GENETICA DEL CANCER

El Riesgo Genético en el Cáncer de Mama

hereditario. Rol del Asesoramiento Genético

Dra. Lidia Rodríguez Peña

Dpto. Provincial de Genética de Ciudad de La Habana

Hospital Gineco-Obstétrico “Ramón González Coro”

LRP/2005
 Todo cáncer es genético, porque el mecanismo de la
tumorigénesis está genéticamente regulado

Afecciones hereditarias que tienen predisposición al cáncer

Dominantes: NF1, ET, Poliposis del colon, adenomatosis endocrina
Recesivas: Anemia Fanconi, Ataxia Telangiectásica, Xeroderma
Ligadas al sexo: Inmunodeficiencias primarias
Neoplasias embrionarias Retinoblastoma
Nefroblastoma (T de Wilms)
Neuroblastoma
Bilateral....Autosómicos Dominantes--- Unilateral...Esporádicas
Modelos:
1.Doble mutación: germinal y somática en bilateral
somática en unilateral
2.Resistencia al huésped: mas susceptible....bilateral
resistencia intermedia...unilateral
mas resistentes....portadores asinto
Síndromes de cáncer familiar
LRP/2005
 Síndromes de cáncer familiar

•Aparición en edades más tempranas

•Tumor multicéntrico y bilateral en órganos pares
•Múltiples tumores primarios
•Segregación compatible con herencia dominante (50% de
padres a hijos) con penetrancia incompleta (no todo el que
tiene el gen lo expresa, por lo que padres sanos pueden tener
hijos afectados)
•Control cuidadoso de familiares en riesgo
•Identificación temprana de pacientes molecularmente
susceptibles con importante repercusión preventiva
•Cáncer como resultado de:
una mutación génica
expresión final de la susceptibilidad genéticamente determinada
interacción de oncogenes, genes supresores de tumores,
ambiente
LRP/2005
 CANCER GINECOLOGICO

CARCINOMA ENDOMETRIAL
 Asociado al Síndrome de Cáncer de Colon No Polipósico
Hereditario (Dominante) como el tumor extracolónico más frecuente

EVIDENCIAS DEL CARÁCTER HEREDITARIO

Se ha demostrado mutación en un proto-oncogen en el 10-30% de

todos los tipos y en las hiperplasias atÍpicas precursoras

En un pequeño grupo hay alteraciones en un gen de la familia del

receptor de crecimiento epidermico

Se han asociado cambios moleculares presentes en casos de

mutaciones en el carcinoma seroso

Hasta la fecha solo p53 sirve como predictor de agresividad

LRP/2005
 CÁNCER CERVICAL

 Aunque se conoce que también existe la activación y

supresión de genes relacionados con la tumorigénesis,
los factores hereditarios no juegan el principal rol y si
la fuerte asociación con la infección del papiloma virus

 A pesar de que se considera una “enfermedad infecciosa” hay

evidencias de su PREDISPOSICION genética como:

• Solo desarrollan cáncer cervical algunas mujeres infectadas

• Hay evidencias de que la oncoproteina viral se une a la

proteina supresora de tumor p53 inactivando su función

• Se ha clonado un gen supresor de tumor en el cromosoma 3

LRP/2005
 CANCER DE OVARIO

 La mayoria de los casos son esporadicos

Una propocion significativa ocurre en personas con

predisposicion familiar siendo las mejores caracterizadas el
Sindrome de cancer de mama y ovario familiar (BRCA1)

 Se han identificado cambios genéticos moleculares en los

cistadenomas y en los tumores de ovarios de baja malignidad y
se ha propuesto un mecanismo de control genético de la
agresividad de estos tumores

Los estudios moleculares genéticos hacen pensar que los tumores

de ovarios malignos y benignos NO son parte de un proceso
continuo y que existen ANORMALIDADES MOLECULARES
GENETICAS ASOCIADAS CON LA MALIGNIDAD

LRP/2005
MODELO GENETICO PARA EL DESARROLLO DEL
TUMOR EPITELIAL DE OVARIO ESPORADICO
(NO FAMILIAR)

EPITELIO NORMAL DEL OVARIO

CAMBIOS EN LA METILACION DEL ADN

MUTACION EN P53

ERRORES EN EL CICLO CELULAR

6q o 17 13

TUMOR DE CARCINOMA CARCINOMA

ADENOMA BAJA DE ALTO
MALIGNIDAD
DE BAJO
GRADO GRADO
POTENCIAL

LRP/2005
EN EL CASO PARTICULAR DEL CANCER DE MAMA.......

Se ha estimado que hasta un 10 % del total de casos de cáncer

de mama ocurren en pacientes con una mutación hereditaria en
genes para la susceptibilidad

Otro 5% es parte del cuadro clínico de Síndromes genéticos

hereditarios por mutaciones de genes simples

Existen evidencias de que factores endocrinos pueden modificar

la penetrancia (capacidad de expresión) de estos genes

Una de las hipótesis principales de las investigaciones

modernas sobre el cáncer, ya demostrada en algunos tipos, es
que mutaciones de los mismos genes que causan las formas
hereditarias, inician el proceso de tumorigénesis en las formas
esporádicas o no hereditarias
LRP/2005
Identificación de familias con altas probabilidades de
presentar mutaciones o variantes de cáncer hereditarios

recurrencia familiar del mismo tipo de tumor

debut clínico en edades tempranas
signos específicos en la expresión (hombres
afectados)
presencia de tumores en múltiples localizaciones
bilateralidad

Principal factor de riesgo genético

•la historia familiar de CM

Efecto protector demostrado

•la lactancia materna

LRP/2005
Otras posibles explicaciones para la agregación familiar
en el CM:

•exposición a carcinógenos en un área geográfica determinada que

puedan afectar a varios miembros de la familia que vivan en esa área

•factores étnicos y culturales que afectan el estilo y costumbres de

vida

•la edad del primer parto

•sensibilidad familiar al uso de anticonceptivos hormonales

•el nivel socioeconómico que influye en el tipo de dieta que tienen

las personas.

•la baja paridad

•la edad materna avanzada al nacimiento del primer hijo

LRP/2005
En el cáncer de mama hereditario un Asesoramiento
Genético multidisciplinario, específico y adecuado,tiene
dos funciones:
1. Asignación de riesgo familiar

 Riesgo de herencia de la mutación de los genes conocidos

(Autosómico Dominante: 50% de padres a hijos)

 Cálculo del Riesgo acumulativo según condiciones

específicas del paciente por el Test de Gail y las Tablas de
Claus

 Predicción de la probabilidad de tener la mutación: Modelos

estadísticos de Couch y Franks.

 Oferta de realización de análisis predictivos: estudios

familiares de las mutaciones de los genes de susceptibilidad
conocidos y evaluación de la probabilidad de desarrollar el
cáncer en caso de tener la mutación según Eeles y King.
LRP/2005
En el cáncer de mama hereditario un Asesoramiento
Genético multidisciplinario, específico y adecuado,tiene
dos funciones:

2. Propuesta de inclusión en los programas de

prevención establecidos u oferta de opciones
preventivas en personas en riesgo

 seguimiento con mamografías seriadas, RMN, otros métodos

 quimioprevención
 otras medidas más invasivas en casos de alto riesgo
genético del début de la enfermedad

LRP/2005
 Herramientas para la asignación de Riesgo individual

1. Test de Gail:
• Es un algoritmo (on line) diseñado ya para la autoaplicación, con
interpretación especializada; que incorpora edad actual de la mujer,
menarquia, edad al primer parto, número de biopsias de mama
previas, número de familiares de 1er. grado (madre y hermanas)
con CM y grupo étnico.

• Presupone que otros factores pueden modificar el riesgo en

presencia de predisposición genética e invalida cualquier
contribución al riesgo de los parientes paternos y de la edad de
debut del familiar afectado (principal desventaja).

• Calcula el riesgo individual según los factores de riesgo

específicos de cada mujer en los 5 próximos años y de por vida y lo
compara con el de la población de iguales parámetros usados en el
algoritmo.

• Sugiere si la paciente clasifica o no para un programa de

prevención. LRP/2005
LRP/2005
LRP/2005
LRP/2005
 Herramientas para la asignación de Riesgo individual

2. Tablas de Claus:
• Modelo estadístico que calcula el riesgo acumulativo de cáncer
de mama basado en la historia familiar de 5000 casos con
début entre 20 y 54 años con casos controles de igual edad
• Utiliza como único factor de riesgo la historia familiar de
cáncer de mama y no toma en cuenta el antecedente familiar de
otros cánceres
• Usa los antecedentes maternos y paternos y la edad de
diagnóstico de los afectados (su mayor ventaja) y da la
información del riesgo por décadas de la vida.

Ambos métodos subestiman el riesgo para

portadores de las mutaciónes y sobrestiman el de los
parientes no portadores de la mutación

LRP/2005
Quién tiene probabilidad de tener la mutación en los
genes de la susceptibilidad?
Quién es más susceptible a estudios predictivos?

 Se han desarrollado modelos estadísticos

predictores del hallazgo de la mutación

 Estos modelos tienen en cuenta la historia

médica personal y familiar

 Son especialmente útiles en familias con

varios (mas de 3) miembros afectados y
tienen en cuenta la edad promedio al debut

 La probabilidad cumple el 50% establecido

de madres a hijas

 Estos modelos son aplicables solo en los

grupos étnicos donde han sido calculados

LRP/2005
Criterios de probabilidad familiar de tener una mutación
en BRAC 1 y/o 2

Probabilidad
de que esté
presente la
mutación Criterio clínico
< 10% 1 caso con cáncer de mama u ovario
10% 1 caso con cáncer de mama menor de 35 años
>=20% > de 2 casos de cáncer de mama < 50 años
3 casos de cáncer de mama < 50 años
4 casos de cáncer de mama, no de ovarios
>20%<50% 1 caso de cáncer de mama y ovario
> 1 caso de cáncer de mama y ovario
> 4 casos de mujer/hombre con cáncer de mama
>50% > 6 mujeres con cáncer de mama
LRP/2005
 Comparación entre los modelos de asignación de riesgo
para el cáncer de mama
Edad: 39 años; menarquia 15
años; nulípara;sin biopsia
previa,blanca, madre y
Según Gail Según Claus
hermana con CM a los 32
Próximos 5 años y 27 años
hasta los 40 años
19% 39%
Población general con iguales
parámetros biológicos, pero
sin antecedentes familiares 7%

Según Couch (P/BRAC 1)......8.5%

ESTUDIO MOLECULAR
Si no mutación...Riesgo de la población
Si mutación......Seguimiento preventivo
LRP/2005
 Riesgo de desarrollar el cáncer en portadores
de las mutaciones de los genes de la susceptibilidad

Tipos de cáncer
Gen CM en mujer C Ovario CM en hombre Colon Próstata*
BRAC 1 80-85% 60% ? 6% 6%
BRAC 2 80-85% 27% 5% ? 6-14%
hasta los 80 años * hasta los 74 años

LRP/2005
La posibilidad de un pesquisaje presintomático a través
del Asesoramiento Genético requiere:

detección de las familias con riesgo genético

CM 72

CM 50 CM 65 R
Bi 55

R R R R
CM 45 CM 35

R
CM 27

aplicación de las herramientas de asignación

de riesgo individual
detección de las mutaciones en genes de la
susceptibilidad (secuenciación del gen?)
LRP/2005
 El estudio genético familiar del riesgo y el diagnóstico
de susceptibilidad genética individual, a través de la
identificación de mutaciones específicas en los genes
para la susceptibilidad, ayudaría al diagnóstico precoz
en etapas presintomáticas y más adelante a la
terapéutica individualizada según el tipo de mutación

•Se debe ofrecer el estudio de las mutaciones de los

genes de la susceptibilidad en familias donde los test de
asignación y predicción indiquen un alto riesgo de
cáncer hereditario, cumpliendo los principios éticos
establecidos (accesibilidad, autonomía y voluntariedad).

•Es una necesidad para la adecuada atención, y una

opción para la prevención del début clínico
LRP/2005
Resultados de estudio realizado en el Servicio de Oncología
Ginecológica del Hospital “Ramón González Coro”
entre 1990 y 2001

•Total de mujeres con diagnóstico de CM…… 176

•Edad del debut menor de 50 años………….… 23 (13%)
•Edad del debut de 50 a 55 años………………. 26 (15%)

•Con madre y/o hermana afectada previa……. 17 (10%)

•De ellas menores de 55 años………………….. 11 (65%)
•De ellas fallecidas………………………………... 7 (41%)
•Con familiares de 2do. grado………………… 6 ( 3%)

LRP/2005
Resultados del estudio realizado en el Servicio de Oncología
Ginecológica del Hospital “Ramón González Coro”
entre 1990 y 2001
familiar Riesgo debut
No Edad debut afectado en 5 años Riesgo pob Riesgo por vida Riesgo pob Prev fallec

14 53 hermana 2.4% 1.4% 17.5% 10.6% si si

22 82 hija 1.8% 1.5% 2.4% 2.0% si si
38 47 hermana y tía 1.0% 1.0% 9.7% 8.9% no si
51 34 madre 0.5% 0.2% 19.2% 12.6% no no
60 50 madre 2.2% 1.3% 19.1% 11.2% si no
62 39 madre y herm 3.3% 0.5% 41.2% 12.4% si si
87 57 tías y primas 3.0% 1.4% 15.6% 7.3% si si
89 35 abuela 0.8% 0.3% 14.7% 9.7% no si
93 64 tía 3.2% 2.0% 12.4% 8.1% si no
95 69 hermana 2.3% 1.7% 7.6% 5.0% si si
97 52 tía 2.5% 1.4% 19.4% 10.8% si no
108 33 abuela 0.5% 0.2% 18.7% 12.6% no no
114 32 hermana 0.5% 0.3% 12.2% 9.7% no no
120 67 hermana 4.0% 2.1% 13.3% 7.2% si si
125 48 hermana 1.6% 1.1% 12.6% 8.7% no si
128 61 madre 3.4% 1.8% 15.4% 8.8% si no
131 52 hermana 1.7% 1.2% 12.3% 8.2% si no
132 53 hermana 2.7% 1.4% 19.8% 10.6% si no
139 77 hermana 3.4% 2.2% 6.5% 4.1% si no
141 43 hermana 1.2% 0.8% 16.4% 12.1% no no
142 73 madre 3.3% 2.2% 7.9% 5.4% si no
143 37 tías 1.3% 0.4% 21.5% 9.6% no no
157 42 madre y herm 2.5% 0.7% 32.6% 12.2% si no

23 15 15 6
 CONCLUSIONES
del estudio realizado en el Servicio de Oncología
Ginecológica del Hospital “Ramón González Coro”
entre 1990 y 2001
 El 70.5% (12/17) de las pacientes con antecedentes familiares de
1er. Grado tenían indicado recibir opciones preventivas previas al
debut clínico de su enfermedad

 El 50% (3/6) de las pacientes con antecedentes familiares de 2do.

Grado tenían indicado recibir opciones preventivas previas al debut
clínico de su enfermedad

 Ninguna había sido Asesorada Genéticamente, ni conocía su

riesgo acumulativo aumentado respecto a la población

 Pudo evitarse o postergarse el debut de la afección en

éstas pacientes con acciones preventivas? Pudo
evitarse la muerte (en 6/15), el 40% de ellas?
LRP/2005
Estamos a tiempo de hacer alguna acción
preventiva en sus familiares (hermanas o hijas) en
riesgo?

Estaremos a tiempo de estudiar las mutaciones

específicas en algunas de estas familias y excluir el
riesgo de CM hereditario en las que no las tengan?

LRP/2005