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FORMACIÓN DE CUMARINA

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus Chapultepec


Laboratorio de Química Orgánica IV
(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

Resumen……………………………………………………………………………………1
Introducción………………………………………………………………………………...2
Objetivos…………………………………………………………………………………….2
PRÁCTICA # 1
Material………………………………………………………………………………………2
Reactivos…………………………………………………………………………………….3
“SÍNTESIS DE OXIRANO”
Procedimiento……………………………………………………………………………….4
 Diagrama de flujo………………………………………………………………….4
Resultados…………………………………………………………………………………..4
Discusión de resultados……………………………………………………………………6
Cuestionario…………………………………………………………………………………6
Conclusiones………………………………………………………………………………..6
Referencias………………………………………………………………………………….6

RESUMEN y la sulfonación producen una sustitución en 6-,


posiblemente a través del catión. Los reactivos de
En esta práctica se puede observar y consultar algunas de Grignard pueden reaccionar pueden reaccionar tanto
las propiedades de las cumarinas y su interés biológico sobre el grupo carbonilo como sobre la posición 4- de las
así como su uso. cumarinas dando mezclas. Las reacciones de adición de
Michael se producen en la posición 4. la cumarina, por lo
Se pueden encontrar las propiedades de las sustancias tanto, muestra poco carácter aromático en el anillo
utilizadas para la realización de la reacción para formar la heterocíclico.
metilumbeliferona según la reacción de Pechamann-
Duisberg,así como se pueden observar tanto la reacción y
el mecanismo para este fin y algunasimagenes de cómo Métodos generales de preparación de cumarinas
fue transcurriendo la reacción.
La cumarina puede sintetizarse a partir de salicilaldehido
INTRODUCCIÓN por una reacción de perkin. El otro producto es el acido O-
acetilcumarico, , que tiene la configuración trans.
La benzo-2-pirona, comúnmente llamada cumarina, es el
constituyente que le da un olor dulce al trébol blanco. Un
buen numero de hidroxi- y metoxicumarinas y sus
glucósidos, han sido aisldos a partir de plantas. La
cumarina es la lactona interna del acido 2-hidroxi-cis- Fundamento químico de la reacción de Pechmann-
cinámico y el anillo puede abrirse con álcalis produciendo Duisberg
sales del ácido cumarínico.
Otra síntesis, debida a Von Pechmann, es probablemente
la mas utilizada para las cumarinas, aunque también es
posible obtener cromonas, esta consiste en calentar un
fenol con un beta-cetoester en ácido sulfúrico
concentrado. En esta síntesis, un éster cumarínico puede
El bromo se adiciona fácilmente sobre el doble enlace de ser el intermediario.
las posiciones 3,4, produciendo el dibromuro que
rapidamente pierde bromuro de hidrógeno y se convierte
en un benzofurano. El doble enlace de las posiciones 3,4
tiene considerable carácter oleofilico y reacciona en la
reacción de Diles – Alder, por ejemplo, con 2,3-
dimetilbutadieno. La cumarina no es protonada por acidos
acuosos, pero con tetrafluoroborato de trimetiloxononio
produce sales de 2-etoxibenzol [b]pirilo. La clorometilación Se obtienen mejores resultados cuando el fenol posee
se efectua en la posición 3, y posiblemente la reacción se grupos activadores. La cumarina misma puede obtenerse,
efectua sobre la molécula neutra, sin embargo, la nitración con rendimiento muy bajo, a partir del fenol y acido málico

1
en acido sulfurico, una combinación que produce acido permeabilidad capilar y aumentan la resistencia de las
beta-formil-acetico. paredes de capilares (protegen la fragilidad capilar y
actúan como tónico venoso)
El dicumarol se encuentra presente en el trébol dulce; es c) Las furanocumarinas son fotosensibilizadoras de la
un anticoagulante de la sangre que produce la piel
enfermedad hemorragica conocida como enfermedad del d) Las piranocumarinas tienen acción antiespasmódica
trébol dulce, la que produce la muerte del ganado. La y vasodilatadora de coronarias
Warfarina es un rodenticida poderoso y eficaz que mata e) Algunos tienen propiedades sedantes, como la
por su actividad hemorragica y el Intal es el farmaco mas angelicina
valioso en el tratamiento del asma bronquial. f) Pueden tener propiedades hipnóticas
g) Propiedades estrogénicas
h) Acción antiinflamatoria
i) Acción antibacteriana
j) Acción hipotérmica
k) Acción analgésica
l) Acción anticoagulante
m) Reconocimiento de algunas drogas (mana,
solanacaeas midriaticas, castaño de indias)3

OBJETIVOS
1

 Efectuar la reacción de Pechmann-Duisberg con la


Interés biológico de las cumarinas condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos y
fenoles en presencia de un catalizador ácido.
Su rol en las plantas parece ser de defensa, dándole
propiedades de rechazo a la alimentación (en inglés  Preparar β -metilumbeliferona según la reacción de
antifeedant), antimicrobiana, captadora de radiación UV e Pechamann-Duisberg
inhibidora de la germinación.  Revisar la importancia biológica y farmacéutica de las
cumarinas
La mejor propiedad conocida de las cumarinas
indirectamente demuestra su rol en la defensa de las MATERIAL
plantas. La ingesta de cumarinas de plantas como el
trébol puede causar hemorragias internas en mamíferos.  Pipeta de 5 mL graduada
Este descubrimiento llevó al desarrollo del raticida  Agitador de vidrio
Warfarin (R) y el uso de compuestos relacionados para  Tela de alambre con asbesto
tratar y prevenir la apoplejía.  Matraz erlenmeyer de 125 mL
 Büchner con alargadera
El compuesto fotosintetizante 8-MOP u 8-  Matraz erlenmeyer de 50 mL
metoxipsoraleno, presente en las hojas de Heracleum  Recipiente de aluminio (baño María)
mantegazzianum, puede causar fotofitodermititis al  Probeta de 25 mL
contacto con la piel y exposición subsiguiente a los rayos  Espátula
UV-A del sol. Una forma comparable de dermatitis
 Vaso de precipitados de 100 mL
inducida por cumarina puede ocurrir durante la
manipulación del apio.  Anillo metálico
 Recipiente de peltre
El Psoralen es ahora usado exitosamente en varios  Mechero de Bunsen con manguera
desórdenes de la piel (eccemas, psoriasis) a través de  Termómetro de 10 a 400°C
una combinación de ingesta oral con exposición a  Vidrio de reloj
radiación UV-A.  Embudo de vidrio (tallo corto)
 Kitasato 250 mL con manguera
En la familia de las cumarinas encontramos  Pinzas de tres dedos con nuez
furanocumarinas lineales como el psolareno,
furanocumarinas angulares como la angelicina, EQUIPO
piranocumarinas como el seselin en inglés, y cumarinas
pirona-sustituidas.2  Balanza analítica
 Bomba de vacío
Importancia en farmacognosia

a) La cumarina es un aromatizante
b) Tienen propiedades vitamínicas, disminuyen la

1
Química Heterocíclica. R.M Acheson. Publicaciones
Cultural. 1ª edición. México (1981). p.p 361-363
2 3
http://es.wikipedia.org/wiki/Cumarina http://www.elergonomista.com/fitoterapia/cumarinas.ht
m

2
REACTIVOS dando lugar a irritación, dolor de cabeza, fatiga y falta de
concentración. La ingesta crónica de etanol puede causar
ACETOATO DE ETILO (Acetoacetato de etilo; Ester cirrosis hepática.
diabético: C6H10O3/CH3COCH2COOC2H5) PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C;
Masa molecular: 130.14 Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8;
ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a
característico. 20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6;
PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire. Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire =
PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes 1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); Temperatura
EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La de autoignición: 363°C; Límites de explosividad, % en
sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. volumen en el aire: 3.3-19; Coeficiente de reparto
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 180.8°C; octanol/agua como log Pow: -0.32
Punto de fusión: -45°C; Densidad relativa (agua = 1): METANOL (Alcohol metílico; Carbinol;
1.021; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 2.86; Presión Monohidroximetano)
de vapor, kPa a 20°C: 0.1 CH3OHMasa molecular: 32.0
CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhídrico, anhidro; ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor
Cloruro de hidrógeno, anhidro: HCl) característico.
Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO: Gas PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire,
licuado comprimido incoloro, de olor acre. formándose fácilmente mezclas explosivas.
PELIGROS FISICOS: El gas es más denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone al
PELIGROS QUIMICOS: La disolución en agua es un calentarla intensamente, produciendo monóxido de
ácido fuerte, reacciona violentamente con bases y es carbono y formaldehído. Reacciona violentamente con
corrosiva. Reacciona violentamente con oxidantes oxidantes, originando peligro de incendio y explosión.
formado gas tóxico de cloro. En contacto con el aire Ataca al plomo y al aluminio.
desprende humos corrosivos de cloruro de hidrógeno. VIAS DE EXPOSICION. La sustancia se puede absorber
Ataca a muchos metales formando hidrógeno. por inhalación, a través de la piel y por ingestión.
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber RIESGO DE INHALACION: Por evaporación de esta
por inhalación. sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante rápidamente
RIESGO DE INHALACION: Al producirse una pérdida de una concentración nociva en el aire.
gas se alcanza muy rápidamente una concentración EFECTOS DE EXPOSICION CORTA: La sustancia irrita
nociva de éste en el aire. los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La sustancia puede
TOXICIDAD: Corrosivo. La sustancia es corrosiva de los causar efectos en el sistema nervioso central, dando lugar
ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalación de altas a una pérdida del conocimiento. La exposición por
concentraciones del gas puede originar edema pulmonar ingestión puede producir ceguera y sordera. Los efectos
(véanse Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no pueden aparecer de forma no inmediata. Se recomienda
inmediata. La sustancia puede afectar el pulmón, dando vigilancia médica.
lugar a bronquitis crónica. La sustancia puede causar EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA: El contacto
erosiones dentales. prolongado o repetido con la piel puede producir
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición a 101.3 dermatitis. La sustancia puede afectar al sistema nervioso
kPa: -85°C; Punto de fusión: -114°C; Solubilidad en agua, central, dando lugar a dolores de cabeza persistentes y
g/100 ml a 20°C: 72; Solubilidad en agua: Elevada; alteraciones de la visión.
Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3; Coeficiente de PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 65°C;
reparto octanol/agua como log Pow: 0.25 Punto de fusión: -94°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.79;
ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH3CH2OH/C2H5OH Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a
Masa molecular: 46.1 20°C: 12.3; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.1
ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor RESORCINOL (3-Dihidroxibenceno; 1,3-Bencenodiol; 3-
característico. Hidroxifenol; Resorcina: C6H6O2)
PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, Masa molecular: 110.1
formándose fácilmente mezclas explosivas. ESTADO FISICO; ASPECTO: Cristales blancos , vira a
PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con rosa por exposición al aire, a la luz o en contacto con el
hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, originando hierro.
peligro de incendio y explosión. Reacciona violentamente PELIGROS FISICOS: Como resultado del flujo, agitación,
con oxidantes fuertes tales como, ácido nítrico o etc., se pueden generar cargas electrostáticas.
perclorato magnésico, originando peligro de incendio y PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes,
explosión. amoniaco y componentes amino , originando peligro de
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber incendio y explosion .
por inhalación del vapor y por ingestión. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber
TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se por inhalación del aerosol, a través de la piel y por
puede alcanzar bastante lentamente una concentración ingestión.
nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalación RIESGO DE INHALACION: Por evaporación de esta
de altas concentraciones del vapor puede originar sustancia a 20°C no se alcanza, o se alcanza sólo muy
irritación de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia lentamente, una concentración nociva en el aire; al
puede causar efectos en el sistema nervioso central. El pulverizar o dispersar, se alcanza más rapidamente.
líquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La
tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central, sustancia irrita los ojos , la piel y el tracto respiratorio. La

3
sustancia puede causar efectos en sangre, dando lugar a
formación de metahemoglobina. Los efectos pueden
aparecer de forma no inmediata. Se recomienda vigilancia CH3 CH3
médica.
EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA O
O H
REPETIDA: En ciertos casos, el contacto prolongado o
repetido puede producir sensibilización de la piel. -EtOH, -H2O
HO OH EtO O HO O O
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 280°C;
Imágenes:
Punto de fusión: 110°C; Densidad: 1.28 g/cm3
Solubilidad en agua, g/100 ml: 140; Presión de vapor, Pa
a 20°C: 1; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 3.8;
Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire =
1): 1.00; Punto de inflamación: 127°C c.c. ; Temperatura
de autoignición: 607°C; Límites de explosividad, % en
volumen en el aire: 1.4; Coeficiente de reparto
octanol/agua como log Pow: 0.79-0.93
7-HIDROXY-4-METILCUMARINA: (7-hidroxy-4-metil-2H-
1-benzopiran-2-ona; 7-hidroxy-4-metil-2-oxo-3-cromona;
4-metilumbeliferona; imecromona.)
Formula: C10H8O3; Peso Molecular: 176.17g/mol
Cristales de alc, mp 194-195 ° (, anteriormente relatado
como 185-186 ° uv máximo 221,251,322.5nm.
Fluorescencia azul en alcohol + agua. Sol. en metanol,
ácido acético glacial; ligeramente sol en éter, cloroformo.
Prácticamente en sol en agua fría. EMPLEO: reactivo
analítico.
USO TERAPEUTICO:coleretico; antiespasmódico4

PROCEDIMIENTO

En un matraz Erlenmeyer de 125 mL coloque 3.3 g de


resorcinol en 3.9 mL de acetoacetato de etilo, enseguida
adicione poco a poco y agitando 8 mL de ácido clorhídrico
concentrado. Caliente la mezcla de reacción a 30°C
durante 20 minutos sin dejar de agitar y luego de este
tiempo deje caer la mezcla de reacción en chorro fino
sobre agua helada (aproximadamente 100 mL) agitando
constantemente. Separe el sólido formado por filtración al
vacío y lave con agua (50 mL). Recristalice el producto
crudo por par de disolventes etanol/agua, séquelo,
determine rendimiento y punto de fusión

Diagrama de flujo

RESULTADOS

REACCIÓN:
4
Index Merck 4880

4
Mecanismo:

OH O
H
O O H
O O
H
OEt
OEt
OEt
O HO
HO
OEt O
H

H H
H
HO O H
H3C O O O
H3C OH

OEt OEt

H Cl H
HO HO
O O
H H
-H2O

H3C O

H H
O
OEt
C
H HO O
HO O O
O
I OEt

-EtOH H
O
C
H
O O H O
Cl O O
HO HO
OEt

C10H8O3
Exact Mass: 176.05
Mol. Wt.: 176.17
m/e: 176.05 (100.0%), 177.05 (11.4%), 178.05 (1.2%)
C, 68.18; H, 4.58; O, 27.25
HO O O

7-Hydroxy-4-methyl-chromen-2-one

Cálculos:

3.9819 g
n acetoaceta todeetilo = ( 3.9ml )(1.021 g / mol )= = 3.0597 ×10 −2 mol
130 .14 g / mol
3.3 g
n resorcinol = = 2.9973 ×10 −2 mol → Re activoLimi tan te
110 .1g / mol
2.6670 ×10 −2 mol
ncumarina = ×100 = 88 .98 %
2.9975 ×10 −2 mol
DISCUSIÓN DE RESULTADOS

5
 En esta práctica se realizó la obtención de una
cumarina: la 7-hidroxi-4-metilcumarina o β - ¤ Química Heterocíclica. R.M Acheson.
metilumbeliferona según la reacción de Pechamann- Publicaciones Cultural. 1ª edición. México
Duisberg al calentar el resorcinol (que es un fenol (1981). p.p 361-363
sustituido) formando un éster cumarínico como ¤ http://es.wikipedia.org/wiki/Cumarina
intermediario para la reacción. ¤ http://www.elergonomista.com/fitoterapia/c
umarinas.htm
 Al finalizar la reacción se obtuvo un producto amarilo ¤ Index Merck 4880
transparente claro que paso a amarillo rompope con un
punto de fusión de 185, similar al de la literatura (Index
Merck) el cual indica que es de 194-195º (,
anteriormente relatado como 185-186º, que fue el
resultado que nos dio)
 Por último se determinó el rendimiento de la reacción
que fue de 88.98%, el cuál fue muy alto y bueno, lo que
indica que la reacción fue realizada correctamente.

CUESTIONARIO

1.- ¿Qué cumarina se obtiene al utilizar el resorcinol,


ácido málico y ácido sulfúrico concentrado? 4-hidroxi-
3,fenil cumarina
2.- ¿Podría utilizar ácido sulfúrico diluido como agente
condensante en esta reacción? Si , el acido sulfúrico se
puede usar como agente condensante aunque la reacción
seria muy lenta
3.- ¿Podría utilizarse ácido sulfúrico concentrado con la
finalidad planteada en la pregunta anterior? En caso de
ser afirmativa su respuesta, ¿qué precauciones habría de
observar? Si se podría pero la reacción seria demasiado
exotérmica se tendría que agregarlo lentamente, y
adentro de la campana
4.- De utilizar fenol en lugar de resorcinol, ¿la reacción se
vería favorecida?; ¿por qué? No, ya que el resorcinol
como posee grupos activantes es el que da mejores
resultados.

CONCLUSIONES

Las cumarinas tiene diferentes aplicaciones


farmacológicas, entre las principales se destaca la de
anticoagulante, en esta practica a parte de conocer mas
sobre ellas se sintetizo una que fue la β -
metilumbeliferona, la cual fue sintetizada u obtenida por el
método de Pechmann –Duisberg, ya que se utilizaron
como reactivos el resorcinol y el acetoacetato de etilo en
medio ácido (HCl), en el cual el acido se usa como
catalizador de la reacción, asi como se obtiene tambien
moléculas de agua y etanol que se forman dentro de la
reacción para llegar a la cumarina, la desventaja de este
metodo es que también se puede obtener como resultado
cromonas. En la síntesis se tuvo como intermerdiario un
éster cúmirico que se utiliza para unirse posteriormente
con el resorcinol y formar la molécula deseada. La
recristalización con etanol se realizó para poder eliminar
impurezas insolubles en caliente. El producto como tal
tiene un aspecto cristalino de color amarillo muy pálido y
con un punto de fusión de 185. Lo cual nos corrobora la
pureza del producto ya que es el índice que indica el index
merck.

REFERENCIAS