PRACTICA No.

8 OBTENCIN DE SULFANILAMIDA
OBJETIVOS a) Efectuar la sntesis de intermediarios necesarios en la industria farmacutica. b) Adiestrarse en el manejo de reactivos irritantes como el cido clorosulfnico. c) Conocer una forma de tratamiento de vapores cidos generados en la reaccin. d) Conocer la forma de desechar los residuos generados INTRODUCCION Mtodos de sntesis de sulfonamidas y utilidad farmacolgica. Las sulfonamidas representan el genrico de la sulfanilamida. Estos frmacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molcula la actividad antibacteriana. La estructura quimica de las principales sulfonamidas se encuentran resumidas en el esquema que encontrar a continuacin:

Mecanismo de Accin Las sulfonamidas tienen un efecto bacteriosttico. Estos frmacos son anlogos del cido paraaminobenzico (PABA) y por lo tanto actan como antagonistas competitivos de ste, que es necesario para la sntesis del acido flico bacteriano. Las sulfonamidas tambin inhiben la dihidroteroato sintetasa que es necesaria para la incorporacin del PABA al cido dihidroterico que es el precursor del cido flico. A diferencia de las clulas eucariticas de los mamferos (que toman el cido flico previamente sintetizado), las bacterias tienen que sintetizar su propio cido flico. Por esta razn las bacterias son mas sensibles a la accin de las sulfonamidas que el husped. Sinergismo de las Sulfonamidas El trimetoprim es un inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa que es una enzima necesaria para el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato que es el cofactor necesario para la sntesis de DNA. Al actuar sobre la misma va del metabolismo del cido flico, el trimetoprim presenta accin sinrgica con las sulfonamidas. Farmacocintica Presentan buena absorcin por va oral (entre 70 a 100%). Las concentraciones pico en plasma se obtienen entre 2 y 6 horas. Se unen en diferente grado a las protenas plasmticas, especialmente a la albmina. Se distribuyen por el agua corporal total y todos los tejidos del cuerpo. Penetran los espacios pleural, peritoneal, sinovial y ocular presentando concentraciones de la droga cercanas a las sricas. La sulfadiazina y el sulfisoxazol penetran el lquido cefalorraqudeo. Las sulfonamidas atraviesan la placenta y pasan a la circulacin fetal. Sufren metabolismo principalmente heptico, produciendo metabolitos no activos pero que s poseen toxicidad. Son eliminadas principalmente por el rin ya sea sin ser metabolizadas o como metabolitos inactivos.

Pequeas cantidades son eliminadas por las heces y bilis. Resistencia Bacteriana La resistencia bacteriana se presenta por mutacin espontnea o transferencia de la misma a travs de plsmidos. Se plantean 4 mecanismos para ella: Mutacin de la dihidroteroato sintetasa. La creacin de una va metablica alterna para la sntesis del cido flico. Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga. Produccin de un antagonista de la droga. Espectro Antibacteriano Las Sulfonamidas son activas contra: el Estreptococo Pigenes, Neumococo, Hemophilus Influenzae, Hemophilus Ducrei, Clamidia Trachomatis, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium Granulomatis, Toxoplasma y Plasmodium. Muchas cepas de E.Coli son resistentes a las sulfonamidas. Los enterococos, la P.Aeruginosa y los anaerobios son resitentes. Clasificacin Las sulfonamidas pueden ser clasificadas en grupos dependiendo de la rapidez con la que son absorbidas y eliminadas. Esta clasificacin se encuentra resumida en la siguiente tabla Categora Frmacos Farmacocintica Usos Se absorben bien por va oral y tienen El Sulfisoxazol y el Sulfametoxazol buena actividad antibacteriana para infecciones urinarias por cepas no resistentes de patgenos 1. Sulfisoxazol Se elimina principalmente por va urinarios (no es de primera (t1/2: 5 a 6 horas) renal (el sulfametoxazol mas lento y eleccin). Agentes que se puede dar cada 12 horas) se absorben 2. Sulfametoxazol Los dos se pueden usar en uretritis y se eliminan (t1/2: 11 horas) Se unen ampliamente a protenas por Clamidia Trachomatis rpidamente plasmticas. 3. Sulfadiazina La terapia combinada de (t1/2: 10 horas) pirimetamina y sulfadiazina es el tratamiento de eleccin para la toxoplasmosis Prcticamente no se absorbe por va El aminosalicilato posee la actividad oral. farmacolgica en el tratamiento de los pacientes con Enfermedad Es desdoblada por las bacterias Inflamatoria Intestinal. Sulfonamidas intestinales a sulfapiridina que se activas en el absorbe y es eliminada por va renal Es una de las drogas de primera TGI 1. Sulfazalacina eleccin en los pacientes con (pobremente Ese compuesto produce los efectos Enfermedad de Crohn y Colitis absorbidas) txicos de la droga Ulcerativa. Tiene otro metabolito (aminosalicilato) que alcanza altas concentraciones en las heces Vida media larga de aproximadamente 7 a 9 das 1. Sulfadoxina La Sulfacetamida penentra bien los lquidos oculares, logrando altas concentraciones en humor acuoso La Sulfadiazina-Plata es para uso tpico y presenta un gran espectro de actividad contra bacterias y hongos

Agentes que se absorben y se eliminan lentamente

Sulfonamidas de Uso Tpico

1. Sulfacetamida 2. SulfadiazinaPlata

En combinacin con pirimetamina se usa para profilaxis y tratamiento de infeccin por Plasmodium Falciparum (malaria) resistente a cloroquina. La Sulfacetamida see utiliza en el manejo de infecciones oculares La Sulfadiazina-Plata una de las drogas de eleccin en quemaduras para evitar las infecciones.

Toxicidad e Interacciones Ocurren en aproximadamente el 5% de los tratados. Los ms significativos son los siguientes:

Tracto Urinario: Las sulfonamidas pueden producir cristaluria por ser poco solubles en la orina. Para evitar esto, se recomienda mantener bien hidratados a los pacientes que las vienen tomando para lograr volmenes urinarios altos. Tambin se puede alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad de las drogas. Transtornos Hematolgicos: a) Anemia Hemoltica: Parece que se da por fenmeno de sensibilizacin. No es un efecto adverso frecuente; b) Agranulocitosis: Ocurre principalmente en pacientes que vienen tomando sulfadiacina (0.1% de los casos); c) Anemia Aplsica: Se debe a un efecto mielotxico directo que es frecuente en pacientes con SIDA, siendo en estos ltimos generalmente reversible. En el resto de pacientes es un efecto adverso muy poco frecuente. Reacciones de Hipersensibilidad: Su incidencia es variable. La piel y las mucosas son los sitios ms comprometidos, presentndose como lesiones que van desde un simple rash hasta fotosensibilidad y Sndrome de Steven-Johnson. Pueden acompaarse de fiebre, prurito y malestar general. Generalmente ocurren en la primera semana de tratamiento. Si se presenta, se debe suspender la droga. Otros: Producen anorexia, nuseas y vmito en el 2% de los pacientes al parecer por efectos a nivel central. Atraviesan la placenta y se excretan por la leche, por lo que no deben darse en mujeres embarazadas y durante la lactancia. Presentan interaccin farmacolgica con los anticoagulantes orales, los hipoglicemiantes orales y los anticonvulsivantes como la fenitona. Potencian el efecto de estas drogas al inhibir su metabolismo y desplazarlas de la unin a protenas sricas. Por esto, se deben ajustar las dosis de sulfonamidas en estos casos. Uso Clnico de las Sulfonamidas Infeccin de Vas Urinarias: Como se mencion anteriormente, el sulfisoxazol puede utilizarse en el tratamiento de las IVU no complicadas cuando los patgenos urinarios no son resistentes a las mismas. No pertenecen a las drogas de primera lnea para el tratamiento de las IVU. Toxoplasmosis: Como se mencion anteriormente, la combinacin de pirimetamina y sulfadiacina es el tratamiento de eleccin para la toxoplasmosis. Nocardiosis: Aunque el trimetroprim-sulfametoxazol es la droga de eleccin, las sulfonamidas, particularmente el sulfisoxazol y la sulfadiacina, pueden ser tiles al ser utilizados como monoterapia o en combinacin con ampicilina,eritromicina o estreptomicina. Profilaxis contra estreptococos: Son igualmente efectivas que la Penicilina para la prevencin de las infecciones por estreptococos y por lo tanto tiles en la profilaxis secundaria de los pacientes con Artritis Reumatoidea. Por su toxicidad y la presencia de organismos resistentes a las sulfonamidas, no son de primera eleccin y slo se recomiendan si los pacientes son alrgicos a la Penicilina SNTESIS DE SULFONAMIDAS. Una amina primaria o secundaria ataca a un cloruro de sulfonilo y desplaza al in cloruro para dar lugar a una amida. Las amidas de los cidos sulfnicos se denominan sulfonamidas. Las sulfas son una clase de sufonamidas utilizadas como agentes antibacterianos. Las reacciones de aminas estn controladas por el potencial nucleoflico del tomo de nitrgeno, la tendencia del nitrgeno a compartir el par de electrones libre, hace que ests sean buenos nuclefilos, buenas bases y una reactividad excepcional de los anillos aromticos con grupos o amino sustituidos. REACCIONES DE LAS AMINAS 1.- Alquilacin de halogenuros de alquilo Vase la reaccin N 1 de las Sntesis de aminas 2.- Eliminacin de Hofmann EJEMPLO

Propeno (70%)

Se favorese la produccin del alqueno menos sustituido.

3.- Sustitucin nucleoflica en cloruro de cidos (Obtencin de amidas) (a) Primarias

(b) Secundarias

(c) Terciarias

4.- Sulfoamidas (a) Formacin de una Sulfoamida N-sustituida

(b) Formacin disustituida

de

una

Sulfoamida

N,N-

5.- Reaccin de Mannich

6.- Sntesis de xidos de aminas

7.- Eliminacin de Cope

Los halogenuros de acido dan las tpicas reacciones de sustitucin nucleofilica de los derivados de acido. 1) Hidrolisis (conversion a acidos) R-COCl + H2O ----> R-COOH + HCl 2) Alcoholisis (conversion a esteres) R-COCl + R'-OH ----> R-COO-R' + HCl 3) Amonolisis/Aminolisis (conversion a amidas) R-COCl + NH3 ----> R-CONH2 + NH4+Cl-

4) Conversion a anhdridos de cido R-COCl + R-COO-Na+ ----> (R-CO)2O + Na+Cl5) Conversion a cetonas

5a. Con reactivo de Gilman R-COCl + R'2CuLi ----> R-CO-R' 5b. Acilacion de Friedel-Crafts R-COCl + C6H6 -- AlCl3 --> C6H5-CO-R

6) Conversin a alcoholes terciarios R-COCl + R'-MgI ----> R-COH-R'2 7) Conversin a aldehidos R-COCl + [(CH3)-CO]3HAlLi ----> R-CHO

MATERIAL Kitasato de 250 ml c/manguera. Buchner c/alargadera Vaso de pp. de 250 mL Probeta de 25 mL Vidrio de reloj Vaso de pp. de 400 mL Esptula Matraz QF de 125 mL Refrigerante de c/manguera Embudo de vidrio Erlenmeyer de 250 mL

CANTIDAD MATERIAL 1 Parrilla de calentamiento agitacin 1 Barra magntica 1 Recipiente elctrico B.M. 1 Pinzas de 3 dedos c/nuez 1 Tubo doblado con tapones 1 Agitador de vidrio 1 Erlenmeyer de 125 mL 1 Recipiente de peltre agua 1 Agitador magntico 1 2 Cmara de elusin c/2 portaobj. Pinza de 3 dedos con nuez

CANTIDAD con 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

SUSTANCIAS Acetanilida Hidrxido de Amonio Bicarbonato de Sodio Acetato de Etilo

CANTIDAD 2.5 g 7 mL

SUSTANCIAS cido clorosulfnico cido clorhdrico 5 % Gel de Silice GF 254 Soln. de hidrxido de sodio al 40 %

CANTIDAD 5 ml 12 ml 2g

EQUIPO Bomba de vaco Balanza analtica Parrilla de calentamiento

La necesaria
CIDO CLOROSULFRICO Clorohidrina sulfrica: ClHO3S / SO2(OH)Cl Masa molecular: 116.52 ESTADO FISICO; ASPECTO: Lquido de incoloro a amarillo, de olor acre. PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone al calentarla intensamente en contacto con agua, produciendo humos txicos y corrosivos. La sustancia es un oxidante fuerte y reacciona violentamente con materiales combustibles y reductores. La sustancia es un cido fuerte, reacciona violentamente con bases y es corrosiva. Reacciona violentamente con alcoholes, metales en polvo, fsforos, nitratos y muchas otras sustancias, originando peligro de incendio y explosin. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalacin del vapor y por ingestin. RIESGO DE INHALACION: Por evaporacin de esta sustancia a 20C se puede alcanzar bastante rpidamente una concentracin nociva en el aire.

EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia es muy corrosiva para los ojos , la piel y el tracto respiratorio. Corrosiva por ingestin. La inhalacin del vapor puede originar edema pulmonar (vanse Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. Se recomienda vigilancia mdica. EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA O REPETIDA: Los pulmones pueden resultar afectados por la exposicin prolongada o repetida. La sustancia puede afectar a los dientes , dando lugar a erosin. PROPIEDADES FSICAS: Punto de ebullicin a 100 kPa: 151-152C; Punto de fusin: -80C; Densidad relativa (agua = 1): 1.75; Solubilidad en agua: reacciona; Presin de vapor, Pa a 20C: 133; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 4.02

PROCEDIMIENTO REACCIN COMPLETA (Sntesis):

Sintesis de Sulfanilamida: NHCOCH3 + HSO3Cl SO2Cl NHCOCH3 NH4+OH SO2Cl SO2NH2 NHCOCH3 HCl SO2NH2 NH2 NHCOCH3

A) OBTENCIN DEL P-ACETAMIDOBENCENSULFNICO En un matraz Erlenmeyer de 250 mL seco, se colocan 2.5 g de acetanilida (Nota 1). Se calienta el matraz empleando la parrilla, se funde el producto y se distribuye en el fondo del matraz. Se retira de la parrilla y se deja enfriar a temperatura ambiente. Coloque el matraz en bao de hielo y agregue cuidadosamente, en una sola operacin, 5 ml de cido clorosulfnico, (Nota 2), y conecte el matraz a la trampa de acuerdo con el diagrama.

En el vaso de precipitados de 400 mL se colocan 30 mL de NaOH al 40%, cuidando que el embudo de vidrio roce ligeramente la superficie de la solucin, y nunca sumergido. Retire el matraz del hielo y agite la mezcla de reaccin para permitir que la pasta formada se homogeneice, esta operacin permite el desprendimiento de HCl gaseoso; si la reaccin se acelera sumerja nuevamente el matraz en hielo. Retire el matraz del bao de hielo, y caliente la mezcla de reaccin en un bao de vapor, hasta que ya no observe desprendimiento de HCl, no desconecte la trampa de NaOH en ningn momento, la reaccin termina despus de 5 a 10 minutos. Enfre el matraz exteriormente con agua. Aparte, en un vaso de precipitados coloque 35 g de hielo y vierta gota a gota y con agitacin el contenido del matraz de reaccin, (Nota 3). Contine agitando durante algunos minutos, el cloruro de p-acetamido bencensulfonilo que es insoluble en agua, se separa por filtracin, se lava con agua helada y se seca al vaco. Pese para calcular su rendimiento.

RESULTADOS A Reaccin:

O
H

O
H

C-CH3
+ HSO 3Cl

C-CH3

SO2Cl

Mecanismo:
H

O N C-CH3 O HO-S-Cl
+ H

O N C-CH3
H

O N C-CH3
+ H2O O S-Cl O

O O S-Cl O

+ OH

Gramos obtenidos de producto: 2.2297 Determinacin del nmero de moles:

8.75 g 1.7 g nac.clorosulfonico = ( 5ml ) = 0.0751mol = ml 116.52 g / mol 2.5 g nace tan ilida = = 0.0185mol Re activoLimi tan te 135.17 g / mol 2.2297 g n p acetamidobencensulfonico = = 9.5007 10 3 mol 234.6875 g / mol

%R =

9.5007 10 3 100 = 51.36% 0.0185

2) OBTENCION DE LA SULFANILAMIDA

En un matraz Q.F.de 125 mL coloque 2.2297 g de Cloruro de p-acetamidobencen sulfonilo y una barra magntica, agregue 7 mL de hidrxido de amonio concentrado y 7 mL de agua; coloque el refrigerante de agua en posicin de reflujo e inicie el calentamiento y agitacin empleando la parrilla, mantenga estas condiciones durante 10 minutos sin llegar al punto de ebullicin. Enfre la mezcla de reaccin en bao de hielo, filtre la diamida formada con ayuda del vaco, lave con agua helada, seque, pese y determine rendimiento y punto de fusin, para verificar la calidad del producto, realice una cromatografa en capa fina. Si es necesario recristalice de etanol-agua. En un matraz Q.F. de 125 mL, coloque la diamida obtenida, agregue poco a poco 15 mL de una solucin de HCl al 15%, integre un refrigerante para reflujo y caliente con agitacin magntica durante 25 minutos. Antes de suspender el calentamiento tome una muestra y determine por CCF si la reaccin se ha efectuado. Compare con una muestra de la diamida obtenida en el paso anterior y de sulfanilamida. Si la hidrlisis esperada ya se efectu, suspenda el calentamiento y enfre exteriormente el matraz (Nota 4). Vierta el contenido del matraz de reaccin, dentro de un Erlenmeyer de 125 mL, agregue poco a poco y con agitacin constante bicarbonato de sodio slido (Nota 5) hasta pH neutro. Enfre en hielo y filtre con ayuda del vaco y deje secar, determine rendimiento. Si es necesario recristalice de agua.

* Tenga especial cuidado al lavar el material ya que esta impregnado de cido. NOTAS Nota 1: si al fundirla se forman gotas de agua en el cuello del matraz, inclnelo para facilitar la eliminacin del agua. Nota 2: Efecte esta operacin en la campana, y tome en cuenta que el cido clorosulfnico reacciona violentamente con el agua, por lo que el material usado deber de estar bien seco. Nota 3: Puede haber desprendimiento de cido clorhdrico, por tal motivo realice esta operacin en la campana y vierta muy lentamente. Nota 4: Si se forma un slido indica que la hidrlisis de la amida no fue completa, en este caso vuelva a calentar durante 10 minutos. Nota 5: Se produce espuma por formacin de CO2. Tambin se puede utilizar solucin saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar. RESULTADOS B Reaccin B
H

O N C-CH3
NH4+OH

O H N HCl

NH2

S-Cl O

O S NH2 O

O S NH2 O

Mecanismo:

O
H

O
H

C-CH3
+ :NH3

O H N

C-CH3
+ Cl

O S-Cl O O H N H+ H N

H O S-N H O H OH
C

O S NH2 O H O H H O H N

CH3 O

H H

H N C-CH3 OH

H N C-CH3 OH

H H OH

+
O S NH 2 O O S NH2 O O S NH2 O

HO-C-CH3

O S NH2 O

O S NH 2 O

O H

Gramos de sulfonamida obtenidos: 0.6944g

HO

CH3

n sulfonamida =

0.6944 g = 4.0323 10 3 mol 172.21g / mol

%R =

4.0323 10 3 100 = 42.44% 9.5007 10 3

DISCUSIN DE RESULTADOS:

En el procedimiento A se realiz el primer paso de la reaccin entre la acetanilida y el cido clorosulfnico para dar como producto el p-acetamido bencensulfonilo, el cual se utiliz despus para el procedimiento B para obtener la sulfanilamida. En este procedimiento se necesit una trampa (embudo e NaOH) para que los vapores cidos producidos por la reaccin se neutralizara Al calcular el rendimiento del p-acetamido bencensulfonilo, nos dio un %R de 51.36%, de los 2.2297g obtenidos; despus estos mismos gramos fueron los que se utilizaron para obtener la sulfonamida al reaccionarlos con hidrxido de amonio, para darnos como producto el N-(4-Sulfamil-fenil)-acetamida, al agregar a este producto el HCl, se utiliz un mtodo para desacetilar, hidrolizar (quitar el ster) a una amida y de esta forma obtener la sulfonamida. Se utiliz el bicarbonato de sodio para neutralizar la amina (NaHCO 3 + H+ H2CO3 + CO2 + H2O) para que esta precipitara y al filtrar se obtuviera el producto en forma de cristeles blancos. Se calculo el rendimiento final de la sulfonamida y este fue del 42.44%.

CUESTIONARIO 1) Cul es el mecanismo de formacin del cloruro de p-acetamido bencensulfonilo?

O O
H

C-CH3

O HO-S-Cl

C-CH3
H

O N C-CH3
+ H2 O HO S-Cl O

O O

H S-Cl O

+ OH

2) Qu producto se obtiene cuando reacciona: un cloruro de sulfonilo con hidrxido de amonio? Proponga un mecanismo. N-(4-Sulfamil-fenil)-acetamida
O O
H H

C-CH3
+ :NH3

O H N

C-CH3
+ Cl

O S-Cl O

H O S-N H H O

O S NH2 O

3) Qu amidas se hidrolizan ms fcilmente: a) Las amidas de cidos carboxlicos o las amidas de cidos sulfnicos? Cules son los productos de hidrlisis en ambos casos? Las amidas son mucho menos reactivas que cloruros de cido, anhdridos de cido o steres. Por tanto, el enlace amida sirve como la unidad bsica a partir de la cual se forman todas las protenas. Las amidas sufren hidrlisis

4) Cmo se pueden eliminar los desechos generados por las reacciones? Neutralizando, los residuos y colocarlos en un contenedor de compuestos, ya sea bsico o cidos, para que estos despus se incineren. 5) Cmo puede determinar la concentracin del hidrxido de amonio empleado en el laboratorio? NH3 (ac) + H2O = NH4+ + HODensidad (lquido): 0.6818 (-33.35 oC y 1 atm); 0.6585 (-15 oC y 2.332 atm); 0.6386 (0 oC y 4.238 atm); 0.6175 (15 oC y 7.188 atm); 0.5875 (35 oC y

13.321 atm). NH4+ + HON= 14 g/mol H= 5g/mol O=16g/mol 35g/mol d = g/ml 0.6175 = g /7 ml g = 4.3225 Molaridad = X Volumen 0.07 Litros Moles = 0.1235 mol M=n/L M = 1.7642 M Esta es la concentracin al agregar 7 ml de hidroxido de amonio + 7ml de agua

CONCLUSIONES Las sulfonamidas, son un conjunto de sustancias derivadas de la paminobencenosulfonamida o sulfanilamida, que se descubri inicialmente como producto activo formado en el organismo, tras la administracin de un antibacteriano, el colorante prontosil. En cuanto al mecanismo de accin, las sulfamidas son compuestos antibacterianos por inhibicin de la biosntesis de cidos folnicos y diurticos por inhibicin de la enzima anhidrasa carbnica. En general, las sulfonamidas suelen prepararse por clorosulfonacin de anillos bencnicos con cido clorosulfnico, seguida de aminolisis. La preparacin de sulfonamidas antibacterianas, derivadas del cido 4-aminobencinosulfnico, es semejante, a partir del cloruro del cido 4-acetamidobencinosulfnico, que se obtiene por reaccin del cido clorosulfnico y acetanilida (con el grupo amino protegido en forma de amida). La reaccin final consiste en la hidrlisis del grupo protector de la arilamina para dar lugar a sulfonamida. Desde el punto de vista sinttico, el problema suele residir en la preparacin de la amina, generalmente heterocclica, que se utiliza en la aminolisis. Para que esta reaccin se llevara a cavo se cuid un aspecto importante es cual fue el tratamiento que se les da a los gases cidos producido por la reaccin, los cuales fueron neutralizados en una solucin de NaOH en la cual estaba un embudo de filtracin, este reciba los gases y los dejaba en la sosa.

REFERENCIAS

http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspnsyna.htm http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c76.htm http://dta.utalca.cl/quimica/profesor/astudillo/Capitulos/capitulo26.htm Smilack J.D. Trimethoprim-Sulfamethoxazole. Mayo Clin Proc;1999;74:730-734. Lundstrom T.S., Sobel J.D. Vancomycin, Trimethoprim-Sulfamethoxazole, and Rifampim. Infect Dis Clin. 1995;9(3):747-764.