LIOFILIZACIÓN EN EL

PROCESO DE FABRICACIÓN
DE FÁRMACOS
INTEGRANTES:
CAMILO GONZALES CABARCAS
DANIEL MARTINÉZ JULIO
SEBASTIÁN NUÑEZ DE LA ROSA
LUIS PÉREZ ESPITIA
DARELT ZARATE SEVERICHE

1
 Es un proceso en el que se congela el producto y
posteriormente se introduce en una cámara de
vacío para realizar la separación del
agua por sublimación.

Diagrama de fases del agua. Imagen tomada del sitio

http://apuntescientificos.org/diagrama-fases-bio.html (Actualización 10/11/2015)

2
 BORDAS y D´Arsonval en 1943 Alexander Fleming le
Liofilización de patatas por atribuye el nombre.
1906 construyen un sencillo
los incas en los andes. 200
aparato de liofilización de
a.C
laboratorio.

Fleming, Florey y Chain,

Durante la segunda guerra Gran número de resúmenes
descubren y sintetizan la
mundial, los bancos de de eventos científicos y
penicilina. El gran éxito de la
sangre americanos, empiezan trabajos técnicos, han sido
desecación del plasma y su
a producir industrialmente publicados en las dos últimas
buena conservación por
plasma humano liofilizado décadas.
liofilización fue rápidamente
para el ejército.
aplicado a la penicilina.

3
 PRODUCTO FINAL
CONTENIDO FINAL DE LIOFILIZADO, es decir, con alta
HUMEDAD < 0.5 %. porosidad, solubilidad rápida y
completa y condiciones
estériles

Empleo de temperaturas muy

bajas, circunstancia que
permite aumentar la EMPLEO DE VACÍO: no existe
estabilidad del producto y oxidación
disminuir la pérdida de

Ventajas
sustancias volátiles.

4
 Proceso de larga
duración.

Elevado costo de
Es un proceso costoso. Desventajas inversión de las
instalaciones y equipos.

Necesidad de personal
calificado en la
operación y
mantenimiento de los
equipos.
5
 Algunas aplicaciones en el campo farmacéutico

Ciertos antibióticos, vacunas plasma,

hemoderivados, sueros, vitaminas, extractos, leche
materna, etc., son mucho estables durante su
almacenamiento en formulaciones liofilizadas que en
su estado natural.

La vacuna del sarampión es un ejemplo de

vacuna liofilizada ampliamente utilizada.

Vacuna contra el sarampión. Imagen

tomada del sitio
http://provacproteccionenvacunas.blog
spot.com.co/2010/03/m-m-r-ii.html
(actualización 10/11/2015)

6
7
 TIPOS DE PRODUCTOS A
LIOFILIZAR
Materiales no vivientes tales como, plasma sanguíneo,
suero, soluciones de hormonas, productos
farmacéuticos y alimentos.

Trasplantes quirúrgicos de especies tales como

arterias, piel y huesos

Células vivas destinadas a permanecer en ese estado

por largos períodos de tiempo. Ejemplos incluyen
bacterias, virus y levaduras.

8
 LIOFILIZACIÓN:
DESCRIPCIÓN DEL PROCESO

Congelación

Secado primario

Secado secundario

9
 LIOFILIZADOR
INDUSTRIAL

Esquema de un liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio Liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio
http://procesosbio.wikispaces.com/Liofilizaci%C3%B3n?responseToken=94a599 http://spanish.alibaba.com/product-gs/process-freeze-dryer-industrial-
dd10fb5a9eb728c0674fa85092. ( actualización 10/11/2015) production-lyophilizer-614800559.html. (Actualizacion 10/11/2015)

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 CRISTALIZACIÓN DEL AGUA

El agua puede estar debajo de 0º C sin

A 0º C y a una presión de 760 mm de Hg el
agua pura está en estado líquido.
solidificarse. Se le denomina subfusión.
El grado de cristalización y la talla de los
Se produce principalmente en sistemas:
cristales dependen de la rapidez de la
capilares y en cualquier otro donde las
congelación.
moléculas estén sin libertad de
movimientos

La presencia de sales provocan dos

Si la congelación es lenta, se forman pocos
Si la congelación es rápida se forman
centros cristalinos y los cristales son
numerosos cristales de pequeño tamaño.
gruesos e irregulares.
cambios fundamentales: La forma de la
cristalización y la rapidez en la formación
de los mismos, que es considerablemente
disminuida.

Cristalización de soluciones sobresaturadas. Imagénes

tomadas del sitio.
http://cristalesdelaboratorio.blogspot.com.co/. (Actualización
10/11/2015)

11
 FORMA DE CRISTALIZACIÓN

Solución de NaCl al 1% por

debajo de 0°C.

A medida que los cristales

crecen, el agua intersticial
disminuye mientras la
concentración salina aumenta

A -21º C está agua residual se

A -6º C el 90% del agua es hielo
congela en forma brusca y se Punto eutéctico y temperatura
y el 10% de agua restante
forma una mezcla íntima de de eutexia
contiene 10% de NaCl
cristales de hielo y de NaCl.

12
 RAPIDEZ DE CRISTALIZACIÓN

La concentración de sales afecta la rapidez de congelación

Algunos grupos orgánicos como el glicerol pueden bajar cincuenta

veces la velocidad de congelación y paralelamente a esta
disminución la talla de los cristales disminuye también.

A medida que la temperatura disminuye comienza la formación de

cristales de hielo que dependiendo de la velocidad de disminución
podía ser de mayor o menor tamaño.

13
 RAPIDEZ DE CRISTALIZACIÓN

14
 Retrospectiva acerca de los fenómenos
físicos de la congelación

En muchos casos el
punto de eutexia no
está bien definido
Debe enfriarse la para un determinado
sustancia a sistema o bien no es
temperatura bastante técnicamente posible
por debajo de este determinarlo en la
Debe realizarse la rutina diaria del
determinación del para asegurar la
cristalización total de laboratorio
punto de eutexia.
la solución.

15
 Retrospectiva acerca de los fenómenos
físicos de la congelación

La congelación se puede llevar a cabo dentro de la

cámara del equipo liofilizador o bien realizar el pre- Generan al mismo una determinada
congelamiento fuera de esté. estructura evitando que la pastilla se
derrumbe durante el proceso de
liofilización.

Alcohol etílico a -50º C.

Recipientes con alcohol y hielo seco.
Alcohol isopropílico enfriado a -70º C. Leche descremada al 10%
Sacarosa
Manitol
Al liofilizar productos muy Glutamato de sodio, etc.
diluidos es necesario agregar
sustancias que además actúen
como crioprotectores

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 SECADO PRIMARIO

El material congelado se somete a la

acción del vacío produciéndose la
sublimación.

Es necesario reducir la presión en

el interior de la cámara y aplicar
calor al producto (No subir la
temperatura) para que se produzca
la sublimación (proceso
endotérmico).

Liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio

http://spanish.alibaba.com/product-gs/process-freeze-dryer-
industrial-production-lyophilizer-614800559.html. (Actualizacion
10/11/2015)

17
 SECADO PRIMARIO

El otro punto crítico a tener en cuenta lo

constituye la transferencia de masa y se
refiere a la eliminación del vapor de agua
que se produce en la sublimación. El vapor de agua que se origina se
recoge en la superficie del
condensador. El condensador ha
de tener suficiente superficie y
capacidad de enfriamiento para
condensar todo el agua que
sublima a una temperatura inferior
a la del producto. (Si la
temperatura del condensador es
superior a la del producto, el
vapor de agua tenderá hacia
esté y se parará el proceso de
secado)
𝑻𝑳𝒊𝒐𝒇 > 𝑻𝑪𝒐𝒏𝒅

Esquema de un liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio

http://procesosbio.wikispaces.com/Liofilizaci%C3%B3n?responseToken
=94a599dd10fb5a9eb728c0674fa85092. ( actualización 10/11/2015)

18
 SECADO PRIMARIO
Controles

CONTROL DE LA VELOCIDAD DEL SECADO:

Si es demasiado rápido el producto seco fluirá hacia el
condensador escapando junto al vapor de agua.

CONTROL DE LA VELOCIDAD DE CALENTAMIENTO DE LAS

BANDEJAS:
Si se calienta excesivamente rápido, el producto fundirá y a
esas bajas presiones se producirá una ebullición. (puffing).
CONSECUENCIA: cambios en las características físicas del
producto, visualmente inaceptable y mucho mas difícil de
reconstituir.

MIENTRAS EXISTA AGUA LIBRE CONGELADA, LA

TEMPERATURA DEL PRODUCTO DEBE ESTAR POR DEBAJO
DE SU PUNTO EUTÉCTICO.
19
 T en °C P en mmHg

40 500

20
DIAGRAMA
DE 0 300
CONTROL
-20

100
-40

Desecación Desecación
Congelación
primaria secundaria

Temperatura de las bandejas

Temperatura del producto

Presión
20
 SECADO PRIMARIO
Controles

Mientras dure la sublimación del agua

congelada, el producto se mantendrá
frío.

Por lo tanto, durante está fase la

temperatura del producto deberá estar
por debajo de la temperatura de las
bandejas, que está proporcionando el
calor de sublimación

21
 SECADO PRIMARIO
Controles

Al finalizar la
desecación primaria,
la temperatura del
producto subirá
asintóticamente hacia
la temperatura de las
bandejas.

Este método permite

detectar el punto final
de esta etapa

22
 SECADO PRIMARIO
REMOCIÓN DE AGUA SUBLIMADA:
𝑷𝟐 𝑶𝟓 + 𝑯𝟐 𝑶 → 𝟐𝑯𝑷𝑶𝟑
en laboratorios para
liofilizar pequeñas
cantidades.
Para que el vapor de
agua se transfiera
desde la masa que se
liofiliza hasta el
condensador.
23
Controles
En equipo pequeños
las bajas temperaturas
Industriales se utiliza se pueden obtener con
condensadores. nitrógeno líquido o con
mezclas frigoríficas de
hielo seco y alcohol.
Es necesario que la
tensión de vapor de
hielo del condensador
sea menor que la de la
masa del producto que
se liofiliza.
 Secado secundario

La terminación del secado primario corresponde al

momento en que se ha sublimado la última
porción de hielo.

Durante el proceso, generalmente se aplica calor,

la mayoría de los equipos tienen un sistema que
permite fijar la temperatura y mantenerla
automáticamente.

El producto contiene generalmente una cantidad

apreciable de agua.

Perjudicial para productos que podrían

deteriorarse al estar almacenados.

24
 Secado secundario

• Corresponde a la desorción o liberación de gran parte del agua

adsorbida.

• Temperatura constante y a alto vacío.

• La desorción es un proceso continuo e indefinido. Humedad >

0

• Finaliza cuando se estima que la humedad residual no afectara

al producto final, asegurándole una buena conservación.

• Esta humedad residual se determina para cada producto.

25
 Controles de proceso

Se controlan: La temperatura se controla

El vacío, la temperatura de Vacuometro de McLeod con termómetros de
material que liofiliza, la del Vacuometro eléctrico de diferentes tipos bimetalitos,
condensador y la del Piraní de termocupla, de variación
sistema de calefacción. de resistencia eléctrica etc.

El proceso se desarrolla a
La característica más El tenor de humedad de los
muy bajas temperaturas,
sobresaliente de los productos que se obtienen
las sustancia lábiles al
productos liofilizados es su es muy bajo. Inferiores al
calor no experimentan
rápida solubilidad 0.5%
alteraciones

El alto vacío a que se

desarrolla permite
especialmente en el secado
secundario eliminar el
oxigeno en forma
sustantiva.

26
 APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA

Presentación de cefazolina
sódica. Imagen tomada del
sitio
http://admondemedicamen
tos2.blogspot.com.co/2015
/09/antibioticos-
antibioticos-
microbianos.html.
(Actualización 14/10/2015)

27
 APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA

28
 APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA

Cefazolina sódica amorfa obtenida

recuperando dicho material de
disolventes orgánicos.

Puede ser disuelta en agua para

inyección aproximadamente en la mitad
del tiempo requerido.

Una reducción de aproximadamente el

50% en el tiempo requerido para
efectuar la disolución completa de la
cefazolina sódica.

29
 APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA

No existe método para esterilizar la

cefazolina sódica amorfa recuperada de
una solución por evaporación, el proceso
se debe realizar en un medio aséptico.
Recuperada
de la
solución por Admisión de sustancias extrañas en el
evaporación material.
del
disolvente Materia en suspensión en una ampolla
presenta reconstituida del antibiótico.
problemas.

Material seco en una ampolla que mida el

material que ha de introducirse en cada
ampolla con la precisión y exactitud.

30
 APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA

Proporcionar un procedimiento de liofilización de cefazolina

sódica que dé lugar a la formación de cefazolina sódica
esencialmente amorfa, estéril, adecuada para la
administración parental.

Proporcionar una ampolla que contenga una cefazolina sódica

esencialmente amorfa, que sea estable en almacenamiento.

Después de reconstituida para la administración parental está

esencialmente exenta de materia extraña en suspensión.

31
 APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA

A)Disolver dicha cefazolina sódica en

agua a una concentración del 10 al
25% p/v.

B)Filtrar la solución de A) a través de

un filtró esterilizante.

C)Introducir la solución esterilizada en

uno o mas envases previamente
esterilizados.

D)Exponer la preparación de C) a un
ambiente donde la temperatura está
comprendida entre -50°C y -55°C.
32
 APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA

E) Enfriar la preparación en el ambiente de D) hasta

una temperatura de -48°C o más baja y estabilizar la
preparación a dicha temperatura durante 30 minutos.

F) Someter la preparación de E) a un vacío de 100

micras de mercurio o menos y estabilizar la
preparación a una presión absoluta no superior a 100
micras de mercurio durante 30 minutos.

33
 APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA
LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA

G)Elevar la temperatura del ambiente en el

que se mantiene la preparación de F) hasta
10°C y mantener dicha temperatura ambiente
hasta que la temperatura de preparación ha
ascendido a 5°C .

H) Elevar la temperatura del ambiente en el

que se mantiene la preparación hasta 35°C y
sublimar el agua de dicha preparación hasta
que la cefazolina sódica amorfa resultante
presente un contenido en humedad no
superior al 6%.

34
 Estructura de la cefazolina sódica. Imagen
tomada del sitio Un preparamiento para la
invención de una cefazolina sódica
esencialmente amorfa, estéril, para su
reconstitución para la administración parental.
Patente de invención.

Ácido 3-{5-metil-(1,3, 4-tiadiazol-2-il) tiomeil}-7-7{2-(1H-

tetrazol-1-il) acetamido}-3-cefem-4-carboxílico
-Sal sódica
-Tracto respiratorio debidas a D.pneumoniae, klebsiella sp.
-Tracto genitourinario debidas a E.coli, Proteus mirabilis,
klebsiella sp y otros.
- Infecciones en general causadas por Staph. Aureus.
35
 CONCLUSIÓN
La liofilización es un proceso que consiste en
desecar un producto previamente congelado,
lográndose la sublimación del hielo bajo vacío.

-Etapas de la liofilización.

Se realiza a temperaturas inferiores a la de

solidificación total, o sea, el producto debe estar
congelado a temperaturas entre 10 y 15 ºC por
debajo de su temperatura eutéctica para evitar la
formación de cuavulos de H2O.

36
 CONCLUSIÓN

Congelación inicial
Es una operación previa y obligatoria. El tiempo
de duración depende de varios factores como la
cantidad, concentración y naturaleza propia del
producto .

Sublimación o desecación primaria

Es la etapa en la que la mayor parte del agua
libre pasa a vapor.

Desorción o desecación secundaria

Su misión es eliminar las ultimas trazas de
vapor de agua, evaporando el agua no
congelada ligada al producto.

37
 BIBLIOGRAFÍA
Juan Sebastián Ramírez Navas. Liofilización de alimentos, universidad del
valle Cali-Colombia editorial 2006 © ReCiTeIA

Marisell Navarro Alfano. Liofilización de productos farmacéuticos. Revista

electrónica sintefarma 4(1), enero-junio, 1998

http://www.ms.gba.gov.ar/sitios/laboratorio/files/2012/08/LIOFILIZACION.pdf.
Cartagena-Colombia 10/112015 14:30hrs.

http://adarsonval.fr/heritage2.html. Cartagena-Colombia 10/11/2015 11:28hrs.

Miguel Benavides, Nilvio Estrada, Carlos fuentes, Dario Quemá, Jimy

Salazar. Liofilización. Universidad de Nariño facultad de ingeniera
agroindsutrial.

Ely lilly and Company. Un preparamiento para la invención de una cefazolina

sódica esencialmente amorfa, estéril, para su reconstitución para la
administración parental. Patente de invención