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Liofilizacin
Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica
Facultad de Farmacia
Universidad de Valencia
Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Definicin:
mtodo de desecacin en el que se
elimina el agua por congelacin del
producto hmedo y posterior
sublimacin del hielo en
condiciones de vaco. Al
suministrar calor el hielo sublima y
se evita el paso por la fase lquida.
2
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Condensacin
Licuefacin
Slido
Fusin
Lquido
Solidificacin
Gas
Evaporacin
SUBLIMACIN
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Introduccin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Desecacin
Estabilizacin
Contaminacin microbiolgica
Degradacin qumica
3
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Introduccin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Contaminacin microbiolgica
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Introduccin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Degradacin qumica
4
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Introduccin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Desecacin tradicional
Agua lquida
Vapor de Agua
Presin atmosfrica
Temperaturas elevadas
Degradacin qumica
Desnaturalizacin Protenas
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Coagulacin
Factor VIII
Aminocidos
5
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
y la congelacin?
Temperatura de congelacin
Mantener la cadena de fro
Descongelacin desnaturalizacin
Factor VII
Desecacin
Congelacin
Liofilizacin
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Aplicaciones en la Industria Farmacutica
Origen Humano:
Plasma, hemoderivados, leche
Huesos, crneas
Origen animal:
Sueros, antgenos, enzimas
Origen vegetal:
Extractos, antibiticos, vitaminas
Microorganismos:
Vacunas, bacilos lcticos, cultivos tipo
Liofilizacin
6
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Otras Aplicaciones
Industria Alimentaria
Conservacin restos arqueolgicos
Recuperacin archivos y documentos tras
inundaciones, incendios...
Conservacin flores, plantas
Conservacin pequeos animales
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
7
Liofilizacin
Grupo anatmico-teraputico Principio activo
A, Aparato digestivo y
metabolismo
Complejos Polivitamnicos
Levaduras: Saccharomices boulardii
B, Sangre y rganos
hematopoyticos
Fibringeno
Antitrombina III
Warfarina
Sargramostin
Eritropoyetina
Estreptoquinasa
Urokinasa
Alteplasa
Factor VIII de la
coagulacin
Factor IX de la coagulacin
C, Aparato cardiovascular Alprostadilo
G,Terapia genitourinaria y
hormonas sexuales
Estrgenos conjugados
Folitrofina
Menotropina
H, Terapia hormonal Levotiroxina
Somatropina
Somatostatina
Liofilizacin
Grupo anatmico-teraputico Principio activo
J, Antiinfecciosos va
sistmica
Minociclina
Teicoplanina
Metronidazol
Vacunas:
BCG
Clera
Fiebre Tifoidea
Vacunas uso veterinario:
Bronquitis infecciosa
aviar

Bursitis aviar
Peste Porcina
Hepatitis canina
L, Antineoplsicos Asparraginasa
Carboplatino
Ciclofosfamida
Doxorubicina
Idarubicina
Leucovorina
Metotrexato
Vinblastina
Plicamicina
M, Aparato locomotor Indometacina
V, Varios Azatioprina
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Ventajas
Se obtienen productos de redisolucin rpida
La forma y caractersticas del producto final son
esencialmente las originales
Proceso idneo para sustancias termolbiles
Los constituyentes oxidables estn protegidos
Contenido muy bajo de humedad final
Compatible con la elaboracin en medio asptico
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Inconvenientes
Alto coste de instalaciones y equipos
Elevado gasto energtico
Operacin de larga duracin
Liofilizacin
9
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Aplicaciones
4 Productos inestables
4 Sustancias termolbiles
4 Se requieren condiciones de asepsia
4 Dosificacin exacta difcil del slido
pulverulento
4 Redisolucin rpida y completa
4 Productos de elevado coste
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Fases:
1. Congelacin.
2. Desecacin primaria.
3. Desecacin secundaria.
Slido
P
r
e
s
i

n

(
m
m

H
g
)
Sublimacin
Vapor
Lquido
760
100
Temperatura (C)
4,58
0
10
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Congelacin
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Desecacin primaria
11
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Desecacin secundaria
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Slido
Gas
SUBLIMACIN
Proceso ENDOTRMICO
Condensacin
Proceso EXOTRMICO
Condensador
Q
Estantes
Q
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Refrigerante
A C
Bomba
vaco
B
T
A
, P
A
>
T
C
, P
C
S
L
V
P
A
T
A
P
C
T
C
P
S
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Liofilizacin
Atm Bar Torr mbar Pascal m Hg
Atmsferas 1 1,013 760 1013 101308 760000
Bar 0,987 1 750,12 1000 100000 750120
Torr 0,00132 0,00129 1 1,33 133,3 1000
Milibar 0,000987 0,001 0,75 1 100 750
Pascal 0,00000987 0,00001 0,0075 0,01 1 7,5
Micrmetros
(micrones)
0,00000132 0,00000129 0,001 0,00133 0,133 1
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Congelacin:
A qu temperatura debe congelarse
el producto?
A qu velocidad debe realizarse la
congelacin?
14
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
a
Hielo
+
NaCl
0 100
NaCl (%)
0
-21.5
c
Solucin
Solucin
+
NaCl
23
b
T
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a

(

C
)
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Sustancias
cristalinas
Sustancias
amorfas
15
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Temperatura de congelacin
Slidos
cristalinos
Temperatura de
eutexia
Slidos amorfos
Temperatura de
transicin vtrea
T
e
, T
g
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
T
e
: Representa la mxima
temperatura que puede alcanzar el
producto durante la desecacin
primaria
T
g
: Representa la mxima
temperatura, tanto en la
desecacin primaria como en la
secundaria. Aumenta al disminuir
el contenido de agua.
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Velocidad
congelacin
Nmero y
tamao
cristales
Estructura
del material
Desecacin
primaria
Desecacin
secundaria
Lenta
Pocos y
grandes
Poros
grandes
Ms rpida
Desorcin
ms lenta
Rpida
Numerosos
y pequeos
Poros
pequeos y
mayor
superficie
especfica
Ms lenta
Desorcin
ms rpida
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Hacia el condensador
Direccin de
transferencia
de masa y calor
Residuo seco
Disolucin congelada
Bandeja
Estante caliente
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Hacia el condensador
Direccin de
transferencia
de masa y calor
Residuo seco
Disolucin congelada
Bandeja
Estante caliente
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Hacia el condensador
Direccin de
transferencia
de masa y calor
Residuo seco
Disolucin congelada
Bandeja
Estante caliente
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Condensador
1 Trasferencia trmica
2 Sublimacin
3 Trasferencia de vapor
en el material poroso
4 Trasferencia de vapor
hasta el condensador
5 Condensacin
6 Trasferencia trmica
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Resistencia
Producto seco
Tapn
Cmara
Condensador
P
con
(80)**
P
c
(100)
P
v
(120)
P
i
(500)
Adaptado de Pikal MJ et al.
J.Pharm. Sci . 73 1984
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Balance de masa y calor
acumulado salida entrada
Q Q Q + =
Es el que recibe
el producto
desde los
estantes
Son las caloras
gastadas en
sublimar el
hielo
Es el que se
utiliza en
calentar el
producto
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Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin
Mecanismos de transmisin de calor
Conveccin:
Diferencias de
densidad debidas a
diferencias de
temperatura
Conduccin:
Molcula a molcula
No necesita materia
Radiacin:
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Condensador
2
3
4
5
1
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Introduccin
Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
-40
-20
0
20
40
100
200
300
400
500
Temperatura estante
Presin
Temperatura
producto
Desecacin secundaria
Congelacin Desecacin
primaria
T
e
m
p
e
r
a
t
u
r
a

(

C

)
P
r
e
s
i

n

(

m

H
g
)
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Diluyentes o sustancias de carga
Isotonizantes y tampones
Cosolventes
Excipientes para incrementar Tg
Crioprotectores
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Cmaras de desecacin y condensacin
separadas con vlvulas para la determinacin
del punto final.
Permiten la esterilizacin con vapor a presin
a 121 C.
Sensores de presin y temperatura
conectados a sistemas de registro y control.
Desplazamiento de los estantes mediante
sistemas neumticos para el cierre de los
viales.
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Sistemas de emergencia de vaco,
refrigeracin y calefaccin.
Dispositivos de filtracin esterilizante para el
aire empleado al romper el vaco.
Sistemas de introduccin de gases inertes
para incrementar la presin en la cmara sin
alterar la presin parcial de vapor de agua.
Dispositivos de autolimpieza interior.
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Descripcin
Preparacin
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Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Descripcin
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del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
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Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Laboratorio Piloto Industrial
Bomba Vaco
6 m
3
/h 18-35 m
3
/h
Capacidad
condensador
6-10 Kg 15-30 Kg 30-300 Kg
Temperatura
condensador
-50C -50C a-80C -75C
Superficie*(n
estantes)
0,33 m
2
*(3) 0,48-1,8 m
2
*(3-5) 2-12 m
2
*(5-8)
Capacidad
viales 20 mm
850 1200-4500 4500-30000
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Descripcin
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del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
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Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
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Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
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Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Preparacin
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Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
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Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Liofilizacin Liofilizacin
Llenado viales
Congelacin
Carga liofilizador
Desecacin primaria
Desecacin secundaria
Cierre viales
Ruptura del vaco
Descarga
Encapsulacin
Descongelacin
condensador
Limpieza superficies
Esterilizacin equipo
Prueba integridad filtros
Prueba de fugas
Prueba de funcionalidad
Controles del producto:
Contenido residual de humedad:
Mtodo ponderal
Mtodo de Karl-Fisher