). Obsérvese que la incidencia de retinopatía aumenta de manera notable con una glucosa plasmática en
ayuno > 116 mg/100 mL, o una glucosa plasmática a las 2 h de 185 mg/100 mL, o una HbA1c > 6.5%. (Las concentraciones de glucemia se muestran en
mg/100 mL; para convertir a mM/L se divide entre 18.) (Reproducida con autorización del Expert Committee on the Diagnosis and Classification of
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Diabetes Mellitus: Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 26:S5, 2003).
La homeostasis anormal de la glucosa puede diagnosticarse a través de tres criterios distintos (fig. 403–1). Primero, la alteración de la concentración
de glucosa en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) se define como una concentración plasmática de glucosa de 5.6 a 6.9 mmol/L (de 100 a 125 mg/100
mL). Segundo, la intolerancia la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance) se define como una concentración plasmática de glucosa de 7.8 a 11 mmol/L
(de 140 a 199 mg/100 mL) después de una prueba de tolerancia a la glucosa. Tercero, una concentración de HbA1c de 5.7% a 6.4% refleja alteraciones
de la glucemia por todos los mecanismos. Aunque los tres criterios mencionados no identifican a los mismos individuos (p. ej., porque puede haber
diferentes mecanismos biológicos involucrados), sujetos con las tres condiciones tienen mayor riesgo de progresar a DM tipo 2 y más probabilidades
de desarrollar cardiopatías, por lo que deben recibir orientación sobre formas para disminuir dichos riesgos (como se menciona más adelante).
Algunos autores utilizan el término prediabetes, incremento del riesgo de diabetes o hiperglucemia intermedia (OMS) con valores de referencia
ligeramente diferentes para esta categoría.
Es importante reconocer que la FPG, las pruebas de tolerancia a la glucosa y las concentraciones de HbA1c son variables continuas, no discretas; el
riesgo de padecer comorbilidades incrementa de forma continua, en vez de manera discreta, por categoría diagnóstica. Una FPG ≥ 7.0 mM/L (126
mg/100 mL), una glucosa ≥ 11.1 mM/L (200 mg/100 mL) 2 h después de consumir glucosa oral o cifras de HbA1c ≥ 6.5% satisfacen los criterios para el
diagnóstico de DM (fig. 403–1). Para el diagnóstico es suficiente una medición aleatoria de las concentraciones plasmáticas de glucosa ≥ 11.1 mM/L
(200 mg/100 mL) acompañada de los síntomas clásicos de DM (poliuria, polidipsia, pérdida de peso). Los criterios actuales para el diagnóstico de DM
hacen énfasis en la HbA1c o la FPG como las pruebas más confiables y convenientes para identificar la DM en personas asintomáticas. Sin embargo,
algunos sujetos cumplen los criterios de una prueba, pero no de la otra. Es importante notar que el grupo étnico y la raza pueden tener impacto en la
fiabilidad de las concentraciones de HbA1c. Por ejemplo, los estadounidenses de raza negra tienen cifras más elevadas de HbA1c en comparación con
los caucásicos no latinoamericanos con concentraciones similares de glucosa. Aunque la OGTT es un método válido para diagnosticar DM, no se
utiliza a menudo en la atención clínica sistemática, con excepción de la atención durante el embarazo y para la detección de la diabetes gestacional.
El diagnóstico de DM tiene implicaciones profundas para el individuo desde los puntos de vista médico y financiero. Por tanto, deben persistir las
anomalías indicadoras de diabetes en estudios repetidos antes de establecer el diagnóstico definitivo de la enfermedad, a menos que se encuentren
trastornos metabólicos agudos o concentración plasmática de glucosa notablemente elevada. Los criterios revisados permiten, además, eliminar el
diagnóstico de DM en las situaciones en las que la intolerancia a la glucosa se normaliza.
DETECCIÓN
Se recomienda el empleo generalizado de la FPG y de la HbA1c como pruebas de detección de DM tipo 2 porque: 1) un gran número de los individuos
que satisfacen los criterios actuales de DM son asintomáticos y no se percatan de que la padecen, 2) los estudios epidemiológicos sugieren que puede
existir DM tipo 2 hasta por un decenio antes de establecerse el diagnóstico, 3) algunos individuos con DM tipo 2 tienen una o más complicaciones
específicas de la diabetes al momento de su diagnóstico, 4) el tratamiento de la DM tipo 2 puede alterar favorablemente la historia natural de la
enfermedad y 5) el diagnóstico de la prediabetes debe estimular los esfuerzos para evitar la diabetes. La ADA recomienda practicar estudios de
detección inicial a toda persona > 45 años, cada tres años, y hacer lo mismo en sujetos en fase más temprana de la vida si tienen sobrepeso [índice de
masa corporal
CAPÍTULO (BMI,
403: body mass
Diabetes mellitus: ) > 25 kg/m2 oclasificación
indexdiagnóstico, una definición relevante desde
y fisiopatología, el punto
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disponibles • Privacy Policy • Notice • Accessibility
inmunomarcadores de la diabetes tipo 1 (que se revisan más adelante en este
capítulo), pero en la actualidad se desaconseja su empleo a la espera de identificar intervenciones que supongan beneficios clínicos en individuos con
riesgo elevado de desarrollar DM tipo 1.
Se recomienda el empleo generalizado de la FPG y de la HbA1c como pruebas de detección de DM tipo 2 porque: 1) un gran número de los individuos
que satisfacen los criterios actuales de DM son asintomáticos y no se percatan de que la padecen, 2) los estudios epidemiológicos sugieren que puede
existir DM tipo 2 hasta por un decenio antes de establecerse el diagnóstico, 3) algunos individuos con DM tipo 2 tienen una o más complicaciones
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específicas de la diabetes al momento de su diagnóstico, 4) el tratamiento de la DM tipo 2 puede alterar favorablemente la historia natural de la
enfermedad y 5) el diagnóstico de la prediabetes debe estimular los esfuerzos para evitar la diabetes. La ADA recomienda practicar estudios de
detección inicial a toda persona > 45 años, cada tres años, y hacer lo mismo en sujetos en fase más temprana de la vida si tienen sobrepeso [índice de
masa corporal (BMI, body mass index) > 25 kg/m2 o una definición relevante desde el punto de vista étnico para sobrepeso] y además un factor de
riesgo para mostrar diabetes. Se encuentran disponibles algunos inmunomarcadores de la diabetes tipo 1 (que se revisan más adelante en este
capítulo), pero en la actualidad se desaconseja su empleo a la espera de identificar intervenciones que supongan beneficios clínicos en individuos con
riesgo elevado de desarrollar DM tipo 1.
REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA

REGULACIÓN GENERAL DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
La homeostasis de la glucosa refleja el equilibrio entre el consumo de energía proveniente de los alimentos ingeridos, la producción hepática de
glucosa (gluconeogénesis) y la captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos. La insulina es el regulador más importante de este
equilibrio metabólico, pero los impulsos neurales, las señales metabólicas y otras hormonas (p. ej., glucagón) participan en el control integrado del
suministro y utilización de la glucosa (fig. 403–4). Los órganos que regulan la glucosa y los lípidos se comunican por mecanismos neurales y
humorales con la grasa y músculo que producen adipocinas, miocinas y metabolitos que influyen en la función hepática. En el estado de ayuno, las
bajas concentraciones de insulina en combinación con incrementos leves en las concentraciones de glucagón, aumentan la producción de glucosa al
favorecer la gluconeogénesis hepática y el desdoblamiento de glucógeno (glucogenólisis) con lo que se reduce la captación de glucosa en tejidos
sensibles a la insulina (músculo estriado y grasa), lo que favorece la movilización de precursores almacenados como aminoácidos y ácidos grasos
libres (lipólisis). En condiciones normales, las células α incrementan la secreción de glucagón solo cuando las concentraciones sanguíneas de glucosa
o insulina son bajas o cuando se hace ejercicio, sin embargo en pacientes con DM está incrementada durante el ayuno y después de ingerir alimentos y
estimula glucogenólisis y gluconeogénesis excesivas en el hígado y, en menor medida, en la médula renal (cap. 406). En cambio, en personas sanas, la
carga de glucosa posprandial aumenta la cantidad de insulina y disminuye el nivel de glucagón, lo cual permite una óptima disposición de glucosa. La
insulina, una hormona anabólica, estimula el almacenamiento de carbohidrato y grasa, así como la síntesis de proteínas. La mayor parte de la glucosa
posprandial se usa en el músculo esquelético, un efecto de captación de glucosa estimulado por la insulina. Otros tejidos, en particular el cerebro,
usan la glucosa de manera independiente de la insulina. Los factores secretados por los miocitos esqueléticos, adipocitos (leptina, resistina,
adiponectina) y el hueso también influyen en la homeostasis de la glucosa.
FIGURA 403–4
Regulación de la homeostasis de la glucosa. Los órganos mostrados contribuyen a la utilización, producción o almacenamiento de glucosa.
Véase el texto respecto a la descripción de las comunicaciones (flechas), que pueden ser neurales o humorales. Aunque no se muestra, el tubo
digestivo y el hueso producen factores que influyen en la homeostasis de la glucosa.
BIOSÍNTESIS DE LA INSULINA
CAPÍTULO
La insulina es403: Diabetes
producida pormellitus: diagnóstico,
las células clasificación
β de los islotes y fisiopatología,
pancreáticos. Al inicio seAlvin C. Powers;
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cual está emparentada de modo estructural con los factores de crecimiento similares a las insulinas I y II, que se unen débilmente al receptor de la
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BIOSÍNTESIS DE LA INSULINA
La insulina es producida por las células β de los islotes pancreáticos. Al inicio se sintetiza como un polipéptido precursor con una única cadena de 86
aminoácidos, la preproinsulina. El procesamiento proteolítico posterior elimina el péptido señalizador amino terminal, generando la proinsulina, la
cual está emparentada de modo estructural con los factores de crecimiento similares a las insulinas I y II, que se unen débilmente al receptor de la
hormona. La escisión de un fragmento interno de la proinsulina de 31 residuos genera el péptido C y las cadenas A (de 21 aminoácidos) y B (30
aminoácidos) de la insulina, unidas entre sí por puentes disulfuro. La molécula de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se secretan de
forma simultánea desde los gránulos secretores de las células β. Como el péptido C es menos sensible a la degradación hepática que la insulina,
constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite diferenciar a las insulinas de origen endógeno y exógeno en el estudio de la
hipoglucemia (caps. 406 y 8 4). El incremento de las concentraciones séricas de proinsulina se ha observado en individuos con DM tipos 1 y 2 y
parecen indicar disfunción de las células β del páncreas. Estas últimas secretan conjuntamente polipéptido de amiloide insular (IAPP, islet amyloid
polypeptide) o amilina, un péptido de 37 aminoácidos, junto con la insulina. No se ha definido completamente la función fisiológica del IAPP en el
sujeto normal, pero constituye el componente principal de las fibrillas de amiloide que aparecen en los islotes de sujetos con diabetes tipo 2, y a veces
se utiliza un análogo para tratar las dos formas de diabetes (cap. 404).
SECRECIÓN DE INSULINA
La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por las células β pancreáticas, aunque también ejercen su influencia aminoácidos,
cetonas, diversos nutrientes, péptidos gastrointestinales y neurotransmisores. Las concentraciones de glucosa mayores de 3.9 mM/L (70 mg/100 mL)
estimulan la síntesis de insulina primordialmente al intensificar la traducción y el procesamiento de la proteína. La glucosa comienza a incitar la
secreción de insulina cuando aquélla es introducida en la célula beta por un transportador facilitador de glucosa (fig. 403–5). La fosforilación de la
glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la velocidad que controla la secreción de insulina regulada por glucosa. El metabolismo ulterior de la
glucosa6fosfato por la vía de la glucólisis genera trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), que inhibe la actividad de un conducto del
K+ sensible a ATP. Este canal consiste en dos proteínas separadas: una es el receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej., sulfonilureas,
meglitinidas), y el otro es una proteína de conducto del K+ rectificadora hacia el interior (Kir6.2). La inhibición de este conducto del K+ induce la
despolarización de la membrana de la célula beta, lo que abre conductos del calcio dependientes de voltaje (con entrada consecuente de calcio en la
célula) y estimula la secreción de insulina. La secreción de insulina ocurre en dos etapas; la primera fase de respuesta rápida y la segunda fase más
prolongada. Durante la progresión de DM tipo 1 y DM tipo 2, las alteraciones de las respuestas de la primera fase de la secreción de insulina son
algunas de las anormalidades que se pueden detectar primero. Varias vías metabólicas internas de las células β, así como señales hormonales
externas, amplifican la secreción de insulina estimulada por glucosa. El péptido 1 similar a glucagón (GLP1) y el péptido insulinotrópico dependiente
de glucosa (GIP) son hormonas del grupo de las incretinas que se unen a receptores específicos en las células β para estimular la secreción de insulina
a través de la producción de AMP cíclico, pero este efecto ocurre solo cuando las concentraciones de glucosa se encuentran por arriba de las
concentraciones en ayuno. Las incretinas también suprimen la producción y secreción del glucagón. Los análogos de la incretina o los fármacos que
prolongan la actividad de GLP1 se utilizan con fines terapéuticos en la diabetes mellitus tipo 2. Se creía que la liberación de GLP1 ocurría solamente a
partir de células L neuroendocrinas en el tubo digestivo después de la ingestión de alimentos. Sin embargo, estudios preclínicos recientes sugieren
que la producción de GLP1 en el interior de los islotes pancreáticos por las células alfa podría participar en la regulación de la secreción de insulina.
FIGURA 403–5
Mecanismos de secreción de insulina estimulada por glucosa y anomalías en diabetes. La glucosa y otros nutrientes regulan la secreción
de insulina por la célula beta pancreática. La glucosa es transportada por un transportador de glucosa (GLUT1, GLUT2 o ambos en los humanos y
GLUT2 en los roedores); el metabolismo subsecuente de la glucosa por la célula beta modifica la actividad del canal de iones, lo que tiene como
consecuencia secreción de insulina. El receptor SUR es el sitio de unión para fármacos que actúan como secretagogos de la insulina. Las mutaciones
en los eventos o las hormonas cuyos nombres se han subrayado en la figura son causas de formas monogénicas de diabetes. ADP, difosfato de
adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; IAPP, polipéptido de amiloide insular o amilina; SUR, receptor de
sulfonilurea.

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consecuencia secreción de insulina. El receptor SUR es el sitio de unión para fármacos que actúan como secretagogos de la insulina. Las mutaciones
en los eventos o las hormonas cuyos nombres se han subrayado en la figura son causas de formas monogénicas de diabetes. ADP, difosfato de
adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; IAPP, polipéptido de amiloide insular o amilina; Access
SUR, Provided
receptor
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de
sulfonilurea.
ACCIÓN DE LA INSULINA
La insulina se secreta hacia el interior del sistema venoso porta y suprime la producción de glucosa hepática endógena e incrementa la absorción de
glucosa en el hígado. En esta primera etapa, el hígado elimina una gran porción (50%) de la insulina secretada, lo cual genera un gradiente de
concentración de casi 2:1 entre la insulina portal y la periférica (cap. 404). La insulina que no se degrada entra a la circulación sistémica, donde se une
a receptores ubicados en los tejidos diana periféricos, como los músculos esqueléticos y el tejido adiposo. La insulina que se une a su receptor
estimula la actividad intrínseca de tirosina cinasa, lo que da por resultado autofosforilación del receptor y reclutamiento de moléculas de señalización
intracelulares, como los sustratos del receptor de insulina (IRS, insulin receptor substrates). Estas proteínas adaptadoras y otras inician una cascada
compleja de reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en último término provocan los amplios efectos metabólicos y mitógenos de la
insulina. Por ejemplo, la activación de la vía de la cinasa de fosfatidilinositol 3′ (PI3kinase, phosphatidylinositol3′kinase) estimula la translocación
de los transportadores facilitadores de glucosa (p. ej., GLUT4) a la superficie celular, un suceso crucial para la captación de glucosa por el músculo
esquelético y el tejido adiposo. La activación de otras vías de señalización del receptor de insulina induce la síntesis de glucógeno, la síntesis de
proteínas, la lipogénesis y la regulación de diversos genes en células que reaccionan a la insulina.
PATOGENIA
DIABETES MELLITUS TIPO 1
La DM tipo 1 es consecuencia de interacciones de factores genéticos, ambientales e inmunológicos, que culminan en la destrucción de las células β del
páncreas y la deficiencia de insulina. La DM tipo 1 puede desarrollarse a cualquier edad. En la mayoría de los individuos con DM tipo 1 pueden
encontrarse evidencias de autoinmunidad contra los islotes, lo cual se detecta a través de la presencia de autoanticuerpos sanguíneos contra los
antígenos de las células β. En la actualidad, la detección de dos o más autoanticuerpos se denomina DM tipo 1 en etapa 1 (fig. 403–6). La disminución
transitoria de la función de las células β y de su volumen preceden al desarrollo de la DM tipo 1, lo que se muestra de forma esquemática en la figura
403–6. En individuos susceptibles, el proceso autoinmunitario parece ser desencadenado por estímulos infecciosos o ambientales. En la mayor parte
de los pacientes, después del evento desencadenante aparecen autoanticuerpos contra antígenos de las células β, lo que se continúa por pérdida
progresiva de la secreción de insulina. La tasa de disminución de la función de células β varía ampliamente entre los individuos y algunos pacientes
progresan con rapidez hasta la diabetes clínica mientras que otros lo hacen con mayor lentitud a la diabetes y a lo largo de un periodo de varios años.
No se hacen evidentes las características de la diabetes hasta que se alcanza un umbral en la pérdida de la secreción de insulina y en la masa de células
β. Estudios de autopsia sugieren que el grado de pérdida de masa de células β es variable al momento de la presentación de la enfermedad. En este
punto, existe función residual de las células β, pero son insuficientes en número y calidad para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que
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en raras ocasiones, prescindiendo de esta. Sin embargo, esta
fase fugaz de producción de insulina endógena por las células β residuales desaparece y el sujeto sufre un déficit completo de insulina. Muchos
individuos con DM tipo 1 prolongada producen una pequeña cantidad de insulina (como lo refleja la producción de péptido C) y estudios de autopsias
progresiva de la secreción de insulina. La tasa de disminución de la función de células β varía ampliamente entre los individuos y algunos pacientes
progresan con rapidez hasta la diabetes clínica mientras que otros lo hacen con mayor lentitud a la diabetes y a lo largo de un periodo de varios años.
No se hacen evidentes las características de la diabetes hasta que se alcanza un umbral en la pérdida de la secreción de insulina y en la masa de células
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β. Estudios de autopsia sugieren que el grado de pérdida de masa de células β es variable al momento de la presentación de la enfermedad. En este
punto, existe función residual de las células β, pero son insuficientes en número y calidad para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que
desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca se asocian a menudo a un aumento de las necesidades de insulina,
como puede ocurrir durante las infecciones o la pubertad. Luego de la presentación inicial de una DM tipo 1, puede haber una fase de “luna de miel”
durante la cual es posible controlar la glucemia con dosis bajas de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescindiendo de esta. Sin embargo, esta
fase fugaz de producción de insulina endógena por las células β residuales desaparece y el sujeto sufre un déficit completo de insulina. Muchos
individuos con DM tipo 1 prolongada producen una pequeña cantidad de insulina (como lo refleja la producción de péptido C) y estudios de autopsias
demuestran que las células β pueden persistir en el páncreas décadas después de establecer el diagnóstico.
FIGURA 403–6
Modelo temporal del desarrollo de la DM tipo 1. Los individuos con predisposición genética están expuestos a desencadenantes que inicien el
proceso, lo que origina el desarrollo de autoanticuerpos contra los islotes y disminución gradual en la función y masa de las células β. La enfermedad
en etapa 1 se caracteriza por el desarrollo de dos o más autoanticuerpos contra las células de los islotes, pero con conservación de la normoglucemia.
La enfermedad en etapa 2 se define por autoinmunidad continua y el desarrollo de trastornos de la glucemia. La etapa 3 se define por el desarrollo de
hiperglucemia que excede los criterios diagnósticos para la diabetes. La pendiente de disminución de la función de las células β varía entre los
individuos y no es continua. Se puede ver una fase de “luna de miel” en el año o los 2 años que siguen al inicio de la diabetes, que se asocia de
disminución de las necesidades de insulina. (Reproducida con autorizacion de ER Kaufman: Medical Management of type 1 Diabetes, 6th ed.
Alexandria, VA: American Diabetes Association, 2012.)
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
En la susceptibilidad a la DM tipo 1 intervienen múltiples genes. La concordancia de la DM tipo 1 en gemelos idénticos oscila entre 30% y 70%, lo
que indica que debe haber otros factores modificadores que contribuyen a determinar si se produce o no la diabetes. El principal gen de
predisposición a la DM tipo 1 se localiza en la región HLA del cromosoma 6. Los polimorfismos en el complejo HLA parecen representar 50% del riesgo
genético de padecer DM tipo 1. Esta región contiene genes que codifican las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major
histocompatibility complex) clase II, que presentan el antígeno a los linfocitos T colaboradores y por tanto participan en el inicio de la reacción
inmunitaria (cap. 349). La capacidad de las moléculas del MHC clase II de presentar el antígeno depende de la composición de aminoácidos de sus
lugares de unión del antígeno. Las sustituciones de aminoácidos pueden influir en la especificidad de la respuesta inmunitaria, alterando la afinidad
de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.
La mayoría de los pacientes con DM tipo 1 tiene el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos. La depuración de los procedimientos de genotipificación
de los loci HLA ha permitido demostrar que los haplotipos DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201 están más fuertemente asociados con DM tipo 1.
Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con DM tipo 1, y solo en 2% de la población normal de Estados Unidos. Sin embargo, la mayoría
de las personas con haplotipos predisponentes no termina por desarrollar diabetes.
Además de las asociaciones del MHC clase II, mediante estudios de asociación del genoma se han identificado al menos 60 diferentes loci que
contribuyen a la susceptibilidad de mostrar diabetes tipo 1 (polimorfismos en la región del promotor del gen de insulina, gen CTLA4, el receptor de
lugares de unión del antígeno. Las sustituciones de aminoácidos pueden influir en la especificidad de la respuesta inmunitaria, alterando la afinidad
de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.
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La mayoría de los pacientes con DM tipo 1 tiene el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos. La depuración de los procedimientos de genotipificación
de los loci HLA ha permitido demostrar que los haplotipos DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201 están más fuertemente asociados con DM tipo 1.
Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con DM tipo 1, y solo en 2% de la población normal de Estados Unidos. Sin embargo, la mayoría
de las personas con haplotipos predisponentes no termina por desarrollar diabetes.
Además de las asociaciones del MHC clase II, mediante estudios de asociación del genoma se han identificado al menos 60 diferentes loci que
contribuyen a la susceptibilidad de mostrar diabetes tipo 1 (polimorfismos en la región del promotor del gen de insulina, gen CTLA4, el receptor de
interleucina 2, PTPN22, etc.). La valoración combinada de loci HLA y no HLA mediante puntuaciones de riesgo genético se ha empleado para
pronosticar mejor la probabilidad de desarrollar DM tipo 1. De forma notable, se ha observado que entre cohortes recientes de individuos con
diabetes tipo 1 en etapa inicial, hay una menor representación de los alelos HLA de mayor riesgo y una mayor penetrancia de la enfermedad en
genotipos clásicamente vinculados con un riesgo bajo, lo cual sugiere que ciertos factores ambientales pueden tener una función interesante en la
patogénesis de la enfermedad. También existen genes que confieren protección contra el desarrollo de la enfermedad. El haplotipo DQA1*0102,
DQB1*0602 es muy raro en personas con DM tipo 1 (< 1%) y al parecer protege contra tal forma de la enfermedad.
El riesgo de que aparezca DM tipo 1 aumenta en parientes de personas con la enfermedad, pero el riesgo es relativamente pequeño: 1% a 9% si el
progenitor tiene DM tipo 1, y 6% a 7% en un hermano (según los haplotipos de HLA compartidos). En consecuencia, muchos sujetos con DM tipo 1 (>
90%) no tienen un pariente de primer grado con el trastorno.
Fisiopatología
Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis). No
obstante, la frecuencia de insulitis es heterogénea en y entre los individuos. Estudios sobre los procesos autoinmunitarios han identificado las
siguientes anormalidades en los componentes innato y adaptativo del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra las células de los islotes (ICA,
islet cell autoantibodies); 2) linfocitos activados en los islotes y nódulos linfáticos peripancreáticos; 3) linfocitos T que proliferan cuando son
estimulados por proteínas de los islotes; y 4) liberación de citoquinas dentro de las áreas de insulitis. Los autoanticuerpos contra las células de los
islotes (ICA, islet cell autoantibodies) son una combinación de varios anticuerpos diferentes dirigidos contra moléculas del islote pancreático como
GAD, insulina, IA2/ICA512, y Znt8, y sirven como marcadores del proceso autoinmunitario de la DM tipo 1. La valoración de ICA puede ser útil para
determinar si la diabetes es de tipo 1, puesto que estos están presentes en la mayoría de los individuos (> 85%) diagnosticados con DM tipo 1 de inicio
reciente. Los ICA también permiten identificar sujetos no diabéticos con riesgo de desarrollar DM tipo 1, aunque su uso para este propósito se ha
restringido principalmente a ensayos de investigación. En niños con riesgo genético elevado a quienes se ha seguido como parte de numerosos
estudios neonatales de cohorte, la presencia de dos o más ICA se vinculó con un riesgo de casi 70% para desarrollar DM tipo 1 después de 10 años de
seguimiento y una probabilidad de 80% para desarrollar diabetes después de 15 años de seguimiento. Estas observaciones favorecieron que se
hiciera una revisión del sistema de estadificación de la DM tipo 1 (fig. 403–5), en el cual el desarrollo de múltiples autoanticuerpos ahora se define
como el inicio de la etapa 1 de la DM tipo 1. Aunque los ICA pueden detectarse en el suero, y su presencia es un biomarcador importante del riesgo de
desarrollar DM tipo 1, los anticuerpos no tienen una participación directa en la muerte de las células β. Su destrucción es mediada por la citotoxicidad
directa de los linfocitos T CD8+. Las células β pueden exacerbar este proceso al desarrollar proteínas modificadas o “neoantígenos” y favorecer la
mayor presentación de estos sobre sus superficies celulares por la producción excesiva de moléculas del MHC clase I. Además, los efectos tóxicos de
las citoquinas (p. ej., factor de necrosis tumoral α [TNFα, tumor necrosis factor α], interferón γ e interleucina 1 [IL1]) y las especies reactivas al
oxígeno generadas por células inmunitarias infiltrantes pueden dañar a las células β. Los esfuerzos que se han realizado para suprimir el proceso
autoinmunitario en el momento que se determina el diagnóstico de DM han sido muy ineficaces o solo han tenido una efectividad transitoria
lentificando la destrucción de las células β. Por lo tanto, ahora se ha hecho énfasis en implementar intervenciones en fases más tempranas del curso
de la enfermedad (p. ej., durante las etapas 1 y 2 del padecimiento; fig. 403–6). Con base en lo antes mencionado, un solo esquema de 14 días de
teplizumab, un anticuerpo monoclonal anti CD3 que no se une al receptor Fc, retrasó una mediana de 2.7 años el inicio de la etapa 3 de DM tipo 1 en
individuos con alto riesgo y múltiples autoanticuerpos y pérdida de la regulación de la glucemia (p. ej., DM tipo 1 en etapa 2).
A pesar de que otros tipos de células de los islotes (células alfa [productoras de glucagón], células delta [productoras de somatostatina], o células PP
[productoras de polipéptido pancreático]) son similares desde el punto de vista funcional y embriológico a las células β, resultan indemnes del
proceso autoinmunitario. Sin embargo, la alteración de los patrones de secreción hormonal de otros tipos celulares en la DM tipo 1 probablemente
contribuyan a la inestabilidad metabólica. La disfunción de las células alfa se refleja por hiperglucagonemia en ayuno, hiperglucagonemia en el
periodo posprandial y alteración de la respuesta del glucagón a la hipoglucemia.
Factores del entorno
Se ha señalado que numerosos sucesos del entorno desencadenan el proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente vulnerables; sin embargo,
no se ha relacionado
CAPÍTULO de manera
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• Accessibility
predominante coxsackie, rubeola, enterovirus), proteínas de leche bovina, nitrosoureas, deficiencia de vitamina D y toxinas ambientales. Cada vez hay
más interés en el microbioma y la diabetes tipo 1 (cap. 471).
contribuyan a la inestabilidad metabólica. La disfunción de las células alfa se refleja por hiperglucagonemia en ayuno, hiperglucagonemia en el
periodo posprandial y alteración de la respuesta del glucagón a la hipoglucemia.
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Factores del entorno
Se ha señalado que numerosos sucesos del entorno desencadenan el proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente vulnerables; sin embargo,
no se ha relacionado de manera concluyente ninguno de ellos con la diabetes. Ha resultado difícil identificar un desencadenante ambiental porque el
suceso puede preceder en varios años al desarrollo de la diabetes (fig. 403–6). Posibles desencadenantes ambientales incluyen virus (de forma
predominante coxsackie, rubeola, enterovirus), proteínas de leche bovina, nitrosoureas, deficiencia de vitamina D y toxinas ambientales. Cada vez hay
más interés en el microbioma y la diabetes tipo 1 (cap. 471).
DIABETES MELLITUS TIPO 2
La resistencia a la insulina y la secreción anormal de esta son aspectos centrales del desarrollo de DM tipo 2. Aunque persisten las controversias en
cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a dicha hormona precede a los defectos de su
secreción, y que la diabetes se desarrolla solo si la secreción de insulina se torna inadecuada. La DM tipo 2 probablemente abarca un espectro de
enfermedades con el fenotipo común de hiperglucemia. La mayor parte del conocimiento actual de la fisiopatología y genética se basa en estudios de
individuos de descendencia europea. Estudios en poblaciones más diversas han generado conocimientos únicos sobre las diferencias fisiopatológicas
que se presentan entre diversos grupos étnicos. En general, los latinos tienen mayor resistencia a la insulina y los individuos del sur y del oriente de
Asia tienen mayor disfunción de las células β, pero ambos defectos existen en las dos poblaciones. Los habitantes del sur y el este de Asia parecen
desarrollar DM tipo 2 a menor edad y con BMI más bajo. En algunos grupos, la DM que es propensa a cetosis (con frecuencia en obesos) o que es
resistente a esta (con frecuencia en delgados) se identifica. Por ejemplo, los individuos afroamericanos pueden tener una mayor tendencia a
presentar exacerbaciones de diabetes hiperosmolares no cetósicas. En muchas formas de DM tipo 2, los factores sociales que determinan la salud
tienen una participación muy importante en las tasas de incidencia de dicha enfermedad.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
La DM tipo 2 posee un fuerte componente genético. La concordancia de este trastorno en gemelos idénticos se sitúa entre 70% y 90%. Los
individuos con un progenitor con DM tipo 2 tienen mayor riesgo de padecer diabetes; si ambos progenitores tienen DM tipo 2, el riesgo en la
descendencia puede alcanzar 70%. En muchos familiares en primer grado no diabéticos de sujetos con DM tipo 2 existe resistencia a la insulina,
demostrada por un menor uso de glucosa por el músculo esquelético. La enfermedad es poligénica y multifactorial porque además de la
susceptibilidad genética, factores ambientales (como obesidad, nutrición y actividad física) modulan el fenotipo. Factores ambientales y del estilo de
vida compartidos también contribuyen con la alta concordancia familiar. El ambiente in utero también contribuye, y el peso aumentado o disminuido
al nacimiento e incrementa el riesgo de desarrollar DM tipo 2 en la vida adulta. Los hijos de mujeres que tuvieron embarazos complicados por
hiperglucemia gestacional también exhiben un mayor riesgo de desarrollar DM tipo 2.
No se han identificado por completo los genes que predisponen a la aparición de diabetes tipo 2, pero estudios recientes de asociación de genoma
completo han detectado un gran número de genes que conllevan un riesgo relativamente pequeño de que surja ese tipo de la enfermedad (varios
cientos de genes, cada uno con un riesgo relativo de 1.06 a 1.5). La variante más prominente del gen 2 similar al factor de transcripción 7 se ha
asociado con DM tipo 2 en varias poblaciones con IGT. También se han observado polimorfismos asociados con la DM tipo 2 en los genes que
codifican el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisoma, el conducto de potasio de rectificación interna, el transportador de zinc, IRS y
calpaína 10. No se han identificado los mecanismos por los cuales tales loci genéticos incrementan la susceptibilidad a presentar DM tipo 2, pero se
predice que la mayor parte altera la función o el desarrollo insular, o bien, la secreción de insulina. Mientras la investigación de la susceptibilidad
genética a la DM tipo 2 se encuentra bajo investigación activa (se estima que < 10% del riesgo genético está determinado por loci identificados hasta
ahora), en la actualidad no es posible utilizar una combinación de loci genéticos conocidos para predecir DM tipo 2.
Fisiopatología
La DM tipo 2 se caracteriza por alteración en la secreción de insulina, resistencia a la misma, producción excesiva de glucosa hepática, metabolismo
anormal de grasa e inflamación sistémica leve. La obesidad, en particular la visceral o central (demostrada por el índice cinturacadera), es muy
frecuente en la DM tipo 2 (≥ 80% de los pacientes tiene obesidad). En las etapas iniciales del trastorno, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi
normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células β del páncreas compensan mediante el incremento en la producción de insulina (fig.
403–7). Un número de mecanismos fisiopatológicos contribuye con el desarrollo de DM tipo 2 y su importancia relativa varía de un individuo a otro.
Conforme avanzan la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos de ciertas personas son incapaces de
mantener el estado hiperinsulinémico. Entonces aparece la IGT, caracterizada por aumentos en la glucosa posprandial. Un descenso adicional en la
secreción de insulina
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FIGURA 403–7
frecuente en la DM tipo 2 (≥ 80% de los pacientes tiene obesidad). En las etapas iniciales del trastorno, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi
normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células β del páncreas compensan mediante el incremento en la producción de insulina (fig.
403–7). Un número de mecanismos fisiopatológicos contribuye con el desarrollo de DM tipo 2 y su importancia relativa varía de un individuo a otro.
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Conforme avanzan la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos de ciertas personas son incapaces de
mantener el estado hiperinsulinémico. Entonces aparece la IGT, caracterizada por aumentos en la glucosa posprandial. Un descenso adicional en la
secreción de insulina y un incremento en la producción hepática de glucosa conducen a la diabetes manifiesta con hiperglucemia en ayuno. Por
último, la falla franca de las células β surge de una combinación de estos mecanismos que provocan la manifestación de diabetes tipo 2.
FIGURA 403–7
Cambios metabólicos que ocurren durante el desarrollo de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. La secreción de insulina y la sensibilidad a
esta se encuentran relacionadas, y conforme el individuo se hace más resistente a dicha hormona (al pasar del punto A al punto B) se incrementa su
secreción. La incapacidad de compensar el problema mediante aumento de la secreción de insulina resulta, al inicio, en trastorno de la tolerancia a la
glucosa (IGT, punto C) y por último DM tipo 2 (punto D). NGT, tolerancia normal a la glucosa. (Adaptada de SE Kahn: Clinical review 135: The importance
of betacell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 86:4047, 2001; RN Bergman, M Ader: Free fatty acids
and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol Metab 11:351, 2000.)
Anomalías metabólicas
La resistencia a la insulina (disminución de la capacidad de la insulina para actuar de manera efectiva sobre sus tejidos diana [en particular los
músculos, el hígado y el tejido adiposo]), es una característica prominente de la DM tipo 2 y es resultado de una combinación de susceptibilidad
genética, obesidad e inflamación metabólica. La resistencia es relativa, porque las concentraciones supranormales de insulina circulante normalizan
la glucemia plasmática. En la DM tipo 2, la potencia y la eficacia de la insulina están reducidas, lo cual provoca una disminución global de la utilización
de la glucosa bajo muchas condiciones (de 30% a 60% más baja que en individuos normales). La resistencia a la insulina afecta el uso de glucosa en
tejidos sensibles a ella (el músculo esquelético) y en el hígado, aunada a concentraciones elevadas de glucagón, genera un mayor aporte de glucosa
hepática. El aumento de la producción hepática de glucosa, de manera predominante se debe a los elevados niveles de FPG, mientras que el
decremento de la utilización periférica de glucosa produce hiperglucemia posprandial.
Aún no se conoce el mecanismo molecular preciso de la resistencia a la insulina en la DM tipo 2. Los niveles de receptor de insulina y de actividad de
tirosina cinasa en el músculo esquelético están disminuidos, pero lo más probable es que tales alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y
no un defecto primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina el factor predominante lo constituyen los defectos posteriores al receptor
en la fosforilación/desfosforilación regulada por insulina. Las anormalidades incluyen la acumulación de lípidos en los miocitos esqueléticos, que
afecta la fosforilación oxidativa mitocondrial y reduce la producción mitocondrial de ATP estimulada por insulina. La oxidación alterada de los ácidos
grasos y la acumulación de lípidos dentro de los miocitos esqueléticos también pueden generar moléculas reactivas de oxígeno, como peróxidos de
lípidos. Estos y otros mecanismos también generan inflamación metabólica de bajo grado, que retroalimenta y exacerba de manera directa la
resistencia a la insulina. Cabe insistir en que no todas las vías de transducción de las señales de la insulina son resistentes a los efectos de esta
hormona (p. ej., las que controlan el crecimiento y la diferenciación celulares y emplean la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos). Como
consecuencia, la hiperinsulinemia puede incrementar la acción de la insulina a través de estas vías, lo que aceleraría en potencia los trastornos
relacionados con la diabetes, como la aterosclerosis.
La obesidad
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particular la obesidad
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visceral, según se piensa, es una parte del proceso patógeno (cap. 401).
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Además a estos depósitos de grasa blanca, ahora se reconoce que los humanos tienen grasa parda, que tiene una capacidad termogénica mucho
mayor. Hoy en día se realizan esfuerzos para aumentar la actividad o cantidad de la grasa parda. La mayor masa de adipocitos hace que aumenten las
grasos y la acumulación de lípidos dentro de los miocitos esqueléticos también pueden generar moléculas reactivas de oxígeno, como peróxidos de
lípidos. Estos y otros mecanismos también generan inflamación metabólica de bajo grado, que retroalimenta y exacerba de manera directa la
resistencia a la insulina. Cabe insistir en que no todas las vías de transducción de las señales de la insulina son resistentes a los efectos de esta
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hormona (p. ej., las que controlan el crecimiento y la diferenciación celulares y emplean la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos). Como
consecuencia, la hiperinsulinemia puede incrementar la acción de la insulina a través de estas vías, lo que aceleraría en potencia los trastornos
relacionados con la diabetes, como la aterosclerosis.
La obesidad que acompaña a la DM tipo 2, en particular la obesidad central o visceral, según se piensa, es una parte del proceso patógeno (cap. 401).
Además a estos depósitos de grasa blanca, ahora se reconoce que los humanos tienen grasa parda, que tiene una capacidad termogénica mucho
mayor. Hoy en día se realizan esfuerzos para aumentar la actividad o cantidad de la grasa parda. La mayor masa de adipocitos hace que aumenten las
concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, y de otros productos de los adipocitos. Por ejemplo, dichas células secretan diversos productos
biológicos (ácidos grasos libres no esterificados, proteína 4 que se une a retinol; leptina, TNFα, resistina, IL6 y adiponectina). Además, los
macrófagos que residen en el tejido adiposo son una fuente importante de inflamación metabólica en pacientes con diabetes. Las adipocinas, además
de regular el peso corporal, el apetito, y el gasto de energía, también modulan la sensibilidad a la insulina. La mayor producción de ácidos grasos
libres y de algunas adipocinas puede causar resistencia a la insulina en músculo esquelético y en el hígado. El drenaje venoso de los lechos adiposos
viscerales ocurre a través de la circulación porta y es probable que esto contribuya con la insuficiencia hepática. Los ácidos grasos también
disminuyen la utilización de glucosa por parte del músculo esquelético, estimulan la producción de glucosa por el hígado y alteran la función de las
células β. A diferencia de ello, en la obesidad disminuye la producción de adiponectina por parte de los adipocitos, que es un péptido
insulinosensibilizante, y ello podría contribuir a la resistencia a la insulina, por parte del hígado. Los productos de los adipocitos y las adipocinas
también generan un estado inflamatorio, lo que podría explicar por qué aumentan las concentraciones de marcadores de inflamación como IL6 y la
proteína C reactiva en la DM tipo 2.
TRASTORNO DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
La secreción de insulina y la sensibilidad a la misma están relacionadas entre sí (fig. 403–7). En la DM tipo 2, la secreción de insulina aumenta
inicialmente en respuesta a la resistencia a la insulina, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa. Al principio, el defecto en dicha
secreción es leve y afecta de manera selectiva la secreción de insulina estimulada por glucosa, con un descenso marcado de la primera fase secretoria.
Se conserva la respuesta a otros secretagogos distintos a la glucosa, como la arginina, pero la función general beta se reduce hasta en 50% al inicio de
la DM tipo 2. Las alteraciones en el procesamiento de la proinsulina se reflejan en un incremento de la secreción de proinsulina en la DM tipo 2.
Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza.
La razón (o razones) del declive de la capacidad secretora de insulina en la DM tipo 2 no está clara. La suposición de un segundo defecto genético
(resistencia a la insulina adicional) ocasiona defectos en la función, masa y posiblemente de la identidad y estado de diferenciación de las células β. El
polipéptido amiloide de los islotes, o amilina, es cosecretado por la célula beta y forma el depósito de fibrillas amiloides que se encuentra en los
islotes de individuos con diabetes tipo 2 de larga evolución. Se ignora si estos depósitos insulares de amiloide son un fenómeno primario o
secundario. Asimismo, el ambiente metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes. Por ejemplo, la hiperglucemia crónica
altera de manera paradójica la función de los islotes (“toxicosis por glucosa”) y lleva a empeoramiento de la hiperglucemia. La mejora del control de la
glucemia con frecuencia se acompaña de un mejor funcionamiento insular. El incremento en las concentraciones de ácidos grasos libres
(“lipotoxicidad”) y el aumento local y sistémico de las citocinas proinflamatorias por incremento en el número de macrófagos asociados con los
islotes, puede empeorar la función de los islotes.
AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA Y LÍPIDOS
En la DM tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce
hiperglucemia en ayuno y disminución del almacenamiento de glucógeno en el hígado en el periodo posprandial. El aumento de la producción
hepática de glucosa ocurre en una fase temprana de la evolución de la diabetes, aunque probablemente es posterior al inicio de las alteraciones de la
secreción insulínica y a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético. Como consecuencia de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, se
incrementa la lipólisis y el flujo de ácidos grasos libres de los adipocitos y se eliminan con eficiencia del hígado ocasionando incremento de la síntesis
de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, verylowdensity lipoprotein) y triglicéridos en los hepatocitos y de la secreción del hígado. Esto
también ocasiona la dislipidemia que aparece en la DM tipo 2 (incremento de la concentración de triglicéridos, disminución de la lipoproteína de alta
densidad [HDL, highdensity lipoprotein] e incremento del número de partículas densas pequeñas de lipoproteína de baja densidad [LDL, lowdensity
lipoprotein]). Si se retiene este lípido, la esteatosis hepática puede ocasionar hígado graso no alcohólico y anomalías en las pruebas de función
hepática.
Síndromes de resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina caracteriza a un espectro de trastornos; entre ellos, la hiperglucemia representa una de las características que se
diagnostican con más facilidad. Síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X son términos empleados para describir una
constelación
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la insulina, hipertensión,
• Notice dislipidemia (concentración baja de HDL y elevación de
• Accessibility
los triglicéridos), obesidad central o visceral, DM tipo 2 o IGT con IFG, y enfermedad cardiovascular acelerada. Este síndrome se revisa en el capítulo
408.
lipoprotein]). Si se retiene este lípido, la esteatosis hepática puede ocasionar hígado graso no alcohólico y anomalías en las pruebas de función
hepática.
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Síndromes de resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina caracteriza a un espectro de trastornos; entre ellos, la hiperglucemia representa una de las características que se
diagnostican con más facilidad. Síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X son términos empleados para describir una
constelación de trastornos del metabolismo que incluye resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia (concentración baja de HDL y elevación de
los triglicéridos), obesidad central o visceral, DM tipo 2 o IGT con IFG, y enfermedad cardiovascular acelerada. Este síndrome se revisa en el capítulo
408.
Diversas formas relativamente raras de resistencia grave a la insulina abarcan características de la DM tipo 2 o IGT (cuadro 403–1). Las mutaciones en
el receptor de insulina que interfieren con la unión o con la transducción de señales son causas poco frecuente de resistencia a la insulina. Son
también manifestaciones físicas frecuentes acantosis nigricans y signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y oligomenorrea en mujeres). Se han
descrito en adultos dos síndromes definidos de resistencia grave a la insulina: 1) el tipo A, que afecta a mujeres jóvenes y se caracteriza por
hiperinsulinemia grave, obesidad y datos de hiperandrogenismo, y 2) el tipo B, que afecta a mujeres de mediana edad y se caracteriza por
hiperinsulinemia grave, rasgos de hiperandrogenismo y trastornos autoinmunitarios. Los individuos con el síndrome de resistencia a la insulina de
tipo A tienen un defecto no precisado en la vía de señalización de la insulina; los pacientes con el tipo B poseen autoanticuerpos contra el receptor de
insulina. Estos pueden bloquear la unión de la insulina o estimular al receptor, provocando hipoglucemia intermitente.
El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycystic ovary syndrome) es un trastorno frecuente que afecta a mujeres premenopáusicas y se
caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo (cap. 392). En un grupo significativo de mujeres con PCOS se observa resistencia a la
insulina y el trastorno aumenta notablemente el riesgo de DM tipo 2, con independencia de los efectos de la obesidad.
Las lipodistrofias son un grupo de trastornos heterogéneos caracterizados por pérdida selectiva de tejido adiposo, que ocasiona resistencia grave a la
insulina e hipertrigliceridemia. Las lipodistrofias pueden heredarse o adquirirse y asociarse con grados variables de pérdida de tejido adiposo.
Prevención
A la DM tipo 2 le precede un periodo de IGT o IGF y diversas modificaciones del estilo de vida y varios fármacos previenen o retrasan su inicio. Las
personas con prediabetes o aumento del riesgo de diabetes deben referirse a un programa estructurado para reducir el peso corporal y aumentar la
actividad física, además de detectar enfermedad cardiovascular. El Diabetes Prevention Program (DPP) demostró que los cambios intensivos en el
estilo de vida (dieta y ejercicio por 30 min/día cinco veces a la semana) de los individuos con IGT evitaron o retrasaron el desarrollo de la DM tipo 2 en
58% de los casos en comparación con lo ocurrido en el grupo de placebo. Este efecto se observó en todos los casos señalados independientemente de
edad, sexo o grupo étnico. En el mismo estudio, la metformina evitó o retrasó la diabetes en 31% de los casos en comparación con lo observado en el
grupo de placebo. Los pacientes del grupo con intervenciones en el estilo de vida, perdieron 5% a 7% de su peso corporal durante los tres años del
estudio; el efecto de la intervención persistió por, al menos, 15 años. Los estudios realizados en poblaciones finlandesas y chinas indicaron una
eficacia semejante de la dieta y el ejercicio para evitar o retrasar la DM tipo 2. Varios fármacos (incluyendo los inhibidores de la glucosidasa α, la
metformina, las tiazolidinedionas, los modificadores de la vía del receptor GLP1, los inhibidores de los SGLR2 y el orlistat) impiden o retrasan la
aparición de DM tipo 2, pero no están aprobados por la Food and Drug Administration de Estados Unidos para este propósito. Los individuos con
antecedentes familiares importantes de DM tipo 2 y aquellos con IFG o IGT, deben ser alentados con firmeza para que conserven un índice de masa
corporal (BMI, body mass index) normal y realicen actividad física con regularidad. En la actualidad es un aspecto controvertido la farmacoterapia en
sujetos con prediabetes, porque se desconoce su rentabilidad y su perfil de inocuidad. El grupo por consenso de ADA ha sugerido que podría
utilizarse metformina en sujetos con IFG e IGT que tienen un riesgo elevado de evolucionar hasta presentar diabetes (< 60 años, BMI ≥ 35 kg/m2 y
mujeres con antecedente de GDM). Los individuos con IFG, IGT o una HbA1c de 5.7% a 6.4% deben vigilarse anualmente para determinar si están
presentes los criterios diagnósticos de diabetes.
FORMAS MONOGÉNICAS GENÉTICAMENTE DEFINIDAS DE DIABETES MELLITUS

RELACIONADAS CON SECRECIÓN REDUCIDA DE INSULINA
Se han identificado algunas formas monogénicas de diabetes mellitus. Algunos casos de diabetes hereditaria juvenil tipo 2 (MODY), o diabetes
monogénica, son provocados por mutaciones en genes que codifican factores de transcripción abundantes en los islotes o glucoquinasa (fig. 403–5;
cuadro 403–1) y se transmiten de forma autosómica dominante. Las MODY 1, MODY 3 y MODY 5 son causadas por mutaciones en el factor de
transcripción nuclear de hepatocitos (HNF, hepatocyte nuclear transcription factor) 4α, HNF1α y HNF1β, respectivamente. Como su nombre lo señala,
los HNF son expresados en el hígado, pero también en otros tejidos como los islotes pancreáticos y el riñón. Muy probablemente, los factores afectan
el desarrollo insular o la expresión de genes importantes en la secreción de insulina estimulada por glucosa o la conservación de la masa de células β.
Por ejemplo,403:
CAPÍTULO los individuos con una mutación
Diabetes mellitus: de HNF1α
diagnóstico, (MODYy 3)
clasificación muestran unAlvin
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sulfonilurea y se interrumpió el uso de insulina. Los individuos con una mutación en HNF1β muestran deficiencia progresiva de la secreción de
insulina, resistencia a la insulina hepática y necesitan tratamiento con la hormona (respuesta mínima a las sulfonilureas). Tales sujetos suelen tener
Se han identificado algunas formas monogénicas de diabetes mellitus. Algunos casos de diabetes hereditaria juvenil tipo 2 (MODY), o diabetes
monogénica, son provocados por mutaciones en genes que codifican factores de transcripción abundantes en los islotes o glucoquinasa (fig. 403–5;
cuadro 403–1) y se transmiten de forma autosómica dominante. Las MODY 1, MODY 3 y MODY 5 son causadas por mutaciones en el factor de
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transcripción nuclear de hepatocitos (HNF, hepatocyte nuclear transcription factor) 4α, HNF1α y HNF1β, respectivamente. Como su nombre lo señala,
los HNF son expresados en el hígado, pero también en otros tejidos como los islotes pancreáticos y el riñón. Muy probablemente, los factores afectan
el desarrollo insular o la expresión de genes importantes en la secreción de insulina estimulada por glucosa o la conservación de la masa de células β.
Por ejemplo, los individuos con una mutación de HNF1α (MODY 3) muestran un deterioro progresivo en el control de la glucemia, pero reaccionan a
las sulfonilureas. De hecho, al inicio se pensó que algunos de tales pacientes tenían DM tipo 1, pero más tarde se observó que reaccionaban a una
sulfonilurea y se interrumpió el uso de insulina. Los individuos con una mutación en HNF1β muestran deficiencia progresiva de la secreción de
insulina, resistencia a la insulina hepática y necesitan tratamiento con la hormona (respuesta mínima a las sulfonilureas). Tales sujetos suelen tener
otras anomalías como quistes renales, insuficiencia exocrina pancreática leve y anomalías en las pruebas de función hepática. Los individuos con
MODY 2, que es resultado de mutaciones en el gen de la glucoquinasa, experimentan hiperglucemias de leves a moderadas, pero estables, que no
responden a los hipoglucemiantes orales y que de otra manera no requieren tratamiento. La glucocinasa cataliza la formación de glucosa6fosfato a
partir de la glucosa, reacción que es importante para que las células β perciban la glucosa (fig. 403–5) y para la utilización de dicho carbohidrato por
parte del hígado. Como consecuencia de mutaciones de la glucocinasa, se necesitan mayores concentraciones de glucosa para desencadenar
respuestas secretoras de insulina, y de este modo, se altera el punto prefijado para la secreción de la hormona. MODY 4 es una variante poco común
causada por mutaciones en la homeocaja 1 pancreática y duodenal; es un factor de transcripción que regula el desarrollo pancreático y la
transcripción genética de insulina. Las mutaciones inactivantes homocigotas causan agenesia pancreática, mientras que las mutaciones heterocigotas
pueden causar DM. Los estudios de poblaciones con DM tipo 2 sugieren que las mutaciones de los genes relacionados con MODY son causa
infrecuente de DM tipo 2 (< 5%).
La diabetes transitoria o permanente del recién nacido comienza antes de los seis meses de edad. La diabetes neonatal permanente es un grupo
heterogéneo de trastornos, causados por mutaciones genéticas que afectan la función de las células β, el desarrollo pancreático o ambos (fig. 403–5).
Los individuos afectados típicamente requieren tratamiento con insulina y muestran superposición fenotípica con DM tipo 1. Las mutaciones
activantes en las subunidades del conducto del potasio sensible a ATP (kir6.2 y ABCC8) disminuyen la secreción de insulina estimulada por glucosa,
pero tales lactantes pueden reaccionar a las sulfonilureas y es posible tratarlos con dichos fármacos. Las mutaciones en el factor de transcripción de
GATA6 son la causa más frecuente de agenesia pancreática. Las mutaciones homocigotas de glucocinasa causan una forma grave de diabetes
neonatal, mientras que las mutaciones en el DNA mitocondrial se asocian con diabetes e hipoacusia. Se han encontrado varias mutaciones en la
secuencia codificadora del gen de la insulina que interfieren con el plegamiento de la proinsulina, su procesamiento y bioactividad y se ha designado
como diabetes juvenil inducida por gen mutante de insulina (MIDY, mutant Insgeneinduced diabetes of youth). Algunos síndromes de diabetes
neonatal se asocian con disfunción neurológica y diversas manifestaciones extrapancreáticas. Cualquier lactante que desarrolla diabetes a los seis
meses de edad o que tiene características atípicas de diabetes tipo 1 o 2 debe someterse a detección para otras formas de diabetes monogénica.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Diabetes mellitus
Una vez que se hace el diagnóstico de DM, la atención debe enfocarse en los síntomas relacionados con la diabetes (agudos y crónicos) y en la
clasificación del tipo de diabetes. La DM y sus complicaciones generan una amplia variedad de síntomas y signos; los secundarios a la hiperglucemia
aguda pueden ocurrir en cualquier etapa de la enfermedad, mientras que los relacionados a la hiperglucemia crónica empiezan a aparecer durante
la segunda década de hiperglucemia (cap. 405). A causa de los largos retrasos en el reconocimiento clínico, los individuos con DM tipo 2
previamente no detectada pueden presentarse con complicaciones crónicas de DM al momento del diagnóstico. La anamnesis y la exploración
física deben buscar síntomas o signos de hiperglucemia aguda e investigar complicaciones macrovasculares y microvasculares así como
enfermedades asociadas con DM (cap. 405).
ANAMNESIS
Debe obtenerse una anamnesis completa con especial énfasis en los aspectos relevantes o el peso al momento de la valoración y cambios recientes
en el peso, antecedentes familiares de DM y de sus complicaciones, anamnesis del sueño, factores de riesgo para enfermedad cardiovascular,
ejercicio, tabaquismo, antecedentes de enfermedades pancreáticas y consumo de etanol. Los síntomas de hiperglucemia incluyen poliuria,
polidipsia, pérdida de peso, fatiga, debilidad, visión borrosa, infecciones superficiales frecuentes (vaginitis, infecciones cutáneas micóticas) y
cicatrización lenta de lesiones cutáneas después de traumatismos menores. Los trastornos metabólicos se relacionan sobre todo con la
hiperglucemia (diuresis osmótica) y con el estado catabólico del paciente (pérdida urinaria de glucosa y calorías, pérdida muscular por degradación
de proteínas y síntesis proteínica reducida). La visión borrosa se debe a cambios en el contenido de agua del cristalino y se resuelve cuando se
controla la hiperglucemia.
En un paciente con DM establecida, la valoración inicial debe incluir una revisión de los síntomas al momento del diagnóstico inicial de diabetes.
Esta es una parte
Downloaded esencial
2023812 de laPanamnesis
12:25 Your IP isque puede ayudar a definir si se ha diagnosticado el tipo correcto de DM. Debe ponerse especial énfasis
181.51.206.162
en el tratamiento
CAPÍTULO previo demellitus:
403: Diabetes la diabetes, lo que incluye
diagnóstico, tipos deytratamiento,
clasificación naturaleza
fisiopatología, Alvin C. de cualquier
Powers; intolerancia
Kevin a tratamientos
D. Niswender; Carmellaprevios, Page 17 / 19
EvansMolina
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previas de HbA Reserved.
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vigilancia de la Policy •enNotice
glucosa sangre• Accessibility
por el propio paciente, frecuencia de hipoglucemia (< 3.0 mM/L,
1c
< 54 mg/100 mL), presencia de complicaciones específicas de la DM y la valoración del conocimiento del paciente sobre sus antecedentes de
hiperglucemia (diuresis osmótica) y con el estado catabólico del paciente (pérdida urinaria de glucosa y calorías, pérdida muscular por degradación
de proteínas y síntesis proteínica reducida). La visión borrosa se debe a cambios en el contenido de agua del cristalino y se resuelve cuando se
controla la hiperglucemia. Access Provided by:
En un paciente con DM establecida, la valoración inicial debe incluir una revisión de los síntomas al momento del diagnóstico inicial de diabetes.
Esta es una parte esencial de la anamnesis que puede ayudar a definir si se ha diagnosticado el tipo correcto de DM. Debe ponerse especial énfasis
en el tratamiento previo de la diabetes, lo que incluye tipos de tratamiento, naturaleza de cualquier intolerancia a tratamientos previos,
concentraciones previas de HbA1c y resultados de vigilancia de la glucosa en sangre por el propio paciente, frecuencia de hipoglucemia (< 3.0 mM/L,
< 54 mg/100 mL), presencia de complicaciones específicas de la DM y la valoración del conocimiento del paciente sobre sus antecedentes de
diabetes, ejercicio, nutrición y sueño. Las complicaciones de la diabetes afectan varios sistemas orgánicos y es probable que un paciente tenga
algunos, todos o ninguno de los síntomas relacionados con las complicaciones de la DM (cap. 405). Además, debe buscarse la presencia de
morbilidad concomitante (enfermedad cardiovascular, hipertensión, dislipidemia) y deben confirmarse los planes de embarazo de mujeres en
edad reproductiva. La American Diabetes Association recomienda que toda mujer en edad fértil reciba asesoría sobre la importancia del control
estricto de la glucemia (HbA1c < 6.5%) antes del embarazo.
EXPLORACIÓN FÍSICA
Además de una exploración física completa, debe ponerse atención especial en aspectos relevantes de la DM, como el peso o el BMI, examen de la
retina, presión sanguínea ortostática, exploración de los pies, pulsos periféricos y sitios de inyección de insulina. Dependiendo de otros factores de
riesgo, una presión arterial > 130/80 o > 140/90 mm Hg se considera hipertensión en individuos con diabetes. Como la enfermedad periodontal es
más frecuente en la DM, también deben examinarse los dientes y encías.
La exploración anual de los pies debe 1) valorar el flujo sanguíneo, sensibilidad (sensación vibratoria [diapasón de 128 MHz en la base del primer
dedo], capacidad para percibir el tacto con un monofilamento [monofilamento 5.07, 10g], sensibilidad al pinchazo, prueba de reflejos del tobillo y
cuidado de las uñas; 2) buscar deformidades del pie, como dedos en martillo o en garra y pie de Charcot, y 3) identificar los sitios de ulceración
potencial. La ADA recomienda la detección anual de polineuropatía simétrica distal desde el momento del diagnóstico, y detección anual de
neuropatía autonómica cinco años después del diagnóstico de DM tipo 1 y al momento de diagnosticar la DM tipo 2. Esta prueba se dirige a detectar
la pérdida de la sensibilidad protectora (LOPS, loss of protective sensation) causada por la neuropatía diabética (cap. 405).
CLASIFICACIÓN DE LA DM EN UN INDIVIDUO
La etiología de la diabetes en un individuo con enfermedad de reciente inicio casi siempre puede asignarse con base en criterios clínicos. Las
personas con DM tipo 1 tienden a tener las siguientes características: 1) complexión corporal delgada; 2) requerimiento de insulina como
tratamiento inicial; 3) propensión a desarrollar cetoacidosis, y 4) mayor riesgo de otros trastornos autoinmunitarios, como enfermedad tiroidea
autoinmunitaria, insuficiencia suprarrenal, anemia perniciosa, enfermedad celiaca y vitiligo. En contraste, los sujetos con DM tipo 2 a menudo
tienen las características siguientes: 1) casi siempre son obesos (80% tiene obesidad, pero los pacientes ancianos pueden ser delgados); 2) es
probable que no necesiten insulina como tratamiento inicial, y 3) pueden tener trastornos relacionados, como resistencia a la insulina,
hipertensión, enfermedad cardiovascular, dislipidemia o PCOS. En la DM tipo 2, la resistencia a la insulina a menudo se asocia con obesidad
abdominal (a diferencia de la obesidad en cadera y muslos) e hipertrigliceridemia. Aunque la mayoría de las personas con diagnóstico de DM tipo 2
tiene edad avanzada, la edad al momento del diagnóstico va en descenso y existe un aumento notable entre los niños y adolescentes con
sobrepeso. Algunos individuos con DM tipo 2 fenotípica se presentan con cetoacidosis diabética, pero carecen de marcadores autoinmunitarios y
es probable que más tarde se traten con fármacos orales reductores de la glucosa, no con insulina (este cuadro clínico a menudo se refiere como
DM tipo 2 proclive a la cetosis). Por otra parte, algunas personas (5% a 10%) con la apariencia fenotípica de DM tipo 2 no tienen deficiencia absoluta
de insulina, pero tienen marcadores autoinmunitarios (autoanticuerpos contra GAD y otros ICA) sugestivos de DM tipo 1 (llamada diabetes
autoinmunitaria latente del adulto). Estos individuos tienen mayor probabilidad de requerir insulina antes de cinco años. Las formas monogénicas
de diabetes (revisadas antes) deben considerarse en individuos con diabetes de inicio en la infancia o en etapas tempranas de la edad adulta y en
especial en aquellos diagnosticados en los primeros seis meses de vida debe investigarse la presencia de un patrón autosómico de herencia de la
diabetes, diabetes sin características típicas de diabetes tipo 1 o 2 e hiperglucemia estable leve en ayuno. Las pruebas genéticas deben considerarse
en individuos que se sospecha tienen una forma monogénica de diabetes, lo que puede guiar la selección del tratamiento. A pesar de los avances
recientes en la comprensión de la patogenia de la diabetes, aún es difícil clasificar a algunos pacientes de manera inequívoca. Los individuos que se
desvían del perfil clínico de la DM tipo 1 y tipo 2, o que tienen otros defectos relacionados como sordera, enfermedad pancreática exocrina (DM tipo
3c) y otros trastornos endocrinos, deben clasificarse en consecuencia (cuadro 403–1). Un objetivo muy importante es proporcionar atención
médica personalizada y precisa en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con diabetes.
PRUEBAS DE LABORATORIO
La valoración de laboratorio debe confirmar primero si el paciente cumple los criterios diagnósticos para DM (fig. 403–2) y luego valorar el grado de
control de la glucemia (cap. 404). Además de las pruebas de laboratorio estándar, debe hacerse la detección de los trastornos relacionados con
DM (p. ej., albuminuria,
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2023812 12:25 P Yourdisfunción tiroidea).
IP is 181.51.206.162
La clasificación
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• Notice de insulina o péptido C en suero pueden ser útiles, pero
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siempre deben interpretarse en combinación con las concentraciones de glucosa en sangre. Una baja concentración de péptido C con incremento
de las concentraciones de glucosa confirma que el paciente necesita insulina. Sin embargo, las concentraciones de péptido C son incapaces de
médica personalizada y precisa en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con diabetes.
PRUEBAS DE LABORATORIO
Access Provided by:
La valoración de laboratorio debe confirmar primero si el paciente cumple los criterios diagnósticos para DM (fig. 403–2) y luego valorar el grado de
control de la glucemia (cap. 404). Además de las pruebas de laboratorio estándar, debe hacerse la detección de los trastornos relacionados con
DM (p. ej., albuminuria, dislipidemia, disfunción tiroidea).
La clasificación del tipo de DM se facilita con los análisis de laboratorio. Las mediciones de insulina o péptido C en suero pueden ser útiles, pero
siempre deben interpretarse en combinación con las concentraciones de glucosa en sangre. Una baja concentración de péptido C con incremento
de las concentraciones de glucosa confirma que el paciente necesita insulina. Sin embargo, las concentraciones de péptido C son incapaces de
diferenciar por completo entre las DM tipos 1 y 2, ya que muchos individuos con DM tipo 1 conservan cierta producción de péptido C. La medición
de anticuerpos contra células del islote al momento del inicio de la enfermedad puede ser útil si no está claro el tipo de DM con base en las
características descritas antes.
LECTURAS ADICIONALES
CHUNG WK et al: Precision medicine in diabetes: A Consensus Report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for
the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 63:1671, 2020. [PubMed: 32556613]
CLASSIFICATION AND DIAGNOSIS OF DIABETES: Diabetes Care 44:S15, 2021. [PubMed: 33298413]
COLE JB, FLOREZ JC: Genetics of diabetes mellitus and diabetes complications. Nat Rev Nephrol 16:377, 2020. [PubMed: 32398868]
DIMEGLIO LA et al: Type 1 diabetes. Lancet 391:2449, 2018. [PubMed: 29916386]
HILLBRIGGS F et al: Social determinants of health and diabetes: A scientific review. Diabetes Care 44:258, 2021.
INSEL RA et al: Staging presymptomatic type 1 diabetes: A scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association.
Diabetes Care 38:1964, 2015. [PubMed: 26404926]
POWERS AC: Type 1 diabetes mellitus: Much progress, many opportunities. J Clin Invest 131:142242, 2021. [PubMed: 33759815]
SELPH S et al: Screening for type 2 diabetes mellitus: A systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 162:765, 2015.
[PubMed: 25867111]
SKYLER JS et al: Differentiation of diabetes by pathophysiology, natural history, and prognosis. Diabetes 66:241, 2017. [PubMed: 27980006]
ZHANG H et al: Monogenic diabetes: a gateway to precision medicine in diabetes. J Clin Invest 131:e142244, 2021.

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CAPÍTULO 403 - Diabetes Mellitus - Diagnóstico, Clasificación y Fisiopatología

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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e